Loading article…
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| その他の名前 | オスタリン; GTx-024; MK-2866; S-22; VERU-024 [1] |
投与経路 | 経口摂取[2] |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
|
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 100%（ラット）[3] |
| 代謝 | CYP3A4、UGT1A1、UGT2B7 [4] |
| 代謝物 | エノボサルムグルクロニド[4] |
| 消失半減期 | 14～24時間[5] [6] [4] [7] |
| 排泄 | 糞便（70%）、尿（21～25%）（ラット）[3] |
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| パブケム CID |
|
| ドラッグバンク |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| ケッグ |
|
| チェムBL |
|
| PDBリガンド |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 19 H 14 F 3 N 3 O 3 |
| モル質量 | 389.334 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| 融点 | 132～136℃（270～277℉） |
| |
| |
| （確認する） | |
エノボサルムは、以前はオスタリン、開発コード名GTx-024、MK-2866、S-22としても知られていた選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）であり、女性のアンドロゲン受容体陽性 乳がんの治療、およびセマグルチドなどのGLP-1受容体作動薬を服用している患者の体組成の改善（筋肉減少の予防など）のために開発中です。[1] [5] [7] [8] [9]また、悪液質、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋萎縮症またはサルコペニア、および腹圧性尿失禁の治療を含むさまざまな他の適応症についても開発中でしたが、他のすべての用途での開発は中止されています。[1] [10] [2]エノボサームは後期臨床試験で癌に関連する筋肉の消耗の治療薬として評価され、これらの試験でこの薬は除脂肪体重を改善しましたが、筋力の改善には効果がありません。[11] [2] [12] [10] [13]結果として、エノボサームは承認されず、この用途の開発は中止されました。[2]エノボサームは経口摂取されます。[2]
エノボサームの既知の副作用としては、頭痛、疲労、貧血、吐き気、下痢、腰痛、高密度リポタンパク質（HDL）コレステロール値の低下などの脂質の有害変化、テストステロン値の低下などの性ホルモン濃度の変化、肝酵素の上昇、肝毒性などがあります。[6] [14] [15] [16] [12]例えば女性の場合のエノボサームの潜在的な男性化効果はほとんど評価されておらず、不明です。[17]エノボサームの高用量の潜在的な副作用とリスクも不明です。 [17]エノボサームは非ステロイド性SARMで、アンドロゲン受容体（AR）のアゴニストとして作用します。ARは、テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などのアンドロゲンやアナボリックステロイドの生物学的標的です。 [10]しかし、前臨床研究では組織間で効果の分離が見られ、筋肉と骨では作動薬と同化作用、乳房では作動薬、前立腺と精嚢では部分的な作動薬または拮抗薬であることが示されています。[7] [10] [2] [18] [19]エノボサルムのARを介した効果は、他の多くのアンドロゲン感受性組織では不明です。[18] [20]
エノボサルムは2004年に初めて特定され[11]、少なくとも2005年から臨床開発が進められています。 [1] [18]エノボサルムは、これまでに開発されたすべての薬剤の中で最もよく研究されているSARMです。[21] 開発元のGTx社によると、 2020年現在、1〜100 mgの用量で合計25件の臨床試験が1,700人以上を対象に実施されています。 [ 10] [22]ただし、エノボサルムはまだ臨床開発を完了しておらず、いかなる用途にも承認されていません。[1] [2] 2023年11月現在、乳がんの治療を目的とした第3相 臨床試験が進行中であり、 GLP-1受容体作動薬を服用している人々の体組成の改善を目的とした第2相試験が進行中です。 [1] [9]エノボサルムはGTx社によって開発され、現在はVeru社によって開発されています。[1]
潜在的な医薬品としての開発とは別に、エノボサームは世界アンチ・ドーピング機関 の禁止物質リストに載っており、体格やパフォーマンスを向上させる目的でインターネットの闇市場で販売されている。 [10] [17]ある調査では、ジムに通う若い男性の2.7％がSARMを使用していると報告している。[23]さらに、ロンドンの廃水分析では、検出された「医薬品」の中で最も多く、MDMAやコカインなどの娯楽用薬物よりも多く存在していたことが判明した。[24]エノボサームは、臨床試験で評価された量を大幅に超える用量でこれらの状況で使用されることが多く、有効性と安全性は不明である。[17]オンラインで販売されているエノボサームであるとされる多くの製品には、エノボサームが含まれていないか、他の無関係な物質が含まれている。[17] [25]ソーシャルメディアは、 SARMの非医療目的の使用を広く促進する上で重要な役割を果たしてきた。[26]
医療用途
エノボサルムはいかなる医療用途にも承認されておらず、2023年現在、認可された医薬品として入手することはできません。 [1] [2] [10] [17]
副作用
臨床試験で報告されているエノボサームの一般的な副作用には、頭痛、疲労、貧血、吐き気、下痢、腰痛などがあります。[6] [27] [14]
エノボサルムは臨床試験で、血清脂質、性ホルモンとゴナドトロピンのレベル、キャリアタンパク質のレベルに用量依存的な悪影響を示している。 [16] [17] [28]エノボサルムはHDLコレステロール値を低下させ、用量依存的に1 mg/日の用量で17% 、3 mg/日の用量で27%低下させる。[16] [17] [28]総コレステロール値とトリグリセリド値の減少も見られ、LDLコレステロール値は変化していない。[16] [17] [28]健康な高齢男性では、総テストステロン値は1 mg/日と3 mg/日の用量で有意に減少した（それぞれ-31%と-57%）が、遊離テストステロン、ジヒドロテストステロン（DHT）、エストラジオール、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）のレベルは3 mg/日までの用量では有意に変化しなかった。[16] [28]健康な閉経後女性では、LHとFSHは3 mg/日の用量でのみ有意に減少した（それぞれ-17%と-30%）が、総テストステロン、遊離テストステロン、DHT、エストラジオールのレベルはプラセボと比較して明らかな変化はなかった。[16] [17] [28] SHBGレベルは1～3 mg/日の用量で低下し、3 mg/日の用量では男性で61%、女性で80%と劇的に減少した。[16] [17] [28]比較のために、非常に生理学的に許容範囲を超える600 mg/週のテストステロンエナンセートの筋肉内注射では、SHBGレベルの減少はわずか31%であった。[28] [29] SHBGレベルの大きな変化にもかかわらず、遊離テストステロンレベルは男性と女性のどちらでも有意に変化しなかった。[16] [17] [28]エノボサームを1日3mg投与すると、ヘモグロビンとヘマトクリット値のわずかだが有意な増加、および空腹時血糖値、インスリン値、インスリン抵抗性のわずかだが有意な減少が観察された。[17] [30] [28] [6]
健康な高齢者または閉経後女性を対象とした小規模な短期（3か月）臨床試験では、0.1～3 mg/日の用量のエノボサームは皮脂生成に対して複雑な効果があり、体毛の 成長を促進したり、多毛症を引き起こしたりしませんでした。[31] [28]これらの効果は、皮膚と毛包におけるアンドロゲン作用の尺度です。[31]最初の研究では、0.1～3 mg/日の用量で、エノボサームによる皮脂テープスコアはプラセボと比較して有意な変化はなく、フェリマン・ガルウェイスコア の一貫した増加はなく、ほとんどの女性でスコアに変化がないか低下し、スコアが増加したのは1人だけでした。[31] [28] 2番目の研究では、1日3mgのエノボサルムを投与したところ、皮脂産生がベースラインから1.25倍に有意に増加し、プラセボと比較して皮脂産生が1.5倍に有意に増加しました。[31]この研究では、組織学的検査で皮脂腺の容積に差は見られませんでした。[31]
臨床試験では、 0.1～18 mg/日の用量で、エノボサームは一部の個人で肝酵素の上昇と関連している。 [12] [16]これらの試験では、肝酵素の上昇またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値の上昇の割合は0.6%～33%であった。[12] [16]エノボサームによる肝酵素の上昇は一時的であることが多く、自然に解消する。[12]しかし、臨床試験ではエノボサームで著しい肝酵素の上昇が時折発生し、投与中止が必要となることがある。[12] 2023年現在、エノボサームによる肝毒性の症例報告がいくつか発表されている。[12] [32] [23] [33] [34] [35] [36] 2020年から2022年にかけて、SARMによる肝毒性の症例報告が急増している。[32] SARMによる肝毒性は、 17α-アルキル化アナボリックステロイドの場合と同様に、肝代謝に対する抵抗性に関連している可能性がある。[12]
SARMは、文献に記載されている用量よりも高い用量でインターネット上で宣伝および販売されることが多い。 [ 17 ] [ 27]臨床試験で使用された用量よりも数倍かそれ以上の用量が推奨される場合や、一見恣意的な用量がアドバイスされる場合もある。[17] [27]例えば、エノボサームは1回分あたり20 mg以上の用量で提供されており 、ボディビルダーやフィットネス愛好家からは 1日10～30 mgの用量が推奨されているが、臨床試験で最も広く評価されている最高用量は1日3 mgであり 、その差は最大10倍に上る。[17] [27] SARMは、特に長期間にわたって高用量または過剰用量を使用すると、テストステロンやエストラジオールなどの内因性 性ホルモンが大幅に抑制され、生理機能に広範囲にわたる意図しない有害な影響が生じる可能性がある。[17]例として、SARMは重要なアンドロゲン効果を欠いた強力な同化作用を生み出す可能性があり、骨粗鬆症などの結果を伴うエストロゲン欠乏症を引き起こす可能性があり、視床下部-下垂体-性腺軸（HPG軸）の抑制により不妊症を引き起こす可能性があります。[17]
アンドロゲン受容体の完全作動薬であるテストステロン、ジヒドロテストステロン（DHT）、ナンドロロン、オキサンドロロンなどのアンドロゲンやアナボリックステロイドは、皮脂分泌やニキビの増加、体毛の成長促進、頭皮の脱毛、声の低音化、筋肉量の増加、アンドロイド脂肪の再分配、肩幅の拡大や頭蓋骨/顔面の変化などの骨格の変化、男性と女性の両方の性器の成長など、男性化または男らしさを増す効果を生み出します。[ 37 ] [ 38 ] [ 17 ]アンドロゲン受容体の組織選択的混合作動薬または部分作動薬であるSARMは、男性化効果の点ではほとんど特徴付けられていませんが、男性化効果の多くを生み出す可能性があります。[17] [37] [39] [40] SARMは特に、筋肉量の増加や骨の変化などの男性化効果を保持する一方で、男性的な皮膚や髪の変化など、他の特定の領域での男性化効果を軽減することが期待されます。[17] [16] [31] [18] [20]オンラインフォーラムには、女性がSARMで男性化したという逸話的な報告があります。[26]
米国食品医薬品局（FDA）は、SARMは 心臓発作のリスクから脳卒中や肝臓障害に至るまで、深刻な副作用を引き起こす可能性があると警告しており、ボディビルディング製品への使用は控えるよう警告している。[41]
過剰摂取
エノボサームは、臨床試験で0.1～18 mg/日の用量で評価されてきました 。[10]しかし、ほとんどの研究は0.1～3 mg/日の用量で行われ 、2つの第3相臨床試験では3 mg/日の用量が使用されました 。[2] [15] [32] [17]乳がんに対するエノボサームのいくつかの小規模な第1相および第2相 試験では、9～18 mg/日の用量が採用されました。[42] [12] [2] [43]乳がんに対するエノボサームの9 mg/日の用量でのより大規模な第3相試験 （例：ARTEST、n=210）が現在進行中です。[44] [45] 単回投与薬物動態試験では最大100mgの投与量が評価されており、 14日間の短期薬物動態試験では最大30mg/日の投与量が投与されている。 [5]インターネットの闇市場で販売され、非医療目的で使用されるエノボサルムは、臨床試験で広く使用されている用量（例：10～30mg/日）よりもはるかに高い用量で摂取されることが多く 、副作用やリスクは不明である。[17] [27]
インタラクション
エノボサームは、シトクロムP450酵素CYP3A4とUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）UGT1A1およびUGT2B7の基質です。[4]シトクロムP50酵素による代謝はごくわずかで、CYP3A4は最も代謝を担うだけです。[4]エノボサームはCYP3A4、UGT1A1、UGT2B7によって代謝されるため、これらの酵素の阻害剤や誘導剤は、エノボサームの代謝や薬物動態を変化させる可能性があります。[4]強力なCYP3A4阻害剤イトラコナゾールはエノボサームの薬物動態にほとんど影響を与えないことが示されたが、強力なCYP3A4誘導剤リファンピシンはエノボサームのピーク濃度を23%、消失半減期を23%、曲線下面積を43%低下させた。[46] [4]汎UGT阻害剤プロベネシドはエノボサームのピーク濃度には影響を与えなかったが、エノボサームの消失半減期を78%延長し、曲線下面積を50%増加させることが示された。[46] [4]エノボサームはセレコキシブ（CYP2C9基質）またはロスバスタチン（BCRP基質）の薬物動態に影響を与えなかった。[4]これまでの研究結果に基づき、エノボサームは臨床的に関連する薬物相互作用のリスクが低いと結論付けられました。[4]
薬理学
薬力学
エノボサームは選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）、またはアンドロゲン受容体（AR）の組織選択的混合作動薬もしくは部分作動薬である。 [20] [11] [18]この受容体は、テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などの内因性アンドロゲン、およびナンドロロンやオキサンドロロンなどの合成アナボリックステロイドの生物学的標的である。[11] [18] [37]エノボサームのARに対する親和性（Ki）は高く、ある研究では3.8 nMと測定された。これはDHTの約16.8%である。[47] [ 48] [49]エノボサームはARに対してエナンチオ選択性を示し、受容体を活性化する点ではDHTと同等だがやや低い効力を有する。[7]エノボサームはARの全般的な活性化に加えて、ARのN/C相互作用（アミノ末端とカルボキシル末端の相互作用）をDHTほど強力ではありませんが、いずれにしても濃度依存的にDHTと同程度にN/C相互作用を促進します。[49] ARは、前立腺、精嚢、生殖器、生殖腺、皮膚、毛包、筋肉、骨、心臓、副腎皮質、肝臓、腎臓、脳など、体全体の組織で広く発現しています。[18] [37]これらの組織の多くにおけるエノボサームを含むSARMの効果はまだ明らかにされていません。[18] [20]いずれにせよ、エノボサルムは、筋肉や骨に対する強力なアゴニスト作用や同化作用、 MCF-7やMDA-MB-231のようなAR発現ヒト乳がん細胞株に対する強力なアゴニスト作用など、特定の組織において様々な完全アゴニスト作用、部分アゴニスト作用、またはアンタゴニスト作用を持つことが実証されている。 、[19] [2]前立腺、精嚢、子宮において部分的な作動性または拮抗性効果を示す。[7] [10] [2] [18] [49]エノボサームはさらに、テストステロンと同様に雌ラットの性的欲求を刺激することが示されている。 [47] [49]エノボサームはこの分野で特に評価されていないが、構造的に無関係な別のキノリノンSARMであるLGD-2226は、合成アンドロゲンおよびアナボリックステロイドのフルオキシメステロンに匹敵する雄ラットにおける性欲促進効果を示している。[2] [47] [50]
エノボサームや他のSARMがテストステロンや他のアンドロゲン、アナボリックステロイドと比較して組織選択的な効果を持つ分子メカニズムは不明である。[ 51 ] [17]しかし、コアクチベーターのみではなくコアクチベーターとコリプレッサーの両方がリクルートされ、その結果受容体の構造が異なること、ゲノム効果と非ゲノム効果を媒介するシグナル伝達経路の組織特異的な調節が異なること、組織内リガンド代謝とリガンド効力の調節（すなわち、増強とその欠如）が異なることなどが、考えられるメカニズムである。[51] [17] [52]コリギュレーターのリクルートに関しては、コアクチベーターとコリプレッサーの比率は体中のさまざまな組織で異なり、筋肉や骨のようにコリプレッサーに比べてコアクチベーターが過剰な組織ではSARMがアゴニスト効果を発揮し、前立腺のようにコアクチベーターよりもコリプレッサーが過剰な組織では部分的にアゴニスト効果または拮抗効果を発揮すると考えられている。[51]もう一つのメカニズムは、エノボサルムのようなSARMがDHTのようなAR完全作動薬よりもN/C相互作用を誘導しにくいということである可能性がある。[17] [47] [53] [49] N/C相互作用の誘導は、男性化や前立腺肥大などの内因性および外因性AR作動薬の効果と関連している。[47] [49] [54] [55]
動物実験では、エノボサームはテストステロンや DHTと同様の強力な筋肉促進効果を示しています。[7] [10] [56] [57] [58] [48]最初に発表された研究の 1 つでは、去勢した雄ラットのエノボサームは、筋肉に対する ED 50 用量が 0.03 mg/日であった場合、生殖腺を損傷していない対照群の雄ラットと比較して、前立腺重量を 51%、精嚢重量を 98%、肛門挙筋重量を 136% まで最大限に回復させました。 [56] [51] [48]比較すると、プロピオン酸テストステロンは、 ED 50用量がそれぞれ 0.15 mg /日と 0.13 mg/日であった場合、肛門挙筋を 104%、前立腺重量を 121% まで最大限に刺激することができました。[7]したがって、エノボサームは、正常な雄ラットや去勢雄ラットで外因性テストステロンで産生された筋肉よりも肛門挙筋を大きく刺激することができたが、前立腺重量を部分的にしか回復させることができなかった。[51] [48] [7]さらに、エノボサームは、性腺が正常な動物のLHまたはFSHレベルに影響を与えない用量（≤0.1 mg /日）で肛門挙筋の重量を完全に維持または回復した。[7]そのため、ゴナドトロピンレベルに影響を与えない用量では、テストステロンよりも筋肉を刺激する効果が強かった。[5] [7]性腺が正常な雄ラットでは、エノボサームは肛門挙筋の筋肉重量を無傷の対照群の131％に大幅に増加させたが、前立腺と精嚢の重量を著しく減少させ、これらの組織に拮抗的または部分的な作動効果を示した。[7]別の動物実験では、エノボサームとDHTは、無傷の雄ラットの肛門挙筋の重量を同程度またはわずかに異なる程度に増加させましたが、DHTは前立腺重量を大幅に増加させたのに対し、エノボサームは前立腺重量を減少させました。[7] [59] [58]筋肉組織への影響とは別に、エノボサームは評価され、去勢された雄ラットの骨の質と組成を完全に維持し、卵巣摘出された雌ラットの骨量減少を部分的に防止しましたが、完全ではありません。これは、骨に対する強力な同化作用も示していることを示しています。[7]
健康な高齢男性と閉経後女性を対象とした第2相ヒト臨床試験では、エノボサームは0.1、0.3、1、3 mg/日の用量で用量依存的に除脂肪体重（筋肉量）を増加させ、 3 mg/日ではプラセボと比較して有意に1.3 kg増加し、1 mg/日ではプラセボと比較して有意ではない0.7 kg増加しました。 [10] [28]同様に、非小細胞肺がんによる筋肉消耗のある男性と閉経後女性を対象とした2つの第3相臨床試験では、3 mg/日のエノボサームにより除脂肪体重がそれぞれ0.41 kgと0.47 kg有意に増加しました。[10]しかし、これらの第3相試験ではエノボサームで筋力の増加は見られませんでした。[10]いずれにせよ、このような試験の研究デザインと身体機能の結果に欠陥があった可能性があることが示唆されています。[60] [61] [62] [63] [2]臨床試験で使用されたエノボサームの用量で観察された除脂肪体重の増加は、同様の期間に生理学的用量を超えるテストステロンで得られた増加と比較して非常に控えめです（例：健康な若い男性でエノボサームで0.5〜1.5 kg、筋肉内テストステロンエナンセート300〜600 mg/週で5〜8 kg ）。 [53] [17] [64]乳がんの女性で、エノボサームの高用量（9〜18 mg/日）の除脂肪体重と筋力への影響も評価されています。 [2] [43]女性は男性よりもSARM、具体的にはGSK-2881078による除脂肪体重の増加に敏感である可能性があるという証拠がいくつかありますが、エノボサームのような他の薬剤による除脂肪体重の増加にも敏感である可能性があります。 [10] [17]
エノボサームは、ARにおける混合アゴニスト-アンタゴニスト活性に加えて、組織内リガンド代謝の違いにより、ステロイド性アンドロゲンとは効果が異なる可能性が高い。[37] [31] [18] [52]皮膚、毛包、前立腺におけるテストステロンなどの従来のステロイド性アンドロゲンの男性化作用およびアンドロゲン作用は、これらの組織での5α-還元酵素の高発現と、その結果生じるより強力なアンドロゲンへの局所的変換および増強に起因する。[37] [31] [18]テストステロンの場合、これは10倍強力なアンドロゲンDHTへの変換を介して起こる。[31] [18]エノボサームはこの局所的変換および増強を受けないため、テストステロンや他の特定のステロイド性アンドロゲンに比べてこれらの組織での効果が大幅に低下していると考えられている。[31] [18] [20]これは、動物において高い筋肥大性–アンドロゲン性効力比を示すナンドロロンやオキサンドロロンなどの5α-還元酵素非増強性アナボリックステロイドにも当てはまると理論づけられている。 [37] 5α還元が欠如すると、頭皮の脱毛、顔や体の毛の成長、前立腺の成長などのアンドロゲン性副作用が軽減される可能性がある。[20] [65] [11]一方、エノボサルムなどのSARMやアナボリックステロイドは、皮膚や毛包における男性化効果を軽減する可能性がありますが、男性化全般については必ずしもそうとは限りません。[37] [17]特に、これらの薬剤の筋肉促進効果は、男性化効果と考えることができます。[16] [66]エノボサルムやSARM全般の潜在的な男性化効果は、ほとんど特徴づけられておらず、知られていない。[17] 5α-還元に関連する代謝の違いとは別に、エノボサルムは肝臓、特に性ホルモン結合グロブリン（SHBG）産生の減少など、肝臓タンパク質合成の特定の側面において、生理学的に極めて高い用量の非経口テストステロンよりもはるかに大きな影響を示している。[28]この現象は、 LGD-4033などの他のSARMでも見られており、[17] [32] [16] [67]合成 スタノゾロールのような経口活性17α-アルキル化アナボリックステロイド。[20] [68] [69]これは、経口投与で最初に肝臓を通過することと、これらの薬剤の経口バイオアベイラビリティが高く、肝臓代謝に対する抵抗性が強いことに起因すると考えられる。[20] [70] [71] [12]
エノボサームは、それ自体に、またはその代謝産物を介して、エストロゲン活性を持たない。[31] [7] [18] [20] [42]結果として、この薬は、女性化効果や女性化乳房（乳房の発達）のリスクを持つことは予想されておらず、エストロゲン感受性乳がんを刺激することもない。[18] [7]エノボサームのようなSARMは、 AR媒介効果だけでなく、特にエストロゲンへの芳香族化や骨や脳に必要な生理学的エストロゲン効果など、テストステロンや他のアンドロゲンの効果の全スペクトルを再現するとは予想されていないため、アンドロゲン補充療法には理想的な薬剤ではない。[20]エノボサームはプロゲステロン受容体の弱い拮抗薬であることが判明しており、したがって抗プロゲステロン効果の能力がある可能性がある。[5] [7]エノボサームはプロゲステロン受容体との相互作用が弱いことを除けば、ARに対して非常に選択的であり、他の核ホルモン受容体には結合しない。[7]
薬物動態
吸収
エノボサームは、初回通過代謝がほとんどないため、経口で 生物学的利用能がある。[18]ラットでは、エノボサームの経口生物学的利用能は100%であることが判明した。[3]エノボサームは経口投与により急速に吸収され、投与後平均1.0時間（範囲1.0～2.0時間）で最高濃度に達する。 [46] [5] [4]この薬剤は、 3mgの単回投与後に56.0 ng/mL（範囲53.1～123.0 ng/mL）のピーク濃度に達し、 3mgの反復投与後には68.1 ng/mLの定常ピーク濃度に達する。[46] [4]エノボサームの薬物動態は、健康な男性における単回投与で1～100 mgの用量範囲にわたって線形かつ比例的である。 [5] [7]エノボサームの薬物動態は、若年者と高齢者で同様である。[7]ヒトにおけるエノボサームの単回経口投与後のエノボサーム濃度の濃度-時間曲線が発表されている。[7]
分布
エノボサームは低分子で親油性の高い 化合物である。[72] [73]この種の化合物は通常、細胞膜などの生物学的膜や血液脳関門などの障壁を自由に拡散することができる。[74] [75]これは実際、エノボサームのような核受容体リガンドの作用にとって不可欠であり、その生物学的標的（この場合はアンドロゲン受容体）は細胞内にある。[74] [75]あるコンピューターによる研究では、全体的な物理化学的特性（能動輸送は考慮していない）に基づいて、エノボサームが血液脳関門を通過する可能性は低く、したがって中枢神経系への影響が低減しているか全くない末梢選択的な薬物であると予測された。[76]しかし、ラットの組織分布研究では、エノボサームは骨格筋、骨、前立腺、精嚢などの他の標的組織と同程度に脳組織に集中していることが判明した。[3]これは、エノボサームがヒトにおいてLHおよびFSH分泌の抑制のような中枢媒介効果を生み出すことと一致している。[16] [17] [28]
エノボサルムは性ホルモン結合グロブリンに結合しない。[18]
代謝
試験管内研究では、ヒトシトクロムP450酵素によるエノボサームの代謝はごくわずかであることが判明した。 [4]最も酸化代謝物の生成が進んだのはCYP3A4であった。 [4]ヒトUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）酵素とインキュベートすると、エノボサームのグルクロン酸抱合体が生成され、この不活性代謝物の大部分はUGT1A1とUGT2B7によって生成された。 [4]エノボサームのグルクロン酸抱合体はエノボサームの主な循環代謝物である。 [4]
強力な CYP3A4阻害剤である イトラコナゾールの併用は、エノボサームおよびエノボサームグルクロン酸抱合体の薬物動態に最小限の影響しか与えなかったが、強力な CYP3A4誘導剤である リファンピシンは、エノボサームのピーク濃度を 23%、消失半減期を23%、曲線下面積を 43% 減少させた。[46] [4]汎 UGT 阻害剤であるプロベネシドとエノボサームの併用では、エノボサームのピーク濃度は同様であったが、エノボサームの消失半減期は 78% 延長し、曲線下面積は 50% 増加した。[46] [4]これらのデータは、エノボサームが CYP3A4 および UGT 酵素の基質であるという前臨床所見と一致している。[4]
エノボサルムの代謝は、構造的に近縁の薬剤であるビカルタミドの代謝と類似している。[3]
排除
ラットでは、エノボサルムの約70％が糞便中に、21～25％が尿中に排泄された。[3]
エノボサルムの消失半減期は、ヒトボランティアでは約14～24 時間です。[5] [6] [7]ある薬物動態研究では、平均末端半減期は22.0 ± 5.8（SD ）時間で、個人によって13.7～31.3時間の範囲でした[4]
化学
エノボサルムは低分子（分子量＝389.3g /mol）かつ親油性（予測 logP＝2.7～3.3）の高い化合物である。[72] [73]
エノボサームおよび関連SARMであるアセトチオルタミド、アンダリン（アセトアミドキソルタミド、GTx-007、S-4）、GTx-027は、アリールプロピオナミド非ステロイド性抗アンドロゲンであるビカルタミドの構造改変から誘導されました。[77] [18] [78 ] [20] [79]これらはそれ自体が非ステロイド性アリールプロピオナミドであり、ビカルタミドの構造類似体です。[18] [78] [ 79] [80]ビカルタミドはアセトチオルタミドの誘導に使用され、アンダリンはアセトチオルタミドから開発され、SARM S-1はアンダリンから開発され、最終的にエノボサームはS-1から開発されました。[81]ビカルタミドは抗アンドロゲンとして臨床的に使用されていますが、[82] [83] [84]
エノボサルム（S-22）とアンダリン（S-4）の化学構造は混同されることがあった。[85]エノボサルムの化学構造は2011年11月まで明らかにされていなかった。[47] [85]
エノボサルムから、ビカルタミドやエンザルタミドなどの従来の抗アンドロゲンに比べて効力と活性が強化された新しい非ステロイド性抗アンドロゲンが開発されました。[86] [87]
歴史
最初のSARMは、非ステロイド性抗アンドロゲン剤 ビカルタミドから誘導されたアリールプロピオンアミドでした。[7] [88]これらは、テネシー大学および他の機関のジェームズ・T・ダルトンと同僚によって発見され、1998年に発表された論文で初めて説明されました。 [7] [88] [89]当時、これらのAR作動薬は「非ステロイド性アンドロゲン」と呼ばれていましたが、これは以前に説明されたことのない薬物クラスでした。[90]しかし、1999年までに、これらの非ステロイド性AR作動薬の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）のような混合作動薬-拮抗薬および組織選択的活性に基づいて、「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」または「SARM」という用語が導入され、この名前の採用が始まりました。[90]アリールプロピオナミドSARMアンダリン（GTx-007; S-4）は、2002年までに文献で初めて説明されました。[91] [92] [93] 2003年に、アンダリンを含むアリールプロピオナミドARアゴニストが、生体内でSARMタイプの組織選択性を持つことが初めて報告されました。[47] [ 92]別のアリールプロピオナミドSARMであるエノボサルム（GTx-024; S-22）は、2004年に初めて特定され[11] [89]、2005年に初めて文献で説明されました。[18] [48] [89] 1997年にテネシー州メンフィスで設立された製薬会社GTxは、テネシー大学研究財団からエノボサルムの権利をライセンス供与され、医薬品として開発を開始しました。[1] [89]
エノボサームを用いた第1相 臨床試験は2005年までに完了していた。[18] 2007年までにエノボサームは第2相試験に進み、その年にGTx社はメルク社とSARMプログラムの独占ライセンス契約を締結した。 [94]両社は2010年に契約を終了した。[95] 2011年8月、高齢男性と閉経後女性に焦点を当てた12週間の二重盲検プラセボ対照第2相試験があり、エノボサームは毛髪の成長や皮脂の分泌に明らかな悪影響を与えることなく、総除脂肪体重と身体機能に統計的に有意な改善を示したという結論に達した。[28] 2013年8月、GTx社は、エノボサームが肺がん患者の消耗性疾患を治療するための2つの第3相臨床試験で失敗したと発表した。[96]同社はこの薬の開発に約3,500万ドルを投資していた。[97]同社は当時、ヨーロッパでエノボサームの承認を目指す計画であると述べていた。また、同社は去勢抵抗性前立腺がんの治療薬として非ステロイド性エストロゲンであるGTx-758の開発も進めていた。[98] 2018年現在、エノボサームは第3相臨床試験に到達または完了した唯一のSARMである。[51]
2016年、GTx社は、エノボサームが女性の腹圧性尿失禁の治療に有効かどうかを確認するための第2相試験を開始しました。[99] 2018年、GTx社は、女性の腹圧性尿失禁に対するエノボサームの有効性に関する第2相試験が、ASTRID試験で主要評価項目を達成できなかったと発表しました。[100] 2023年9月までに、腹圧性尿失禁に対するエノボサームの開発は中止されました。[1] 2022年、FDAはAR +、ER +、HER2 -転移性乳がんに対するエノボサームのファストトラクト指定を与えました。[101] 2024年1月、Veru社は、減量のためのグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬セマグルチドとの併用で筋肉減少の予防と脂肪減少の促進を目的としたエノボサームの新薬臨床試験申請をFDAに提出した。[9] さらに、同社は、GLP-1受容体作動薬を投与されているサルコペニア肥満または過体重の高齢者を対象に、この目的でエノボサームを3～6mg/日の用量で投与する第2b相試験を実施する計画を発表した。[9]
エノボサルムはGTx社によって開発され、現在はVeru社によって開発されている。[1]
社会と文化
名前
エノボサルムは、この薬の一般名であり、国際一般名（INN）です。[102]オスタリンは、GTx社が開発したこの薬の仮のブランド名でしたが、マーケティング目的には使用されませんでしたが、この薬の同義語として引き続き使用されています。[1] [6]エノボサルムは、医薬品開発コード名S-22（合成紙）、GTx-024（GTx社）、MK-2866（メルク）、VERU-024（Veru社）でも知られています。[1]
非医療用途
エノボサームやその他のSARMは、インターネット上の闇市場の販売業者によって販売されている。[17] [25]これらの薬剤は、スポーツやボディビルの競技でのパフォーマンスの補助としてではなく、運動前のサプリメントやライフスタイルの薬として一般の人々によってますます使用されるようになっている。ある調査では、オランダの若い男性ジム利用者の2.7％がSARMを使用していると報告している。[23]さらに、2018年にロンドン中心部の下水道から採取した脂肪塊を分析したところ、検出された「医薬品」の中で最も多かったのはエノボサームであり、MDMAやコカインなどの娯楽用薬物よりも高濃度で存在していたことが示された。この孤立した結果は全体的な使用レベルを代表するものではないかもしれないが、下水道堆積物でエノボサームが検出されるということは、サンプルが採取された場所に近い地域でエノボサームがかなり使用されていたことを反映している。[24]オンラインで販売され、非医療目的で使用されるエノボサルムの用量は、臨床試験で評価された用量よりも何倍も高いことがよくあります。[17] [27]エノボサルムの他に、最も一般的に使用されているSARMには、ボシラサルム（RAD140;「テストロン」）、LGD-4033（VK5211;「リガンドロール」）、アンダリン（GTx-007; S-4）などがあります。[26]オンラインで販売されているエノボサルムであると主張されている多くの製品には、エノボサルムが含まれていないか、他の無関係な物質が含まれており、用量もラベルどおりではないことがよくあります。[17] [25]ソーシャルメディアは、 SARMの非医療目的の使用を広く促進する上で重要な役割を果たしてきました。[26]
スポーツにおけるドーピング
エノボサームを含むSARMは、アスリートがトレーニングを補助し、体力とフィットネスを高めるために使用されており、アナボリックステロイドと同様の効果を生み出す可能性があります。このため、このクラスの薬物はまだ臨床使用されておらず、既知のすべてのSARMの血液検査が開発されているにもかかわらず、SARMは2008年1月に世界アンチ・ドーピング機関によって禁止されました。 [103] [104]プロのアスリートによるエノボサームを使用したスポーツでのドーピングの既知の事例は数多くあります。
ドーピング事件一覧
2017年5月、ダイナミック・テクニカル・フォーミュレーションズは、FDAの検査でエノボサルムとアンダリンが含まれていることが判明した栄養補助食品、トリトンの全ロットを自主的にリコールした。[105]
2018年10月、UFCファイターのショーン・オマリーがエノボサルムの検査で陽性となり、ネバダ州アスレチックコミッションとUSADAから6ヶ月間の出場停止処分を受けた。オマリーは2019年5月25日に再び陽性となり、同じ機関から9ヶ月間の出場停止処分を受けた。USADAはオマリーの陽性検査はいずれも意図的な使用とは一致しないと判断し、濃度を100 ng/mlの閾値以下に抑える限りUFC 248に出場することを許可した。 [106]
2019年1月7日、カレッジ・ナショナル・フットボール・チャンピオンシップがアラバマ大学とクレムソン大学の間で行われた。カレッジ・フットボール・ナショナル・チャンピオンシップの試合前に、出場停止処分を受けたクレムソン大学の選手3人 （ デクスター・ローレンス、ブレーデン・ギャロウェイ、ザック・ギエラオール ） がエノボサームと呼ばれる物質の検査で陽性反応を示した。2019年6月23日、クレムソン大学はプライバシー法を理由にエノボサームの調査結果を公表しなかった。[107]
2019年7月、NFLの選手テイラー・ルワンはエノボサルムの薬物検査で不合格となったが、ルワンはサプリメントのラベルに記載されていない成分を誤って摂取したと主張した。[108]
2020年10月 23日、国際自転車競技連合（UCI）は、イタリア人ライダーのマッテオ・スプレアフィコが、2020年10月15日〜16日に行われたジロ・デ・イタリアで採取された2つのサンプルからエノボサルムの有害物質が検出されたことを発表した。[109]
2021年7月6日、 2020年夏季オリンピック の期間中、ブラジル女子バレーボール代表選手タンダラがエノボサルムの陽性反応を示したため、一時的に出場停止となった。この検査はブラジル・ドーピング管理機構（ABDC）によって実施され、特定された。[110]
2021年8月 12日、2020年夏季オリンピック終了後、銀メダルを獲得したイギリスの4×100リレーチームのメンバーであるチジンドゥ・「CJ」・ウジャが、エノボサルムとS-23の両方の検査で陽性反応を示したため、一時的に資格停止となった。サンプルはイベント後に国際検査機関（ITA）によって採取され、2日後に陽性と確認された。この事件はスポーツ仲裁裁判所のアンチ・ドーピング部門に付託された。[111]最終的に2022年2月、イギリスは銀メダルを剥奪された。[112] 2022年10月、ウジャはITAによって22か月の資格停止処分を受けた。[113]
2021年10月、ウッドバイン競馬場で行われたレース後、アラファトとコムニストという名のサラブレッド2頭がエノボサームの陽性反応を示した。2022年5月30日に出されたオンタリオ州アルコール・賭博委員会の決定により、これらの馬は問題のレースで順位を落とされ、調教師のロバート・ゲルは10万ドルの罰金（および賞金没収）と20年間の競走資格停止処分を受けた。[114]
2022年5月、NFLのワイドレシーバー、 デアンドレ・ホプキンスは、 NFLのパフォーマンス向上薬に関するポリシーに違反したため、NFLから無給で6試合の出場停止処分を受けた。ホプキンスによると、彼はエノボサルムの検査で陽性反応を示したという。[115]
2023年4月、イギリスのボクサー、アミール・カーンは、2022年2月のケル・ブルックとの試合後に行われたアンチ・ドーピング検査でエノボサームの存在が発覚し、2年間の出場停止処分を受けた。[116]
2024年5月1日、アメリカのボクサー、ライアン・ガルシアは、先月デビン・ヘイニーに番狂わせで勝利した試合の前日と当日に、運動能力向上薬オスタリンの陽性反応を示した。これは、水曜日に全関係者に送られ、ESPNが入手した自主的アンチ・ドーピング協会の書簡によるものである。サンプルは試合前に採取されたが、結果は後になって判明した。ガルシアのAサンプルも19-ノルアンドロステロンの陽性反応を示したが、現時点ではその存在は確認されていない。ガルシアは多数決による勝利でヘイニーを3回ダウンさせたが、2024年5月22日にBサンプルが陽性反応を示したため、その結果は覆される可能性がある。ガルシアの運命は、出場停止や罰金の裁定を下すニューヨーク州アスレチック・コミッションに委ねられている。制裁には、ヘイニーに対する勝利が無効試合に覆されるか、失格に変更される可能性も含まれている。 「B」サンプルで陽性反応が出たにもかかわらず、ガルシアは無実を主張し、薬物汚染を理由に挙げた。[117]
研究
エノボサルムは現在、乳がんの治療薬として開発中です。[1] [8] [44] [45]また、以前は悪液質、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋萎縮症またはサルコペニア、腹圧性尿失禁などの治療を含む、さまざまな潜在的用途のために開発中でした。[1] [10] [2]しかし、他のすべての適応症の開発は中止されています。[1]
エノボサームは、2つの第3相臨床試験で肺がん患者の筋肉消耗の治療薬として評価されました。[11] [2] [12] [13]これらの試験の結果は2013年に報告されました。[13 ]エノボサームは試験で除脂肪体重を大幅に改善しましたが、階段を上る力で測定した筋力の改善には効果がありません。 [11] [2] [12] [13]これらの結果を受けて、エノボサームは規制当局の承認を得られず、この用途での開発は中止されました。[2]エノボサームはもともとサルコペニア（加齢に伴う筋萎縮）の治療薬として開発中でした。[10]しかし、FDAは、この適応症で第3相試験を進めるために、心血管安全性試験の実施を要請しました。[ 10] [10]その代わりに、FDAは心血管系の副作用に対してより寛容であり、心血管系の安全性評価を必要としない悪液質患者の筋肉消耗に対するエノボサルムの試験を選択しました。[10]
筋萎縮に関する陰性所見を受けて、エノボサームは閉経後女性の腹圧性尿失禁の治療薬として評価されました。 [1] [2]エノボサームは骨盤底筋を強化することでこの用途に効果があるかもしれないと期待されました。[1] [ 2]エノボサームはこの適応症で第2相臨床試験まで進みましたが、第2相試験で有効性が認められなかったため開発は中止されました。[1] [2]
その後、エノボサームはアンドロゲン受容体陽性（AR+）エストロゲン受容体陽性（ER+）乳がんの治療に再び利用されました。 [1] [8] 2023年11月現在、このタイプの乳がんの治療のための第3相臨床試験が進行中です。[1] [44] [45]エノボサームの副次的利点としての除脂肪体重と筋力の増加も、これらの女性で評価されています。[2] [43]これらの試験では、筋肉消耗の第3相試験で評価されたものよりも数倍高い用量のエノボサームが採用されています（それぞれ9 mg /日対3 mg /日）。[2] [43]
2024年1月、減量のためのグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬であるセマグルチドとの併用で、筋肉の消耗を防ぎ、脂肪の減少を促進するエノボサームが開発されていることが発表されました。[9]サルコペニア肥満または過体重の高齢者を対象に、エノボサームを3～6 mg/日投与するこの適応症の第2b相臨床試験が準備中です。[9]
エノボサルムの元の開発者であるGTx社によると、 2020年現在、 1～100mgの用量で合計25件の臨床試験が1,700人以上を対象に実施されている。 [10] [22]しかし、エノボサルムはまだ臨床開発を完了しておらず、いかなる使用も承認されていない。[1] [2]
参照
参考文献
- ^ abcdefghijklmnopqrstu v "エノボスアーム - GTx".アディスインサイト。シュプリンガー・ネイチャー・スイスAG 。2023 年12 月 22 日に取得。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy Christiansen AR、Lipshultz LI、Hotaling JM、Pastuszak AW（2020年3月）。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター：アンドロゲン療法の未来？」Translational Andrology and Urology . 9（Suppl 2）：S135–S148。doi ：10.21037 /tau.2019.11.02 . PMC 7108998 . PMID 32257854。
残念ながら、SARM GTx-024（エノボサルム）の最近の臨床試験の結果により、筋肉消耗の治療薬としての有用性に対する期待が弱まっています。当初、GTx-024はサルコペニア/悪液質の治療薬として非常に明るい未来があると思われていました。予備的な臨床試験では、GTx-024 はアンドロゲンの副作用なしに除脂肪体重を増やし、身体機能を改善できることが実証されました (27)。しかし、エノボサルムは、除脂肪体重の増加が再び観察されたものの、階段昇降力の改善は見られなかった第 III 相試験 (POWER) I および II の後、打撃を受けました (79,80)。両方の主要評価項目を達成できなかったため、食品医薬品局 (FDA) による承認が得られず、SARM のこれまでの方向性に疑問が投げかけられ、筋肉消耗性疾患の治療における SARM の役割に対する熱意が冷めてしまいました。
- ^ abcdef Kim J、Wang R、Veverka KA、Dalton JT (2013 年 11 月)。「ラットにおける新規 SARM GTx-024 [(S)-N-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド] の吸収、分布、代謝および排泄」。Xenobiotica ;生物系における外来化合物の運命。43 (11): 993–1009。doi : 10.3109 /00498254.2013.788233。PMID 24074268。S2CID 6545249 。
- ^ abcdefghijklmnopqrst Coss CC、Jones A、Dalton JT (2016 年 8 月)。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター GTx-024(エノボサルム) とイトラコナゾール、リファンピシン、プロベネシド、セレコキシブ、ロスバスタチンとの薬物動態学的薬物相互作用」。Investigational New Drugs。34 ( 4 ) : 458–467。doi :10.1007/s10637-016-0353-8。PMID 27105861。S2CID 24200291 。
- ^ abcdefgh Srinath R、Dobs A (2014 年 2 月)。「エノボサルム (GTx-024、S-22): 悪液質の潜在的治療薬」。Future Oncology。10 ( 2): 187–194。doi :10.2217/fon.13.273。PMID 24490605。薬物動態 と代謝: エノボサルムは、
健康な男性被験者に 1、3、10、30、100 mg の用量で単回投与した試験で線形薬物動態を示した。別の試験では、エノボサルムは健康な被験者に 14 日間にわたって 1、3、10、30 mg の用量で投与された。 GTx社のデータによると、半減期は14～21時間で、平均最大血漿濃度と曝露量は年齢を問わず同様の値を示した（表1）[20]。
- ^ abcdef Zilbermint MF 、 Dobs AS（2009年10月）。「癌性悪液質における非ステロイド性選択的アンドロゲン受容体モジュレーターオスタリン」Future Oncology。5（8）：1211–1220。doi ：10.2217/fon.09.106。PMID 19852734 。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Jones A、Coss CC、Steiner MS、Dalton JT (2013)。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの概要：エノボサルムに焦点を当てる」。未来の薬。38 (5): 309–316。doi : 10.1358 /dof.2013.038.05.1970866。ISSN 0377-8282。S2CID 75202407 。
- ^ abc Dai C、Ellisen LW （2023年5月）。「乳がんにおけるアンドロゲン受容体シグナル伝達の再検討」。The Oncologist。28 （5）：383–391。doi ：10.1093/oncolo/oyad049。PMC 10166165。PMID 36972361。
- ^ abcdef 「Veru、減量用GLP-1薬との併用で筋肉の減少を防ぎながら脂肪の減少を促進するエノボサルムの開発についてFDAにIND申請を提出」BioSpace 2024年1月8日。
- ^ abcdefghijklmnopqrst Fonseca GW、Dworatzek E、Ebner N、Von Haehling S（2020年8月）。「進行中の臨床試験における筋肉消耗の薬理学的治療としての選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）」。治験薬に関する専門家の意見。29（8）：881–891。doi ：10.1080/13543784.2020.1777275。PMID 32476495。S2CID 219174372 。
[...] FDAは、サルコペニア患者を対象にエノボサームの第III相臨床試験を進めるために、心血管安全性試験を要求したが、製造業者は相当の費用がかかることから実施を拒否し、FDAが長期的な心血管副作用に対してより寛容な癌性悪液質患者を対象にエノボサームを試験することに決めた[67]。[...] エノボサームは、筋肉のAR活性化を介してDHTと同様の同化反応を促進する[...] [35]。卵巣摘出マウスを用いた最近の研究では、オスタリンを投与されたすべてのグループで腓腹筋の重量が増加しただけでなく、骨密度と骨の生体力学的特性も向上したことが示された[15]。さらに、エノボサームによる生殖器官への刺激は、前立腺や精嚢などの他のアンドロゲン依存性組織に対する部分的作動薬および拮抗薬効果のため、テストステロン投与に比べて顕著ではないようである[36] [37]。 [...] 二重盲検プラセボ対照多施設第III相試験であるPOWER試験（POWER 1、NCT01355484およびPOWER 2、NCT01355497、表1）[40]では、非小細胞肺がん患者にエノボサーム3mgまたはプラセボを5か月間投与した。POWER 1ではエノボサーム投与群で体重減少率が低かったにもかかわらず、POWER 1（+0.41 kg）およびPOWER 2（+0.47 kg）では、プラセボを投与された患者と比較して、84日目と147日目にLBMが増加した。しかし、どちらの研究でも身体機能の改善は報告されていない[41]。
- ^ abcdefgh Wu C、Kovac JR（2016年10月）。「男性の健康管理におけるアナボリックアンドロゲンステロイドのナンドロロンとオキサンドロロンの新たな用途」。Current Urology Reports。17 （ 10 ）：72。doi ： 10.1007 /s11934-016-0629-8。PMID 27535042。S2CID 43199715。エノボサルムは、がん患者1および 2
の筋肉消耗の予防と治療（POWER1（NCT01355484）およびPOWER2（NCT01355497））と題した2つの第3相臨床試験でも評価されています。[...] この試験の主要評価項目は、3か月の治療後のエノボサルムとプラセボを比較した除脂肪体重（LBM）反応と身体機能反応でした。 POWER1 では LBM と身体機能の両方に有益な効果が見られ、POWER2 では LBM に有益であるものの身体機能に対する効果は不明瞭であることが確認されました。
- ^ abcdefghijkl Mohideen H、Hussain H、Dahiya DS、Wehbe H（2023年2月）。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター：新たな肝毒素」。Journal of Clinical and Translational Hepatology。11（1）：188–196。PMC 9647117。PMID 36479151。17α-アルキル化AASは、肝臓での分解に対する耐性を高めるように改良されており、初回通過代謝が減少し、経口
バイオアベイラビリティが向上し、血清レベルがより安定しています。しかし、肝臓クリアランスが低下すると肝毒性の可能性が高まります。19 このクラスの AAS と同様に、SARM は十分な経口バイオアベイラビリティを備え、肝臓での分解が低減するように設計されているため、同様の肝毒性の可能性が生じる可能性があります。8,15 [...] オスタリンは、第 III 相臨床試験を受けた最初の SARM でした。POWER1 試験と POWER2 試験は、非小細胞肺がんの筋萎縮の治療におけるオスタリンの有効性を評価するための 2 つの同一のランダム化二重盲検プラセボ対照試験でした。参加者には、プラセボと比較してオスタリン 3 mg が投与されました。研究結果は公表されていませんが、GTx Incorporated は、オスタリンはプラセボと比較して除脂肪体重と身体機能の改善に関するエンドポイントを達成できなかったと報告しました。
- ^ abcd 「GTX、非小細胞肺がん患者の筋萎縮の予防と治療を目的としたエノボサルムPOWER試験の結果を報告」（プレスリリース）。2013年8月19日。
- ^ ab Tauchen J, Jurášek M, Huml L, Rimpelová S (2021年2月). 「テストステロン および関連ステロイドの医療用途の再考」.分子. 26 (4): 1032. doi : 10.3390/molecules26041032 . PMC 7919692. PMID 33672087.
- ^ ab Solomon ZJ、Mirabal JR、Mazur DJ 、 Kohn TP、Lipshultz LI、Pastuszak AW（2019年1月）。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター：現在の知識と臨床応用」。 性医学レビュー。7 （1 ）：84–94。doi ：10.1016/j.sxmr.2018.09.006。PMC 6326857。PMID 30503797。
- ^ abcdefghijklmn Choi SM、Lee BM (2015)。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとアナボリックアンドロゲンステロイドの安全性比較評価」。医薬品安全性に関する専門家意見。14 (11): 1773–1785。doi :10.1517/14740338.2015.1094052。PMID 26401842。S2CID 8104778。アナボリックアンドロゲンステロイド (AAS) は、テストステロンの合成誘導体で構成されています。AAS は、前立腺、骨格筋、肝臓、皮膚、中枢神経系 (CNS) など、 生殖
組織と非生殖組織に広く分布している細胞質アンドロゲン受容体 (AR) に直接結合します。この結合により様々な生理学的活性がもたらされ[1]、その主なものは筋肉増強による骨格筋の男性化効果である[2]。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai Machek SB、Cardaci TD、Wilburn DT、Willoughby DS（2020年12月）。「アナボリックアンドロゲンステロイドの代わりに選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）をレクリエーションやスポーツで使用する場合の考慮事項、考えられる禁忌、および有害な影響の潜在的なメカニズム：物語的レビュー」。ステロイド。164 ： 108753。doi ：10.1016 / j.steroids.2020.108753 。PMID 33148520。S2CID 225049089。さらに、報告されているSARM誘発性脂肪減少量の増加は、同様の期間に適度な量のテストステロン誘導体を投与さ れ
た際に報告された増加量のほんの一部に過ぎません（それぞれSARMで約1.5kg、テストステロンで約7kg）[21]。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu Mohler ML、Nair VA、Hwang DJ、Rakov IM、Patil R、Miller DD (2005-10-28)。「非ステロイド性組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター：有望な臨床候補」。治療特許に関する専門家意見。15 (11) 。Informa Healthcare：1565–1585。doi ：10.1517/ 13543776.15.11.1565。ISSN 1354-3776。S2CID 96279138 。
- ^ ab Proverbs-Singh T、Feldman JL、Morris MJ、Autio KA、Traina TA (2015 年 6 月)。「前立腺がんと乳がんにおけるアンドロゲン受容体の標的化: 開発中のいくつかの新薬」。内分泌関連がん。22 (3): R87–R106。doi :10.1530/ERC-14-0543。PMC 4714354。PMID 25722318。選択的 AR モジュレーター (SARM) は開発中の薬剤の一種 です。アンドロゲン合成阻害剤とは異なり、選択的アンドロゲン作動薬として作用し、
BCa の潜在的な治療戦略として有望です。Enobosarm (GTx024) は臨床開発が最も進んでおり、一部の集団で BCa の成長を阻害する作動薬効果を示します。前臨床データでは、ヌードマウスの皮下に移植されたARC安定発現細胞株MCF-7（ERC）およびMDA-MB-231（TNBC）におけるGTx-024の抗腫瘍活性が示されています。MDA-MB-231-AR細胞では、溶媒処理した腫瘍と比較して腫瘍の増殖が75％以上減少し、MCF-7-AR細胞では50％減少し、利点が実証されました（Dalton et al. 2013）。
- ^ abcdefghijk Feingold KR、Anawalt B、Blackman MR、Boyce A、Chrousos G、Corpas E、et al. (2020年10月5日). 「アンドロゲンの生理学、薬理学、使用と誤用」。Endotext [インターネット]。サウスダートマス（マサチューセッツ州）：MDText.com、Inc. PMID 25905231。
- ^ Zajac JD、Seeman E、Russell N、Ramchand SK、Bretherton I、Grossmann M、et al. (2020)。「テストステロン」。骨生物学百科事典。アカデミックプレス。pp.533–550。ISBN 978-0-12-814082-6。
- ^ ab 「GTx, Inc. リリース: エノボサルム、ER+/AR+ 乳がんを対象とした進行中の第 2 相臨床試験で事前に指定された主要有効性エンドポイントを達成」。BioSpace。2016年11 月 28 日。
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター (SARM) であるエノボサルムは、1,500 人以上の被験者を登録した 24 件の完了済みまたは進行中の臨床試験で評価されており、そのうち約 1,000 人の被験者が 0.1 mg から 100 mg の用量でエノボサルムを投与されました。
- ^ abc Leciejewska N, Jędrejko K, Gómez-Renaud VM, Manríquez-Núñez J, Muszyńska B, Pokrywka A (2023年12月). 「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの使用と薬剤性肝障害を含む関連有害事象：疑わしい症例の分析」. European Journal of Clinical Pharmacology . 80 (2): 185–202. doi : 10.1007/s00228-023-03592-3 . PMC 10847181. PMID 38059982 .
- ^ ab Saner E (2018年4月24日). 「ロンドンの脂肪塊にはコカインやMDMAよりも多くのジムサプリメントが含まれている理由」ガーディアン。
- ^ abc Van Wagoner RM、Eichner A、Bhasin S、Deuster PA、Eichner D（2017年11月）。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとして販売され、インターネットで販売されている物質の化学組成とラベル」。JAMA。318 （20 ）： 2004–2010。doi ：10.1001/ jama.2017.17069。PMC 5820696。PMID 29183075。
- ^ abcd Hahamyan HA、Vasireddi N、 Voos JE、Calcei JG（2023年8月）。「ソーシャルメディアがSARM乱用拡大に与える影響」。The Physician and Sportsmedicine。51（4）：291–293。doi ：10.1080/ 00913847.2022.2078679。PMID 35574698。
- ^ abcdef Hall E 、 Vrolijk MF（2023年7月）。「アンドロゲン受容体と心血管疾患：選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを含むサプリメントの乱用の潜在的リスク」。Nutrients。15 （15）：3330。doi：10.3390/nu15153330。PMC 10420890。PMID 37571268。オスタリンの一般的な低レベルの副作用には、頭痛、吐き気、疲労、背中の痛みなど
があります。その他の観察された影響には、アラニントランスアミナーゼの上昇、HDL、血糖値、インスリン抵抗性の低下があり、これらはすべてオスタリン治療を中止すると正常に戻りました[1、35]。ボディビルディングフォーラムやフィットネス愛好家からの情報によると、1日10～30mgを最低12週間摂取するのが最適用量とされており、これは臨床的に研究された用量の10倍であり、逸話的な証拠によれば、オスタリンをこれよりずっと長く摂取すると遊離Tレベルが抑制される可能性があることが示唆されている[1]。
- ^ abcdefghijklmno Dalton JT、Barnette KG、Bohl CE、Hancock ML、Rodriguez D、Dodson ST、他 (2011 年 9 月)。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター GTx-024 (enobosarm) は健康な高齢男性および閉経後女性の除脂肪体重および身体機能を改善する: 二重盲検プラセボ対照第 II 相試験の結果」。Journal of Cachexia , Sarcopenia and Muscle。2 ( 3): 153–161。doi : 10.1007 /s13539-011-0034-6。PMC 3177038。PMID 22031847。
男性と女性におけるSHBGの減少（エノボサルム3mg投与量でそれぞれ−61%と−80%）は、600mgの筋肉内テストステロンエナンセートを投与された男性で観察された減少（−31%）を上回った[41]。
- ^ Bhasin S, Storer TW, Berman N, Callegari C, Clevenger B, Phillips J, et al. (1996年7月). 「正常男性の筋肉の大きさと強さに対するテストステロンの生理学的用量を超える影響」. The New England Journal of Medicine . 335 (1): 1–7. doi : 10.1056/NEJM199607043350101 . PMID 8637535.
- ^ Coss CC、Jones A、Hancock ML、Steiner MS 、 Dalton JT (2014)。「晩発性男性性腺機能低下症の治療のための選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」。Asian Journal of Andrology。16 ( 2 ): 256–261。doi : 10.4103 / 1008-682X.122339。PMC 3955335。PMID 24407183。
- ^ abcdefghijk Coss CC、Jones A、Dalton JT (2014 年 11 月)。「進行乳がんに対するアンドロゲン療法の改善としての選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」。ステロイド。90 : 94–100。doi : 10.1016 /j.steroids.2014.06.010。PMID 24945109。S2CID 23450056。
- ^ abcd Vignali JD、Pak KC、Beverley HR、DeLuca JP、Downs JW、Kress AT、他 (2023年5月)。「健康な成人における選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの安全性に関する系統的レビュー：娯楽目的使用者への影響」。Journal of Xenobiotics 。13 ( 2 ): 218–236。doi : 10.3390 /jox13020017。PMC 10204391。PMID 37218811。
- ^ Bedi H、Hammond C、Sanders D、Yang HM、Yoshida EM（2021年1月）。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターであるエノボサルム（オスタリン）による薬剤誘発性肝障害」。ACG 症例報告ジャーナル。8 （1）：e00518。doi ： 10.14309/ crj.0000000000000518。PMC 8337042。PMID 34368386。
- ^ Weinblatt D 、 Roy S（2022年5月）。「エノボサルムによる薬剤誘発性肝障害：選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」。Journal of Medical Cases。13（5）：244–248。doi ： 10.14740 /jmc3937。PMC 9119364。PMID 35655632。
- ^ Mertens JE、Bömmer MT、Regier MB、Gabriëls G、Pavenstädt H、Grünewald I、他。 (2023 年 10 月)。 「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター摂取後の肝損傷：症例報告と文献レビュー」。消化器病学の時代。土井：10.1055/a-2165-6323。PMID 37871633。S2CID 264426934 。
- ^ Arayangkool C、Gozun M、Tanariyakul M、Techasatian W、Leesutipornchai T、Nishimura Y（2023年7月）。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターに関連する急性肝障害による胆汁キャスト腎症」ACG 症例報告ジャーナル。10 （ 7）：e01105。doi ：10.14309/crj.0000000000001105。PMC 10371315。PMID 37501938。
- ^ abcdefgh Kicman AT (2008年6月). 「アナボリックステロイドの薬理学」. British Journal of Pharmacology . 154 (3): 502–521. doi :10.1038/bjp.2008.165. PMC 2439524. PMID 18500378 .
- ^ Liang JY、Chang HC、Hsu GL (2018)。「陰茎内分泌学」。Skinner MK (編)。生殖百科事典。エルゼビアサイエンス。p. 376。ISBN 978-0-12-815145-7. 2023年12月23日閲覧。
- ^ Handelsman DJ (2022年7月). 「アンドロゲンの歴史とアンドロゲンの作用」.ベストプラクティスと研究. 臨床内分泌学と代謝. 36 (4): 101629. doi :10.1016/j.beem.2022.101629. PMID 35277356.
次の発明は、1998年にダルトンらによって発明された初の非ステロイド性アンドロゲンでした。[111] これは、最初の非ステロイド性エストロゲン[112]の60年後のことです。これにより、非ステロイド性合成アンドロゲンの新しいクラスが生まれ、多くの場合、特異的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）と呼ばれますが、これは正確な薬理学的説明ではなく、誤解を招くマーケティング用語であり[113,114]、特異的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）との推測的ではあるが不健全な類似性を奪っています。 [...] 開発中の非ステロイド性アンドロゲンはいずれも2021年までに販売される予定はない[116,117]。しかし、筋肉の消耗やテストステロンの他の選択的効果を宣伝するために、アンドロゲンの同化作用とアンドロゲン作用を分離するというこの新たな試みには、絶え間ない希望が湧き上がっている。
- ^ Handelsman DJ (2011 年 5 月)。「論評: アンドロゲンと「アナボリック ステロイド」: 片頭のヤヌス」。内分泌学。152 (5): 1752–1754。doi :10.1210/en.2010-1501。PMID 21511988。 最初の非ステロイド性アンドロゲン (17、18) が選択的 AR 調節因子 (19) の候補として開発されたことで、この使われなくなった用語(
20) が復活する希望が高まっていますが、非ステロイド性アンドロゲンにはプレ受容体活性化メカニズムは適用できず、単一の AR には他の対になった性ステロイド受容体の二重駆動メカニズムがありません。したがって、既存の知識 (21) から、この失敗した、おそらく誤った二分法が、同じ in vivo バイオアッセイによって導かれた新たな検索によって成功するというわずかな希望しか得られないのは驚くことではありません。
- ^ 「FDA概要：FDAはボディビルディング製品へのSARMの使用に対して警告」 。 2019年8月1日閲覧。
- ^ ab Lim E, Tarulli G, Portman N, Hickey TE, Tilley WD, Palmieri C (2016年12月). 「乳がんにおけるエストロゲン受容体の働き」.内分泌関連がん. 23 (12): T227–T241. doi : 10.1530/ERC-16-0427 . PMID 27729416.
- ^ abcd Kassem L、Shohdy KS、Makady NF、Salem DS、Ebrahim N、Eldaly M (2019-11-16)。「進行乳がんにおけるアンドロゲン受容体標的化の有効性と安全性：系統的レビュー」。Current Cancer Therapy Reviews。15 (3): 197–206。doi : 10.2174 /1573394714666180821145032。S2CID 58234934。SARMは当初、他の組織にあまり害を与えることなく、筋肉と骨への同化効果の恩恵を得るために開発されたことは注目に値します。1つ のランダム化
比較試験[28]では、がんと体重減少のある男性と女性を募集し、エノボサルム1mgまたは3mgがプラセボと比較して除脂肪体重の有意な増加と関連していることが示されました。これにより、選択性を高めた別の試験が進行中となり、ER+/AR+乳がん患者の身体機能と除脂肪体重に対するエノボサルム（9mgまたは18mgの高用量）の効果を評価することを目指しました（NCT02463032）。このクラスの薬剤のこのような追加作用は、体重減少、筋力低下、身体活動不足が患者の生活の質（QOL）にとって大きな課題となっているAR陽性進行乳がん患者にとって大きな希望となります。
- ^ abc Hackbart H、Cui X、Lee JS（2023年10月）。「乳がんにおけるアンドロゲン受容体とその臨床的意義」。Translational Breast Cancer Research。4 ： 30。doi ：10.21037 / tbcr - 23-44。PMC 10632549。PMID 37946721。
- ^ abc Ma J、Chan JJ、Toh CH、Yap YS（2023年9月）。「ホルモン受容体陽性HER2陰性進行乳がんに対するCDK4/6阻害剤を超える新たな全身療法の選択肢」。npj Breast Cancer。9 （1 ）：74。doi ：10.1038/s41523-023-00578-3。PMC 10491615。PMID 37684290 。
- ^ abcdef Thevis M、Kuuranne T、Geyer H、 Schänzer W（2017年1月）。「年間禁止物質レビュー：人間のスポーツ薬物検査における分析アプローチ」。薬物検査と分析。9（1）：6–29。doi ：10.1002 / dta.2139。PMID 27885819。Cossらは、SARM GTx-024（エノボサルム、 オスタリン、S-22、MK-2866）の排出動態と潜在的な薬物間相互作用に関する新しい情報を発表しました。それ
によると、3mgの経口投与後1～2時間で、薬物およびそのグルクロン酸抱合体の最大血漿濃度はそれぞれ約60 ng/mLと100 ng/mLに達しました。[85] CYP3A4 阻害剤イトラコナゾールは GTx-024 の薬物動態パラメータに影響を与えませんでしたが、CYP3A4 誘導剤リファンピシンは最大血漿濃度を大幅に低下させました。逆に、UGT 阻害剤プロベネシドは GTx-024 とそのグルクロン酸抱合体の両方のレベルを上昇させました。
- ^ abcdefg Zhang X、Sui Z (2013 年 2 月)。「 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターのパラダイムの解明」。Expert Opinion on Drug Discovery。8 ( 2): 191–218。doi :10.1517/17460441.2013.741582。PMID 23231475。S2CID 2584722。オスタリン(GTx-024、MK-2866 、エノボサルム、S-22) の構造と名前は、臨床開発が最も進んでいる新しいクラス の
薬剤の最初のメンバーとして確立するために、2011 年 11 月に USAN 評議会によって公開されました (図 1 の構造 2)。
- ^ abcde Kim J, Wu D, Hwang DJ, Miller DD, Dalton JT (2005 年 10 月). 「S-3-(フェノキシ)-2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピオンアミドのパラ置換基は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの体内動態と活性の主要な構造決定因子である」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 315 (1): 230–239. doi :10.1124/jpet.105.088344. PMID 15987833. S2CID 30799845.
- ^ abcdef Jones A、Hwang DJ、Duke CB、He Y、Siddam A、Miller DD、他 (2010 年 8 月)。「非ステロイド性選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは女性の性的動機を高める」。J Pharmacol Exp Ther。334 ( 2 ): 439–48。doi :10.1124/ jpet.110.168880。PMC 2913771。PMID 20444881。
- ^ Miner JN、Chang W、Chapman MS、Finn PD、Hong MH、López FJ、他 (2007 年 1 月)。「経口活性選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは骨、筋肉、性機能に有効で、前立腺への影響は少ない」。内分泌学。148 ( 1 ) : 363–73。doi :10.1210/en.2006-0793。PMID 17023534 。
- ^ abcdef Narayanan R、Coss CC、 Dalton JT（2018年4月）。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）の開発」。 分子細胞内分泌学。465 ：134–142。doi ：10.1016/j.mce.2017.06.013。PMC 5896569。PMID 28624515。
- ^ ab Gao W 、 Dalton JT (2007 年 2 月)。「オッカムの剃刀と選択的アンドロゲン受容体モジュレーター (SARM): 5α 還元酵素の役割を見落としているのか?」分子介入。7 (1): 10–13。doi : 10.1124 / mi.7.1.3。PMC 2040232。PMID 17339601。
- ^ ab Bhasin S、Jasuja R (2009 年 5 月)。「機能促進療法として の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」。Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care。12 ( 3): 232–240。doi : 10.1097 /MCO.0b013e32832a3d79。PMC 2907129。PMID 19357508。試験された用量では、第一世代 SARM は健康なボランティアの除脂肪体重の適度な増加を引き起こしますが、これは、生理学的用量を超えるテストステロンで報告
されている骨格筋量の大幅な増加には遠く及びません。第一世代の SARM を 4 ～ 6 週間服用した場合の除脂肪体重の増加はわずか 1.0 ～ 1.5 kg ですが、テストステロン エナンセートの 300 mg および 600 mg 投与で除脂肪体重が 5 ～ 7 kg 増加したことと比較する必要があります。ただし、次世代の SARM 分子は第一世代の SARM よりも効力と選択性が高くなる可能性があります。
- ^ Hohl A、Marcelli M (2023)。 「健康と病気におけるアンドロゲン受容体」。Hohl A (編)。テストステロン。Cham: Springer International Publishing。pp. 21–75。doi :10.1007 / 978-3-031-31501-5_2。ISBN 978-3-031-31500-8生理学
的にN/C相互作用は、受容体からのリガンドの解離を遅らせ、リガンド結合ポケットを保護し、受容体の分解を防ぐため不可欠である[118]。N/C相互作用がAR生理学に不可欠であることは、リガンドに対する平衡結合親和性に影響を与えずにN/C相互作用を破壊するアンドロゲン不応性症候群（AIS）を引き起こすAR LBD変異の同定によって実証されている[119, 120]。
- ^ He B、Wilson EM（2002年4月）。「ヒトアンドロゲン受容体におけるNH（2）末端とカルボキシル末端の相互作用」。Mol Genet Metab。75（4）：293–8。doi ： 10.1016 / S1096-7192（02）00009-4。PMID 12051960 。
- ^ ab Dalton JT、Taylor RP、Mohler ML、Steiner MS（2013年12月）。「がんに伴う筋萎縮の予防と治療のための選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」。Current Opinion in Supportive and Palliative Care。7（4）：345–351。doi ： 10.1097/SPC.0000000000000015。PMID 24189892。S2CID 35120033。エノボサルムは 、効力（ED50）と有効性（Emax）の点でARの同化作用とアンドロゲン作用を切り離した、超筋同化SARMとして2004年に発見されました[ 29
]。肛門挙筋の重量は、無傷および去勢（維持モード）ラットでそれぞれ無傷対照群の 131% および 136% に増加しましたが、腹側前立腺および精嚢重量の有意な増加は認められませんでした。重要なことに、肛門挙筋の重量増加は、ラットの筋力（ヒラメ筋）の増加と関連していました。エノボサルムは、骨密度、強度、および構造に関して、単独で、およびアレンドロネートとの相乗的に、生体内での骨同化作用を発揮しました [30]。これは、抗骨吸収（破骨細胞阻害）および同化（骨芽細胞分化）作用を実証した生体外のメカニズム研究によって説明されました [31]。
- ^ Dubois V, Simitsidellis I, Laurent MR, Jardi F, Saunders PT, Vanderschueren D, et al. (2015年12月). 「エノボサルム（GTx-024）は衛星細胞系列のアンドロゲン受容体とは無関係に成人の骨格筋量を調節する」。内分泌学。156（12）：4522–4533。doi ：10.1210 / en.2015-1479。hdl： 20.500.11820/072a494a- dfdc -4785-8f77-1a4e7e40e07a。PMID 26393303 。
- ^ ab Narayanan R, Coss CC, Yepuru M, Kearbey JD, Miller DD, Dalton JT (2008 年 11 月). 「ステロイド性アンドロゲンと非ステロイド性組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター S-22 は、異なるゲノムおよび非ゲノムシグナル伝達経路を介してアンドロゲン受容体の機能を調節する」.分子内分泌学. 22 (11): 2448–2465. doi : 10.1210/me.2008-0160 . PMID 18801930.
- ^ Xie Y、Tian Y、Zhang Y、Zhang Z、Chen R、Li M、et al. (2022年2月)。「骨粗鬆症の薬理学的治療としての選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）の開発の概要（1998-2021）」。European Journal of Medicinal Chemistry。230：114119。doi ：10.1016/j.ejmech.2022.114119。PMID 35063736。S2CID 245941791。他のN-アリールプロピオンアミドSARMと同様に、1mg/日の用量で14日間治療した雄ラットでは、S-22（17）は肛門挙筋の重量 が増加し まし
たが、前立腺重量は有意に減少しました[...]
- ^ Le-Rademacher JG、Crawford J、Evans WJ 、 Jatoi A（2017年9月）。「がん性食欲不振/減量試験の設計における障害の克服」。腫瘍 学/血液学の批評的レビュー。117 ：30–37。doi ：10.1016/ j.critrevonc.2017.06.008。PMC 5561667。PMID 28807233。
- ^ Lambert CP (2021年6月). 「FDAの悪液質治療薬の臨床的有効性に関する基準は変更されるべきか？オスタリンは安全かつ有効か？」Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle . 12 (3): 531–532. doi :10.1002/jcsm.12695. PMC 8200429. PMID 33759397 .
- ^ Ramage MI、Skipworth RJ（2018年12月）。「癌性悪液質における筋肉量と機能の関係：偽りの嘘？」Current Opinion in Supportive and Palliative Care 12 （ 4）：439–444。doi ：10.1097/SPC.00000000000000381。hdl ：20.500.11820 / 2b90be5b-7682-4681-a85d- 101d3abe3ed9。PMID 30138131。
- ^ Brooks A、 Schumpp A、Dawson J、Andriello E、Fairman CM (2023)。「運動腫瘍学における筋機能障害を標的とした試験の設計に関する考慮事項」。Frontiers in Physiology。14 : 1120223。doi : 10.3389 / fphys.2023.1120223。PMC 9972098。PMID 36866171。
- ^ Bhasin S、Woodhouse L、Casaburi R、Singh AB、Bhasin D、Berman N、他 (2001 年 12 月)。「健康な若年男性におけるテストステロンの用量反応関係」。American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 281 (6): E1172–E1181. doi :10.1152/ajpendo.2001.281.6.E1172。PMID 11701431。S2CID 2344757。GnRHアゴニストと段階的用量のテストステロンを投与した結果、25、50、125、300、600 mgの用量で、平均最低テストステロン濃度 は
それぞれ253、306、542、1,345、2,370 ng/dlとなった。毎週125、300、600 mgのテストステロンを投与された男性では、除脂肪体重が用量依存的に増加した（それぞれ+3.4、5.2、7.9 kgの変化）。除脂肪体重の変化はテストステロン用量に大きく依存し（P = 0.0001）、logテストステロン濃度と相関していた（r = 0.73、P = 0.0001）。
- ^ Pan MM、Kovac JR (2016年4月)。「テストステロンシピオネートを超えて：男性の健康とウェルネスにおけるナンドロロンの使用の裏付けとなる証拠」。Transl Androl Urol。5 ( 2 ) : 213–9。doi ：10.21037/ tau.2016.03.03。PMC 4837307。PMID 27141449。
- ^ Bond P、Smit DL 、 de Ronde W (2022)。「アナボリックアンドロゲンステロイド：その作用とリスクは？」。Frontiers in Endocrinology。13 ：1059473。doi ：10.3389/fendo.2022.1059473。PMC 9837614。PMID 36644692。アナボリックアンドロゲンステロイド（ AAS ）は、その化学構造（ステロイド核、図1を参照）と 誘発
する生物学的効果（アナボリックおよびアンドロゲン）にちなんで名付けられた天然および合成ホルモンの一種です。同化とはAASの骨格筋増強特性を指し、一方アンドロゲンとは男性の二次性徴の誘発と維持を指します（これには原則として同化作用が含まれるため、この用語は矛盾語法となります（1））。
- ^ Basaria S、Collins L、Dillon EL、Orwoll K、Storer TW、Miciek R、他 (2013 年 1 月)。「健康な若年男性における、新規非ステロイド性経口選択的アンドロゲン受容体モジュレーター LGD-4033 の安全性、薬物動態、および効果」。老年学ジャーナル。シリーズ A、生物科学および医学。68 ( 1 ): 87–95。doi : 10.1093 /gerona/gls078。PMC 4111291。PMID 22459616。
- ^ Alén M、Rahkila P (1988年12月)。「 アスリートの内分泌と脂質代謝に対するアナボリックアンドロゲンステロイドの影響」。スポーツ医学。6 (6):327–332。doi : 10.2165 /00007256-198806060-00001。PMID 3068771。S2CID 37898289。
- ^ Sinnecker G 、 Köhler S (1989 年 6 月)。「アナボリックステロイド スタノゾロールに対する性ホルモン結合グロブリンの反応: 生物学的アンドロゲン感受性試験としての適性の証拠」。臨床内分泌学および代謝学ジャーナル。68 (6): 1195–1200。doi :10.1210/ jcem -68-6-1195。PMID 2723028。
- ^ Eisenfeld AJ、Aten RF (1987)。「哺乳類の肝臓におけるエストロゲン受容体とアンドロゲン受容体」。Journal of Steroid Biochemistry。27 ( 4–6): 1109–1118。doi : 10.1016 /0022-4731(87)90197-x。PMID 3320548。性ステロイドの非経口投与経路。経口以外の投与経路を使用することで、肝臓への影響も軽減できる可能性がある。初回通過効果は回避できる。[...] この議論は主に避妊薬 に
焦点を当てているが、同様の原理がアンドロゲン製剤の肝臓副作用を軽減するために適用できると思われる。したがって、肝細胞に入ると代謝される可能性が高いアンドロゲンを選択する必要があり、非経口投与経路が望ましい可能性がある。 17アルキル化されていないアンドロゲンは、血漿タンパク質レベルに対する相対的な影響から判断すると、17アルキル化誘導体よりも肝臓への副作用が少ない可能性がある[Z]。
- ^ Lax ER (1987). 「哺乳類の肝臓に対する性ホルモンの生理的および薬理学的作用のメカニズム」。Journal of Steroid Biochemistry . 27 (4–6): 1119–1128. doi :10.1016/0022-4731(87)90198-1. PMID 3320549.
アンドロゲン受容体とエストロゲン受容体は哺乳類の肝臓で実証されているが、内因性ステロイド濃度ではおそらく機能しないと考えられているため、この臓器に対する生理学的影響をどのように媒介するかは明らかではない。性ホルモンの薬理学的作用がどの程度生理学的経路の過剰刺激を反映しているか、または閾値に達したら代替メカニズムが利用可能になるかどうかも不明である。 [...] 合成アンドロゲンまたはアナボリックステロイド療法に固有の危険性の多くは、アンドロゲン特性によるものではなく、[肝臓]不活性化を防ぐために行われる構造変更（例：17αへのアセチレン基の挿入）によるものである可能性があります。
- ^ ab "エノボサルム". PubChem . 米国国立医学図書館.
- ^ ab "エノボサルム". DrugBank .
- ^ ab Cleve A、Fritzemeier KH、Haendler B、Heinrich N、Möller C、Schwede W、他 (2013)。「性ステロイドホルモン受容体モジュレーターの薬理学と臨床使用」。薬理学における性と性差。実験薬理学ハンドブック。第 214 巻。pp. 543–587。doi : 10.1007 /978-3-642-30726-3_24。ISBN 978-3-642-30725-6PMID 23027466。男性ホルモン（アンドロゲン）と女性ホルモン（エストロゲン、プロゲスチン）は
どちらもステロイドホルモンです。[...] これらの化合物には共通する特性がいくつかあります。これらは小さく、非常に親油性の分子であり、細胞膜を自由に拡散する可能性があります。それらの受容体も重要な特徴を共有しています。すべての動物において、ステロイドホルモンの受容体は、リガンド誘発性転写因子の核受容体スーパーファミリーの一部です（Mangelsdorf et al. 1995）。細胞内シグナル伝達経路を誘発する膜受容体とは異なり、これらの受容体は細胞内の遺伝子発現に影響を与えることで機能します。
- ^ ab Yoon JH、Kwon KS（2021年6月）。「サルコペニア治療薬のターゲットとしての受容体介在性筋肉恒常性」。 内分泌学と代謝。36 （3）：478–490。doi ： 10.3803 / EnM.2021.1081。PMC 8258343。PMID 34218646。細胞内受容体は、市販されている医薬品の10％から15 ％を占め、アンドロゲン受容体（AR） 、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容
体、グルココルチコイド受容体などの細胞質受容体に作用する薬剤や、ビタミンD受容体（VDR）、甲状腺ホルモン受容体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体などの核受容体に作用するその他の薬剤が含まれます[27-30]。細胞内受容体のリガンドには、脂溶性ビタミン、ステロイドホルモン、過酸化水素や一酸化窒素などの低分子化学物質があり、細胞内送達には膜透過性が必要です [30,31]。治療薬の細胞内送達には、リソソーム分解や細胞外への活性排出など、いくつかの障壁があります。低分子量の脂溶性化合物は細胞内に直接拡散できますが、高分子化合物は通常、膜トランスポーターまたはエンドサイトーシスを必要とします [32,33]。細胞内に適切に侵入し、その後正確な標的と接触することで、より良い治療効果が得られ、望ましくない副作用が減少します [34]。
- ^ Mohd Fauzi F、Koutsoukas A、Cunningham A、Gallegos A、Sedefov R、Bender A (2013 年 7 月)。「オスタリンと 4-メチルアンフェタミンの作用機序分析と安全性評価におけるコンピューター支援 (in silico) アプローチ」。Human Psychopharmacology。28 ( 4 ) : 365–378。doi : 10.1002/hup.2322。PMID 23881885。S2CID 22800581。
- ^ Gao W, Bohl CE, Dalton JT (2005 年 9 月). 「アンドロゲン受容体の化学と構造生物学」. Chemical Reviews . 105 (9): 3352–3370. doi : 10.1021/cr020456u. PMC 2096617. PMID 16159155.
- ^ ab Chen J、Kim J、Dalton JT (2005 年 6 月)。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの発見と治療の可能性」。分子 介入。5 ( 3 ): 173–188。doi :10.1124/mi.5.3.7。PMC 2072877。PMID 15994457。
- ^ ab Hwang DJ、He Y、Ponnusamy S、Mohler ML、Thiyagarajan T、McEwan IJ、et al. (2019年1月)。「新世代の選択的アンドロゲン受容体分解剤：エンザルタミド耐性前立腺がん活性を有する新規化合物の初期設計、合成、および生物学的評価」。Journal of Medicinal Chemistry。62 ( 2 ) : 491–511。doi : 10.1021 /acs.jmedchem.8b00973。hdl : 2164/13357。PMID 30525603。S2CID 54472127 。
- ^ Corona G、Rastrelli G、 Vignozzi L、Maggi M (2012 年 6 月)。「男性性腺機能低下症の治療のための新薬」。新薬に関する専門家の意見。17 (2): 239–259。doi : 10.1517 /14728214.2012.683411。PMID 22612692。S2CID 22068249 。
- ^ Holderbaum A (2020年4月). 新たなアナボリックドラッグ：選択的アンドロゲン受容体モジュレーターのin vitroおよびin vivo代謝の調査(PDF) (博士論文). イギリス：クイーンズ大学ベルファスト.
- ^ Ricci F, Buzzatti G, Rubagotti A, Boccardo F (2014年11月). 「前立腺がんの治療における抗アンドロゲン療法の安全性」.医薬品安全性に関する専門家の意見. 13 (11): 1483–1499. doi :10.1517/14740338.2014.966686. PMID 25270521. S2CID 207488100.
抗アンドロゲン単独療法の骨温存効果は、抗アンドロゲン療法の影響を受けない、組織特異的でアンドロゲン応答性のARモジュレーターの選択によるものであり、その結果、非ステロイド性抗アンドロゲン投与中もテストステロンが骨内で活性のままである可能性がある[90]。
- ^ Allan G、Lai MT、Sbriscia T、Linton O、Haynes-Johnson D、Bhattacharjee S、他 (2007 年 1 月)。「ラットの前立腺腫瘍サイズを縮小し、睾丸摘出による骨量減少を防ぐ選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」。ステロイド 生化学および分子生物学ジャーナル。103 (1): 76–83。doi : 10.1016 /j.jsbmb.2006.07.006。PMID 17049844。S2CID 25283876 。
- ^ Wadhwa VK、 Weston R、Parr NJ (2011 年 6 月)。「ビカルタミド単独療法は、骨密度、筋力を維持し、前立腺がんを患う骨粗鬆症の男性に健康関連の生活の質を大幅に向上させる」。BJU International。107 ( 12 ) : 1923–1929。doi :10.1111/j.1464-410X.2010.09726.x。PMID 20950306。S2CID 205543615 。
- ^ ab Mohler ML、Bohl CE、Jones A、Coss CC、Narayanan R、He Y、et al. (2009 年 6 月)。「非ステロイド性選択的アンドロゲン受容体モジュレーター (SARM): アンドロゲン受容体の同化作用とアンドロゲン作用を分離して治療効果を得る」。Journal of Medicinal Chemistry。52 ( 12): 3597–3617。doi :10.1021/jm900280m。PMID 19432422。読者は、オスタリンという名前が、アンダリンとしても知られる 8 の化学構造と誤って結び付けられることが多いことに注意するよう警告されています。オスタリンの化学構造 は
公表されていません。著者は追加情報を提供できません。
- ^ Dart DA、Kandil S、Tommasini-Ghelfi S、Serrano de Almeida G、Bevan CL、Jiang W、et al. (2018年9月)。「In Vitroで強力な抗アンドロゲン活性を持ち、In Vivoで組織選択性を持つ新規トリフルオロメチル化エノボサルム類似体」。分子 がん治療学。17 (9): 1846–1858。doi : 10.1158/1535-7163.MCT-18-0037。PMID 29895558。
- ^ Pertusati F, Ferla S, Bassetto M, Brancale A, Khandil S, Westwell AD, et al. (2019年10月). 「ペンタフルオロスルファニル（SF5）およびペンタフルオロエチル（C2F5）置換基を有するビカルタミド、エンザルタミド、エノボサルム誘導体の新シリーズ：前立腺がんに対する抗増殖剤の改善」. European Journal of Medicinal Chemistry . 180 : 1–14. doi :10.1016/j.ejmech.2019.07.001. PMID 31288149. S2CID 195872311.
- ^ ab Dalton JT、Mukherjee A、Zhu Z、 Kirkovsky L 、 Miller DD (1998 年 3 月)。「非ステロイド性アンドロゲンの発見」。生化学および生物物理学的研究通信。244 (1): 1–4。doi : 10.1006 /bbrc.1998.8209。PMID 9514878。
- ^ abcd WO 2005120483、Dalton JT、Mille DD、Veverka KA、「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよびその使用方法」、2005年12月22日発行、テネシー大学研究財団に譲渡
- ^ ab Negro-Vilar A (1999年10月). 「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）：新世紀に向けたアンドロゲン療法への新たなアプローチ」.臨床内分泌学および代謝学ジャーナル. 84 (10): 3459–3462. doi :10.1210/jcem.84.10.6122. PMID 10522980.
- ^ He Y, Yin D, Perera M, Kirkovsky L, Stourman N, Li W, et al. (2002年8月). 「アンドロゲン受容体に対する高い結合親和性と強力な機能活性を持つ新規非ステロイド性リガンド」. European Journal of Medicinal Chemistry . 37 (8): 619–634. doi :10.1016/s0223-5234(02)01335-1. PMID 12161060.
- ^ ab Yin D, Gao W, Kearbey JD, Xu H, Chung K, He Y, et al. (2003 年 3 月). 「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの薬力学」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 304 (3): 1334–1340. doi :10.1124/jpet.102.040840. PMID 12604714. S2CID 14724811.
- ^ Perera MA (2003). 新規非ステロイド性選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの薬理学、薬物動態学および代謝（論文）. OCLC 56700020. ProQuest 305301414.[ページが必要]
- ^ Nagle M (2007 年 11 月 7 日)。「Merck が GTx 取引で力を発揮」。Outsourcing Pharma。
- ^ Swanekamp K (2010年3月15日). 「MerckとGTxが別々の道を行く」. Forbes .
- ^ 「エノボサルム、第3相臨床試験でエンドポイントを達成できず」The Pharma Letter 2013年8月20日。
- ^ Sheffield M (2014年4月4日). 「シュタイナーがGTxを辞任」.メンフィス・ビジネス・ジャーナル.
- ^ Garde D (2014年4月4日). 「GTxのCEO、PhIIIの失敗から会社が前進する中、扉を見つける」FierceBiotech。
- ^ 「GTx、腹圧性尿失禁の女性患者を治療するエノボサルムの第2相試験を開始」。Drug Development Technology。2016年1月14日。2018年6月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ 「GTxのEnobosarm、腹圧性尿失禁の第2相試験に失敗、株価は90%以上急落」。遺伝子工学とバイオテクノロジーニュース。2018年9月21日。 2019年8月1日閲覧。
- ^ Pelosci A (2022年1月10日). 「FDAがAR+、ER+、HER2-転移性乳がんに対するエノボサルムにファストトラック指定を付与」. Cancer Network . 2023年8月27日閲覧。
- ^ 「推奨 INN: 医薬品物質の国際非商標名リスト 69 (INN)」(PDF)。WHO医薬品情報。27 (1)。2013 年。エノボサルム: (2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-N-[4-シアノ
-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
- ^ Thevis M、Kohler M、Schlörer N、Kamber M、Kühn A、Linscheid MW、他 (2008 年 5 月)。「ヒダントイン由来の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの質量分析」。Journal of Mass Spectrometry。43 ( 5 ): 639–650。Bibcode :2008JMSp...43..639T。doi : 10.1002/jms.1364。PMID 18095383 。
- ^ Thevis M、Kohler M、Thomas A、Maurer J、Schlörer N、Kamber M、他 (2008 年 5 月)。「LC-MS/MS を用いたヒト尿中のベンズイミダゾールおよび二環式ヒダントイン由来の選択的アンドロゲン受容体拮抗薬および作動薬の測定」。分析 および生物分析化学。391 (1): 251–261。doi :10.1007/s00216-008-1882-6。PMID 18270691。S2CID 206899531 。
- ^ 「ダイナミック・テクニカル・フォーミュレーションズ社、アンダリンとオスタリンの存在によりトリトンの全国的な自主回収を発表」米国食品医薬品局、2017年5月19日。
- ^ Raimondi M (2020年1月22日). 「NSAC: ショーン・オマリー、出場停止処分後、3月のUFC 248に出場可能」ESPN . 2020年6月9日閲覧。
- ^ Needelman J (2020年9月14日). 「クレムソン大学のラインマンがオスタリン陽性でNCAAから出場停止処分を受けるが、初めて告白」。2020年11月13日閲覧。
- ^ Bieler D (2019年7月25日). 「高給取りのオフェンスラインマンがPED検査に失敗したためポリグラフ検査の結果を発表」ワシントンポスト. 2019年7月25日閲覧。NFL
で最も高額な給与を得ているオフェンスラインマンの1人が水曜日、4試合の出場停止処分を受けたとされる禁止薬物を故意に摂取していないと主張し、それを証明するためにポリグラフ検査を受けた。
- ^ 「マッテオ・スプレアフィコに関するUCI声明」(プレスリリース)。国際自転車競技連盟。 2021年5月4日。
- ^ “Tandara é suspensa por "potential violação" do antidoping e está fora das Olimpíadas" [タンダラは「アンチ・ドーピング違反の可能性」により出場停止処分を受け、オリンピックには出場しない]。globo.com (ポルトガル語)。 2021年8月6日。
- ^ 「東京オリンピック：英国チーム4x100mリレー銀メダリストCJ・ウジャがドーピング違反の疑いで出場停止」スカイニュース。2021年8月12日。
- ^ 「CJ・ウジャ：イギリス、ドーピング違反で東京オリンピックリレーのメダルを失う」BBC。2022年2月18日。
- ^ 「規則14.3.2に基づくアンチ・ドーピング事項の処分の公表 - チジンドゥ・ウジャ（GBR）」（PDF）。陸上競技インテグリティユニット。2022年10月10日[2022年9月29日]。
- ^ 「2015年競馬免許法、S.0.2015、C.38、Sched.9に関して、そしてRobert Gerlに関して」（PDF） 。 2022年6月2日閲覧。
- ^ 「カーディナルズのWRデアンドレ・ホプキンスは依然として6試合の出場停止処分の軽減を望んでいる」NFL.com 2022年6月23日。
- ^ 「アミール・カーン、ドーピング検査で禁止物質が検出され2年間の出場停止処分」BBC.co.uk 2023年4月4日。
- ^ Coppinger M (2024年5月2日). 「ボクサー・ガルシアが禁止薬物検査で陽性反応」. ESPN.com . 2024年8月17日閲覧。
さらに読む
- Crawford J、Prado CM、Johnston MA、Gralla RJ、Taylor RP、Hancock ML、他 (2016 年 6 月)。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターであるエノボサルムの、がん患者の筋萎縮の予防と治療を目的とした第 3 相臨床開発プログラムの研究デザインと根拠 (POWER 試験)」。Current Oncology Reports。18 ( 6 ): 37。doi : 10.1007 /s11912-016-0522-0。PMC 4853438。PMID 27138015。
外部リンク
- エノボサーム (GTx-024; MK-2866; オスタリン; S-22; VERU-024) - Veru Healthcare - AdisInsight