カテニンβ-1

β-カテニンのコアは、それぞれ約40アミノ酸長の非常に特徴的な繰り返し配列から構成されています。アルマジロリピートと呼ばれるこれらの要素はすべて、細長い形状の単一の剛性タンパク質ドメイン（アルマジロ（ARM）ドメインと呼ばれる）に折り畳まれます。平均的なアルマジロリピートは3つのαヘリックスから構成されています。β-カテニンの最初の繰り返し配列（N末端付近）は、ヘリックス1と2の融合によって形成されたキンクのある細長いヘリックスを持つため、他の繰り返し配列とは少し異なります。^{[ 13 ]}個々の繰り返し配列の複雑な形状のため、ARMドメイン全体はまっすぐな棒ではなく、わずかに湾曲しており、外側（凸面）と内側（凹面）の表面が形成されます。この内側の表面は、ARMドメインのさまざまな相互作用パートナーのリガンド結合部位として機能します。

ARMドメインのN末端側とC末端側のセグメントは、溶液中ではそれ自体では構造をとらない。しかし、これらの本質的に無秩序な領域は、β-カテニンの機能において重要な役割を果たす。N末端の無秩序領域には、 TrCP1（β-TrCPとも呼ばれる）E3ユビキチンリガーゼの結合に関与する保存された短い線状モチーフが含まれているが、これはリン酸化された場合に限る。したがって、β-カテニンの分解はこのN末端セグメントによって媒介される。一方、C末端領域は、DNAにリクルートされると強力な転写活性化因子となる。このセグメントは完全に無秩序ではなく、C末端伸長部の一部はARMドメインに密着する安定ならせんを形成するが、別の結合パートナーと結合することもある。^{[ 14 ]}この小さな構造要素（HelixC）はARMドメインのC末端を覆い、その疎水性残基を遮蔽する。 HelixCはβ-カテニンが細胞間接着で機能するためには必須ではない。一方、Wntシグナル伝達には必須であり、おそらく14-3-3ζなどの様々な共活性化因子をリクルートするためである。^{[ 15 ]}しかし、一般的な転写複合体の中でのその正確なパートナーはまだ完全には理解されておらず、組織特異的な因子が関与している可能性が高い。^{[ 16 ]}注目すべきことに、β-カテニンのC末端セグメントは、LEF1転写因子のDNA結合ドメインに人工的に融合すると、 Wnt経路全体の効果を模倣することができる。^{[ 17 ]}

プラコグロビン（γ-カテニンとも呼ばれる）は、β-カテニンと驚くほど類似した構造を持つ。ARMドメインの構造とリガンド結合能が互いに似ているだけでなく、N末端のβ-TrCP結合モチーフもプラコグロビンに保存されており、β-カテニンとの共通の祖先と共通の制御を示唆している。^{[ 18 ]}しかし、プラコグロビンはDNAに結合しても非常に弱い転写活性化因子である。これはおそらくC末端配列の相違によるものであり（プラコグロビンには転写活性化モチーフが欠けているようで、Wnt経路の標的遺伝子を活性化する代わりに阻害する）。^{[ 19 ]}

上記のように、 β-カテニンのARMドメインは、特定の線状モチーフが結合できるプラットフォームとして機能します。構造的に多様なパートナーに存在するβ-カテニン結合モチーフは、通常はそれ自体では無秩序ですが、短い線状モチーフに見られるように、ARMドメインとの結合時に通常は剛性構造をとります。しかし、β-カテニン相互作用モチーフには、いくつかの特異な特徴もあります。まず、長さが30アミノ酸に達するか、それを超える場合もあり、非常に広い表面積でARMドメインと接触します。これらのモチーフのもう1つの珍しい特徴は、リン酸化の度合いが高いことが多いことです。このようなSer / Thrリン酸化イベントは、多くのβ-カテニン結合モチーフのARMドメインへの結合を大幅に強化します。^{[ 20 ]}

β-カテニンと転写活性化パートナーであるTCFのカテニン結合ドメインとの複合体の構造は、β-カテニンの多くの結合パートナーがどのように相互作用を形成するかの最初の構造的ロードマップを提供しました。^{[ 21 ]} この構造は、通常は無秩序なTCFのN末端が、結合モチーフが多くのβ-カテニン繰り返しにまたがる、一見すると剛体のようなコンフォメーションにどのように適応するかを示しました。比較的強い電荷相互作用の「ホットスポット」が定義され（β-カテニン/E-カドヘリン相互作用で保存されていると予測され、後に検証されました）、結合の全体的なモードにおいて重要であり、特定の癌形態に対する潜在的な治療用小分子阻害剤の標的となる疎水性領域も定義されました。さらに、その後の研究により、TCFのN末端とβ-カテニンの結合における可塑性という別の特異な特性が実証されました。^{[ 22 ] [ 23 ]} ARMドメインは、ARID1Aサブユニット上の無秩序領域を介して結合するSWI/SNF ATP依存性クロマチンリモデリング複合体などの調節因子もリクルートする。^{[ 24 ]}

同様に、おなじみのE-カドヘリンも、その細胞質尾部がARMドメインに同じ典型的な方法で接触していることがわかります。^{[ 25 ]}足場タンパク質であるアクシン（2つの密接に関連するパラログ、アクシン1とアクシン2）は、その長く無秩序な中間セグメントに同様の相互作用モチーフを持っています。^{[ 26 ]}アクシンの1分子にはβ-カテニンリクルートメントモチーフが1つしか含まれていませんが、そのパートナーである腺腫性ポリポーシス大腸菌（APC）タンパク質は、プロトマーあたり11個のそのようなモチーフをタンデムに配置しており、一度に複数のβ-カテニン分子と相互作用することができます。^{[ 27 ]} ARMドメインの表面は通常、一度に1つのペプチドモチーフしか収容できないため、これらのタンパク質はすべて同じ細胞内のβ-カテニン分子プールをめぐって競合します。この競合が、Wntシグナル伝達経路 の仕組みを理解する鍵となります。

しかし、ARMドメインβ-カテニンのこの「主要な」結合部位は決して唯一のものではありません。ARMドメインの最初のヘリックスは、追加の特別なタンパク質間相互作用ポケットを形成します。これは、Wntシグナル伝達に関与する重要なタンパク質である共活性化因子BCL9（または密接に関連するBCL9L ）に見られるヘリックス形成線状モチーフを収容できます。 ^{[ 28 ]}正確な詳細はあまり明確ではありませんが、β-カテニンが接着結合に局在しているときに、α-カテニンも同じ部位を使用しているようです。^{[ 29 ]}このポケットはARMドメインの「主要な」結合部位とは異なるため、α-カテニンとE-カドヘリンの間、またはTCF1とBCL9の間にはそれぞれ競合はありません。^{[ 30 ]}一方、BCL9とBCL9Lは、β-カテニン分子にアクセスするためにα-カテニンと競合する必要があります。^{[ 31 ]}

β-カテニンは核内に入り転写因子として機能するが、核内への移行の正確なメカニズムはまだ研究中である。^{[ 32 ]}核内に入ると、β-カテニンはT細胞因子/リンパ球エンハンサー因子（TCF/LEF）と相互作用し、TCF/LEFを抑制因子から転写促進因子に切り替える。また、タンパク質メディエーターをリクルートし、メディエーターはRNAポリメラーゼIIやその他の一般的な転写因子をリクルートする。^{[ 33 ]} Wnt/β-カテニン経路は多くの遺伝子の転写を活性化し、特に以下の産物をコードする遺伝子の転写を活性化する。

• ABC多剤輸送体（ABCB1）
• サバイビン（BIRC5）
• サイクリンD1（CCND1）
• 線維芽細胞増殖因子18（FGF18）
• マトリックスメタロプロテイナーゼ-14（MMP14）
• Mycプロトオンコジーン（MYC）

β-カテニン経路によって活性化される遺伝子の多くは、直接的または間接的に細胞の成長、増殖、生存に関与している。これらの遺伝子は胚発生や腫瘍形成の過程において重要であり、β-カテニンの転写因子としての役割は研究者にとって特に興味深い。^{[ 34 ]}

β-カテニンの細胞内レベルは、主にユビキチン化とプロテアソーム分解によって制御されている。E3ユビキチンリガーゼTrCP1（β-TrCPとも呼ばれる）は、無秩序なN末端にある短い直線状モチーフを介してβ-カテニンを基質として認識することができる。しかし、β-カテニンのこのモチーフ（Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser）は、β-TrCPと結合するためには、2つのセリンがリン酸化される必要がある。このモチーフのリン酸化は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3αおよびβ（GSK3αおよびGSK3β）によって行われる。GSK3は、いくつかの重要な調節プロセスに関与する構成的に活性な酵素である。ただし、1つの要件がある。GSK3の基質は、実際の標的部位から4アミノ酸下流（C末端側）で事前にリン酸化されている必要がある。そのため、その活性には「プライミングキナーゼ」も必要となる。β-カテニンの場合、最も重要なプライミングキナーゼはカゼインキナーゼ1（CKI）である。セリンとスレオニンに富む基質が「プライミング」されると、GSK3はC末端からN末端の方向へ移動し、連続する4番目のセリンまたはスレオニン残基をリン酸化することができる。この過程により、前述のβ-TrCP認識モチーフも二重リン酸化される。

GSK3が基質に対して非常に効果的なキナーゼとなるためには、リン酸化前処理だけでは不十分です。もう1つの要件があります。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）と同様に、基質は高親和性ドッキングモチーフを介してこの酵素と結合する必要があります。β-カテニンにはそのようなモチーフは含まれていませんが、特別なタンパク質であるアクシンには含まれています。さらに、そのGSK3ドッキングモチーフはβ-カテニン結合モチーフに直接隣接しています。^{[ 26 ]}このように、アクシンは真の足場タンパク質として機能し、酵素（GSK3）とその基質（β-カテニン）を物理的に近接させます。

しかし、アクシンも単独で作用するわけではありません。N末端のGタンパク質シグナル伝達調節因子（RGS）ドメインを介して、腺腫性ポリポーシス大腸菌（APC）タンパク質をリクルートします。APCは巨大な「クリスマスツリー」のようなもので、多数のβ-カテニン結合モチーフ（1つのAPC分子だけでも11個のモチーフを持つ^{[ 27 ]}）を持ち、可能な限り多くのβ-カテニン分子を集めることができます^{[ 35 ]} 。APCは、アクシンに見られるRGSドメインに結合する3つのSAMPモチーフ（Ser-Ala-Met-Pro）を持つため、複数のアクシン分子と同時に相互作用することができます。さらに、アクシンはC末端のDIXドメインを介してオリゴマー化する可能性も持っています。その結果、β-カテニンリン酸化に特化した巨大な多量体タンパク質集合体が形成されます。この複合体は通常、β-カテニン分解複合体と呼ばれていますが、実際にβ-カテニン分解を担うプロテアソーム機構とは異なります。 ^{[ 36 ]}これは、β-カテニン分子をその後の分解のためにマークするだけです。

静止細胞では、アクシン分子は、2 つの結合界面を持つ C 末端の DIX ドメインを介して互いにオリゴマーを形成します。そのため、細胞質内で線状オリゴマーやポリマーを形成することができます。DIX ドメインは独特です。DIX ドメインを持つことが知られている他のタンパク質は、DishevelledとDIXDC1だけです。（ショウジョウバエの単一のDshタンパク質は、哺乳類のDvl1、Dvl2、Dvl3という3 つのパラログ遺伝子に対応します。）Dsh は、 PDZ ドメインとDEPドメインを介してFrizzled受容体の細胞質領域と結合します。Wnt分子がFrizzledに結合すると、Dishevelled の DIX ドメインが露出してアクシンの完全な結合部位が形成されるという、よくわかっていない一連の事象が誘導されます。 Axinは、 Dshによってオリゴマー集合体であるβ-カテニン分解複合体から滴定される。^{[ 37 ]}受容体複合体に結合すると、Axinはβ-カテニン結合およびGSK3活性に対して不適格となる。重要なことに、Frizzled関連LRP5およびLRP6タンパク質の細胞質セグメントには、GSK3の擬似基質配列（Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser）が含まれており、 CKIによって適切に「プライミング」（前リン酸化）され、まるでGSK3の真の基質であるかのように扱われる。これらの偽標的部位は、競合的にGSK3活性を大きく阻害する。^{[ 38 ]} このようにして、受容体に結合したAxinはβ-カテニンのリン酸化を媒介しなくなる。β-カテニンはもはや分解の標識を受けず、産生され続けるため、その濃度は増加する。 β-カテニン濃度が細胞質内のすべての結合部位を飽和させるほど高くなると、β-カテニンは核内へ移行します。転写因子LEF1、TCF1、TCF2 、またはTCF3と結合すると、β-カテニンはこれらの因子から以前の結合相手であるGrouchoタンパク質を強制的に解離させます。転写抑制因子（例えばヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ）をリクルートするGrouchoとは異なり、β-カテニンは転写活性化因子と結合し、標的遺伝子の発現を活性化します。

細胞間接着複合体は、複雑な動物組織の形成に不可欠です。β-カテニンは、接着結合を形成するタンパク質複合体の一部です。^{[ 39 ]}これらの細胞間接着複合体は、上皮細胞層とバリアの形成と維持に必要です。複合体の構成要素として、β-カテニンは細胞の成長と細胞間の接着を調節することができます。また、上皮シートが完成すると細胞が分裂を停止する接触阻害シグナルを伝達する役割も担っている可能性があります。^{[ 40 ]} E-カドヘリン-β-カテニン-α-カテニン複合体は、アクチンフィラメントと弱く結合しています。接着結合は、アクチン細胞骨格に連結するために、タンパク質の大きなダイナミクスを必要とします。 ^{[ 39 ]} これにより、メカノトランスダクションが可能になります。^{[ 41 ] [ 42 ]}

接着結合の重要な構成要素はカドヘリンタンパク質です。カドヘリンは、接着結合およびデスモソームとして知られる細胞間結合構造を形成します。カドヘリンは、細胞外カドヘリン反復ドメインを介してCa2+依存的に同種相互作用を起こすことができ、これにより隣接する上皮細胞を結合させることができます。接着結合では、カドヘリンはβ-カテニン分子を細胞内領域にリクルートします。β-カテニンは、今度は別の非常に動的なタンパク質であるα-カテニンと結合し、α-カテニンはアクチンフィラメントに直接結合します。^{[ 43 ]}これは、α-カテニンとカドヘリンがβ-カテニンの異なる部位に結合するため可能です。^{[ 44 ]}したがって、β-カテニン-α-カテニン複合体は、カドヘリンとアクチン細胞骨格の間に物理的に橋を形成することができるのです。^{[ 45 ]}カドヘリン-カテニン複合体の組織化は、その構成要素のリン酸化とエンドサイトーシスによってさらに制御される。

β-カテニンは、転写因子やクロマチン調節因子に直接結合することができ、^{[ 24 ]}拡散性細胞外物質であるWntによって調節されるため、いくつかの発生過程を制御する上で中心的な役割を果たします。初期胚に作用して全身の領域を誘導するだけでなく、発生後期の個々の細胞にも作用します。また、生理的な再生過程も制御します。

心筋では、β-カテニンは介在円板構造内の接着結合部でN-カドヘリンと複合体を形成し、隣接する心筋細胞の電気的および機械的結合を担っています。成体ラット心室心筋細胞のモデルを用いた研究では、β-カテニンの出現と分布は、培養中のこれらの細胞の再分化中に時空間的に制御されていることが示されています。具体的には、β-カテニンはN-カドヘリンおよびα-カテニンとの明確な複合体の一部であり、細胞間接触の再形成のために心筋細胞を分離した後の初期段階で接着結合部に豊富に存在します。 ^{[ 61 ]} β-カテニンは、介在円板内の接着結合部で心筋細胞においてエメリンと複合体を形成することが示されており、この相互作用はβ-カテニン上のGSK 3βリン酸化部位の存在に依存しています。エメリンをノックアウトすると、β-カテニンの局在と介在円板全体の構造が著しく変化し、拡張型心筋症の表現型に似たものとなった。^{[ 62 ]}

心疾患の動物モデルでは、β-カテニンの機能が明らかにされている。大動脈弁狭窄症および左室肥大のモルモットモデルでは、β-カテニンの細胞全体の存在量は変化しないにもかかわらず、β-カテニンの細胞内局在が介在円板から細胞質に変化することが示された。ビンキュリンも同様の変化を示した。N-カドヘリンは変化せず、 β-カテニンが存在しない場合でも介在円板でのプラコグロビンの代償的上方制御はなかった。 ^{[ 63 ]}心筋症および心不全のハムスターモデルでは、細胞間接着が不規則で無秩序であり、接着結合/介在円板および核プールのβ-カテニンの発現レベルが低下した。^{[ 64 ]}これらのデータは、β-カテニンの喪失が、心筋肥大や心不全と関連している病変のある介在円板に役割を果たしている可能性を示唆している。ラット心筋梗塞モデルでは、リン酸化されない構成的に活性なβ-カテニンのアデノウイルス遺伝子導入により、心筋梗塞サイズが減少し、細胞周期が活性化され、心筋細胞および心筋線維芽細胞のアポトーシス量が減少した。この所見は、生存促進タンパク質であるサバイビンおよびBcl-2、ならびに血管内皮増殖因子の発現増加と協調し、心筋線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化を促進した。これらの所見は、β-カテニンが心筋梗塞後の再生および治癒過程を促進できることを示唆している。^{[ 65 ]}自然発症高血圧性心不全ラットモデルにおいて、研究者らは、膜タンパク質分画におけるβ-カテニン発現の減少と核分画におけるβ-カテニン発現の増加によって示されるように、β-カテニンが介在円板/筋形質膜から核へ移動するのを検出した。さらに、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3βとβ-カテニンの結合の弱化も発見され、これはタンパク質の安定性の変化を示している可能性がある。全体として、結果は、β-カテニンの核局在の亢進が心肥大の進行において重要である可能性を示唆している。^{[ 66 ]}

β-カテニンの心肥大におけるメカニズム的役割に関して、トランスジェニックマウスの研究では、β-カテニンのアップレギュレーションが有益か有害かに関して、やや矛盾する結果が示されています。^{[ 67 ] [ 68 ] [ 69 ]} β-カテニンを全く欠損している、または心筋細胞で分解されない形態のβ-カテニンを発現している条件付きノックアウトマウスを使用した最近の研究では、これらの矛盾の潜在的な理由が解決されました。心筋におけるβ-カテニンの細胞内局在には厳密な制御があるようです。β-カテニンを欠損しているマウスは、左心室心筋に明らかな表現型を示しませんでした。しかし、β-カテニンの安定化形態を持つマウスは拡張型心筋症を発症し、タンパク質分解機構によるβ-カテニンの時間的制御が心筋細胞におけるβ-カテニンの正常な機能に重要であることを示唆している。^{[ 70 ]}不整脈原性右室心筋症に関与するデスモソームタンパク質であるプラコグロビンをノックアウトしたマウスモデルでは、β-カテニンの安定化も増強されており、おそらくプラコグロビン相同体の喪失を補償するためであろう。これらの変化はAkt活性化およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ3β阻害と協調しており、β-カテニンの異常な安定化が心筋症の発症に関与している可能性を改めて示唆している。^{[ 71 ]}プラコグロビンとβ-カテニンの二重ノックアウトを用いたさらなる研究では、二重ノックアウトにより心筋症、線維症、不整脈が発生し、突然心臓死に至ることが示された。介在円板の構造は著しく損なわれ、コネキシン43常在ギャップ結合は著しく減少した。心電図測定では、二重トランスジェニック動物で自発的な致死性心室性不整脈が捉えられ、2つのカテニン（β-カテニンとプラコグロビン）が心筋細胞における機械電気的結合に重要かつ不可欠であることが示唆された。^{[ 72 ]}

マウントサイナイのアイカーン医科大学で実施され、2014年11月12日に学術誌「ネイチャー」に掲載された研究によると、個人の脳がストレスに効果的に対処できるかどうか、ひいてはうつ病になりやすいかどうかは、各個人の脳内のβ-カテニンに依存する。[ 73 ^{] β-カテニン}シグナル伝達が高いと行動の柔軟性が高まり、β-カテニンシグナル伝達に欠陥があると、うつ病やストレス管理能力の低下につながる。^{[ 73 ]}

β-カテニンの発現プロファイルの変化は、ヒトの拡張型心筋症と関連付けられています。β-カテニンの発現の上昇は、一般的に拡張型心筋症の患者で観察されています。^{[ 74 ]}ある研究では、末期拡張型心筋症の患者ではエストロゲン受容体α（ER-α）mRNAおよびタンパク質レベルがほぼ2倍になり、対照の非疾患ヒト心臓の介在円板に存在するER-α/β-カテニン相互作用が失われており、介在円板でのこの相互作用の喪失が心不全の進行に役割を果たしている可能性があることが示唆されています。^{[ 75 ]} β-カテニンは、BCL9およびPYGOタンパク質とともに、心臓発生のさまざまな側面を調整しており、マウスやゼブラフィッシュなどのモデル生物におけるBcl9またはPygoの変異は、ヒトの先天性心疾患と非常によく似た表現型を引き起こします。^{[ 76 ]}

β-カテニンはプロトオンコジーンです。この遺伝子の変異は、原発性肝細胞癌、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、肺癌、膠芽腫など、さまざまな癌でよく見られます。すべての癌からシーケンスされたすべての組織サンプルの約10%がCTNNB1遺伝子の変異を示していると推定されています。^{[ 77 ]}これらの変異のほとんどは、β-カテニンのN末端セグメントの小さな領域、β-TrCP結合モチーフに集中しています。このモチーフの機能喪失変異は、基本的にβ-カテニンのユビキチン化と分解を不可能にします。これにより、β-カテニンは外部刺激なしに核に移行し、標的遺伝子の転写を継続的に促進します。核内β-カテニンレベルの上昇は、基底細胞癌（BCC）^{[ 78 ]} 、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）、前立腺癌（CaP）^{[ 79 ]} 、毛母腫（PTR）^{[ 80 ]}、髄芽腫（MDB）^{[ 81 ]}でも認められている。これらの観察結果は、β-カテニン遺伝子の変異を示唆する場合もあれば、示唆しない場合もある。他のWnt経路の構成要素にも異常がある可能性がある。

同様の変異は、 APCの β-カテニン リクルート モチーフでも頻繁に見られます。APC の遺伝性機能喪失変異は、家族性腺腫性ポリポーシスとして知られる状態を引き起こします。罹患した人は、大腸に数百個のポリープを発症します。これらのポリープのほとんどは良性ですが、時間の経過とともに致命的な癌に変化する可能性があります。大腸癌における APC の体細胞変異も珍しくありません。^{[ 85 ]} β-カテニンと APC は、大腸癌の発症に関与する主要な遺伝子 ( K-RasやSMAD4などとともに) の一つです。β-カテニンが、罹患した細胞の以前の上皮表現型を浸潤性の間葉様タイプに変化させる可能性は、転移形成に大きく寄与します。

β-カテニンは癌の発症に関与しているため、その阻害は引き続き大きな注目を集めている。しかし、そのアルマジロドメイン上の結合部位を標的とすることは、その広大で比較的平坦な表面のため、容易ではない。しかし、効率的な阻害には、この表面のより小さな「ホットスポット」への結合で十分である。このようにして、LEF1に見られる天然のβ-カテニン結合モチーフから誘導された「ステープルド」らせんペプチドは、β-カテニン依存性転写の完全な阻害に十分であった。最近では、ARMドメインの同じ高正電荷領域を標的とするいくつかの低分子化合物も開発されている（CGP049090、PKF118-310、PKF115-584、ZTM000990）。さらに、β-カテニンレベルは、Wnt経路の上流成分やβ-カテニン分解複合体を標的とすることによっても影響を受ける可能性がある。^{[ 86 ]}追加の N 末端結合ポケットは、Wnt 標的遺伝子の活性化 (BCL9 のリクルートに必要) にも重要です。この ARM ドメインの部位は、例えばカルノシン酸によって薬理学的に標的化できます。 ^{[ 87 ]}その「補助」部位は、創薬開発のもう 1 つの魅力的な標的です。^{[ 88 ]}集中的な前臨床研究にもかかわらず、β-カテニン阻害剤はまだ治療薬として利用できません。ただし、独立した検証に基づく siRNA ノックダウンによってその機能をさらに調べることができます。^{[ 89 ]} β-カテニンの核内蓄積を減らすためのもう 1 つの治療アプローチは、ガレクチン-3 の阻害によるものです。^{[ 90 ]}ガレクチン-3 阻害剤GR-MD-02は現在、進行性黒色腫の患者を対象に、FDA 承認用量のイピリムマブとの併用で臨床試験が行われています。^{[ 91 ]} BCL9およびBCL9Lタンパク質は、Wntシグナル伝達が過剰に活性化している大腸がんの治療標的として提案されている。なぜなら、これらのタンパク質の欠失は正常な恒常性を乱さないが、転移の挙動に強く影響するからである。^{[ 92 ]}

エタノールによるβ-カテニン不安定化は、アルコール曝露が胎児性アルコール症候群を引き起こす既知の2つの経路のうちの1つである（もう1つはエタノール誘発性葉酸欠乏症である）。エタノールは、Gタンパク質依存性経路を介してβ-カテニンを不安定化させる。この経路では、活性化されたホスホリパーゼCβがホスファチジルイノシトール-(4,5)-ビスリン酸を加水分解してジアシルグリセロールとイノシトール-(1,4,5)-トリスリン酸を生成する。可溶性イノシトール-(1,4,5)-トリスリン酸は、小胞体からのカルシウム放出を引き起こす。この細胞質カルシウムの急激な増加は、Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（CaMKII）を活性化する。活性化されたCaMKIIは、十分に解明されていないメカニズムを介してβ-カテニンを不安定化させるが、このメカニズムにはCaMKIIによるβ-カテニンのリン酸化が関与していると考えられる。 β-カテニン転写プログラム（正常な神経堤細胞の発達に必要）が抑制され、神経堤細胞の早期アポトーシス（細胞死）が引き起こされる。^{[ 93 ]}