テロメア

DNA複製中、DNAポリメラーゼは親鎖の3'末端に存在する配列を複製することはできません。これは、DNA合成の一方向性モードの結果です。DNAポリメラーゼは既存の3'末端にのみ新しいヌクレオチドを付加することができ（つまり、合成は5'-3'方向に進行します）、そのため複製を開始するにはプライマーが必要です。リーディング鎖（複製フォーク内で5'-3'方向に配向）では、DNAポリメラーゼは開始点から鎖の末端まで連続的に複製し、その後プライマー（RNAでできている）が切り出されてDNAに置き換えられます。しかし、ラギング鎖は複製フォークに対して3'-5'方向に配向しているため、DNAポリメラーゼによる連続的な複製は不可能であり、開始点からさらに5'方向にプライマーを繰り返し合成する不連続な複製が必要となります（ラギング鎖複製を参照）。ラギング鎖複製に関与する最後のプライマーは、鋳型の 3' 末端付近 (ラギング鎖の潜在的な 5' 末端に相当) に位置します。当初は、最後のプライマーは鋳型の末端に位置すると考えられており、除去されると、プライマーを DNA に置き換える DNA ポリメラーゼ (真核生物では DNA-Pol δ) ^{[注 1 ]}は、ラギング鎖の 5' 末端から「置換 DNA」を合成できなくなり、最後のプライマーと対合していた鋳型ヌクレオチドは複製されないと考えられていました。^{[ 10 ]}その後、最後のラギング鎖プライマーが鋳型の 3' 末端に正確に配置されるかどうか疑問視され、培養ヒト細胞の DNA が細胞分裂ごとに 50～100塩基対短縮されるという発見と一致する、約 70～100 ヌクレオチド離れた場所に合成されることが実証されました。^{[ 11 ]}

この過程でコード配列が分解されると、重要な遺伝情報が失われる可能性があります。テロメアは、線状染色体の末端に位置する非コード反復配列であり、その背後にあるコード配列の緩衝材として機能します。テロメアは末端配列を「覆い」、DNA複製過程で徐々に分解されます。

「末端複製問題」は線状染色体に特有のものであり、環状染色体にはDNAポリメラーゼが届かない末端は存在しない。そのため、環状染色体に依存するほとんどの原核生物はテロメアを持たない。^{[ 12 ]}しかし、細菌染色体のごく一部（ストレプトマイセス、アグロバクテリウム、ボレリアなど）は線状であり、テロメアを持つが、その構造と機能は真核生物の染色体のテロメアとは大きく異なる。細菌テロメアの既知の構造は、線状染色体の末端に結合したタンパク質、または線状染色体の末端にある一本鎖DNAのヘアピンループの形をとる。^{[ 13 ]}

テロメアの3'末端には300塩基対の突出部があり、これがテロメアの二本鎖部分に侵入してTループと呼ばれる構造を形成する。このループは結び目に似ており、テロメアを安定化させ、DNA修復機構がテロメア末端を切断点として認識するのを防ぐ。テロメア末端で非相同末端結合が起こると、染色体融合が起こる。Tループは、シェルテリン複合体と呼ばれる複数のタンパク質によって維持されている。ヒトでは、シェルテリン複合体はTRF1、TRF2、TIN2、POT1、TPP1、RAP1という6つのタンパク質から構成されている。^{[ 14 ]}多くの種では、配列反復はグアニンに富んでおり、例えば脊椎動物では TTAGGG である。^{[ 15 ]}これにより、非ワトソンクリック塩基対形成を伴う特殊な DNA 構造であるG 四重鎖が形成される。一本鎖または二本鎖 DNA の関与などに応じて、さまざまなサブタイプが存在する。繊毛虫(脊椎動物に見られるものと同様のテロメア反復配列を持つ) の 3' 突出部が、T ループではなく、それを収容する G 四重鎖を形成するという証拠がある。G 四重鎖は、DNA ポリメラーゼなどの酵素にとって障害となり、複製と転写の調節に関与していると考えられている。^{[ 16 ]}

多くの生物は、DNAの末端に反復ヌクレオチド配列を追加する働きをするテロメラーゼと呼ばれるリボ核タンパク質酵素を持っています。テロメラーゼはテロメアの「キャップ」を「補充」し、ATPを必要としません。^{[ 17 ]}ほとんどの多細胞真核生物では、テロメラーゼは生殖細胞、胚性幹細胞などの一部の幹細胞、および特定の白血球でのみ活性があります。テロメラーゼは体細胞核移植によって再活性化され、テロメアは胚性状態にリセットされます。^{[ 18 ]}体細胞（体）での複製ごとにテロメアが着実に短縮することは、老化^{[ 19 ]}や癌の予防に役割を果たしている可能性があります。^{[ 20 ] [ 21 ]}これは、テロメアが一種の時限信管として機能し、一定数の細胞分裂後に最終的に機能しなくなり、将来の分裂で細胞の染色体から重要な遺伝情報が最終的に失われるためである。^{[ 22 ] [ 23 ]}

テロメアの長さは種によって大きく異なり、酵母では約 300塩基対^{[ 24 ]}、ヒトでは数キロベースに及び、通常はグアニンに富む 6 ～ 8 塩基対長の繰り返し配列から構成されています。真核生物のテロメアは通常、 75 ～ 300 塩基の3' 一本鎖 DNA 突出部で終端しており、これはテロメアの維持とキャッピングに不可欠です。一本鎖および二本鎖テロメア DNA に結合する複数のタンパク質が同定されています。^{[ 25 ]}これらはテロメアの維持とキャッピングの両方に機能します。テロメアは、テロメア ループまたは T ループと呼ばれる大きなループ構造を形成します。ここでは、一本鎖 DNA が長い円状に巻き付いており、テロメア結合タンパク質によって安定化されています。^{[ 26 ]} Tループの末端では、一本鎖テロメアDNAが、二重らせんDNAを破壊するテロメア鎖と、2本の鎖のうちの1本との塩基対形成によって、二本鎖DNAの領域に保持されています。この三重鎖構造は、置換ループまたはDループと呼ばれます。^{[ 27 ]} 2025年の最近の研究では、ビタミンD摂取量が多い人は、細胞老化の速度が遅くなる可能性があることが示唆されています。^{[ 28 ]}この研究では、ビタミンDサプリメントが炎症を軽減することによって、この短縮を軽減するのに役立つ可能性があることがわかりました。しかし、科学者は、ビタミンDはすべての慢性疾患に影響を与えるようには見えないため、万能薬ではないと警告しています。^{[ 29 ]}

Apart from the end replication problem, in vitro studies have shown that telomeres accumulate damage due to oxidative stress and that oxidative stress-mediated DNA damage has a major influence on telomere shortening in vivo. There is a multitude of ways in which oxidative stress, mediated by reactive oxygen species (ROS), can lead to DNA damage; however, it is yet unclear whether the elevated rate in telomeres is brought about by their inherent susceptibility or a diminished activity of DNA repair systems in these regions.^[30] Despite widespread agreement of the findings, widespread flaws regarding measurement and sampling have been pointed out; for example, a suspected species and tissue dependency of oxidative damage to telomeres is said to be insufficiently accounted for.^[31] Population-based studies have indicated an interaction between anti-oxidant intake and telomere length. In the Long Island Breast Cancer Study Project (LIBCSP), authors found a moderate increase in breast cancer risk among women with the shortest telomeres and lower dietary intake of beta carotene, vitamin C or E.^[32] These results ^[33] suggest that cancer risk due to telomere shortening may interact with other mechanisms of DNA damage, specifically oxidative stress.

Although telomeres shorten during the lifetime of an individual, it is telomere shortening-rate rather than telomere length that is associated with the human lifespan.^[34] Critically short telomeres trigger a DNA damage response and cellular senescence.^[34] Mice have much longer telomeres, but a greatly accelerated telomere shortening-rate and greatly reduced lifespan compared to humans and elephants.^[35]

Telomere shortening is associated with aging, mortality, and aging-related diseases in experimental animals.^[8][36] Although many factors can affect human lifespan, such as smoking, diet, and exercise, as persons approach the upper limit of human life expectancy, longer telomeres may be associated with lifespan.^[37] However, vitamin D3 supplementation has been shown to significantly reduce telomere shortening over four years compared to a placebo, thus preventing nearly three years' worth of cellular aging,^[38] which may help offset telomere truncation over time.

静脈内間葉系幹細胞（MSC）療法もテロメア伸長と関連付けられています。19症例（18人、年齢34～78歳）の後ろ向き症例研究では、MSC投与後に94%の症例で末梢血テロメア長の測定可能な増加が報告され、平均増加は+2.47 kb/細胞（P<0.001）でした。これは、hTERT mRNAを運ぶMSC由来の細胞外小胞が受容細胞内の内因性テロメラーゼを活性化する可能性があることを示唆しています。^{[ 39 ]}

メタ分析では、知覚される心理的ストレスの増加はテロメア長のわずかな減少と関連していることがわかったが、出版バイアスを考慮すると、これらの関連性は有意な関連性がなくなる。 ストレスや逆境への曝露の統合バイオマーカーとしてのテロメアに関する文献は、横断的研究や相関研究が中心であり、因果関係の解釈が問題となる。^{[ 33 ] [ 40 ]} 2020年のレビューでは、心理社会的ストレスとテロメア長の関係は、子宮内または幼少期に経験したストレスで最も強いようだと主張した。^{[ 41 ]}