イノシトール三リン酸

IP _3は、分子量420.10 g/mol の有機分子です。その実験式はC ₆ H ₁₅ O ₁₅ P ₃です。これは、1、4、5 位の炭素に結合した3 つのリン酸基と、 2、3、6 位に結合した3 つの水酸基を持つイノシトール環から構成されています。^{[ 1 ]}

リン酸基は、溶液のpHに応じて 3 つの異なる形態で存在できます。リン原子は、単結合で 3 つの酸素原子と結合し、二重結合または配位結合を使用して 4 番目の酸素原子と結合できます。溶液の pH、したがってリン酸基の形態によって、他の分子と結合する能力が決まります。リン酸基のイノシトール環への結合は、リン酸エステル結合によって行われます (リン酸とリン酸塩を参照)。この結合は、脱水反応によってイノシトール環のヒドロキシル基と遊離リン酸基が結合することによって行われます。平均的な生理的 pH は約 7.4 であることを考慮すると、生体内でイノシトール環に結合しているリン酸基の主な形態はPO ₄ ²⁻です。これにより、IP ₃は正味の負電荷を持ち、これは、リン酸基が受容体の正に帯電した残基に結合することによって、受容体にドッキングすることを可能にするために重要です。IP ₃は、3 つのヒドロキシル基の形で3 つの水素結合供与体を持っています。イノシトール環の6番目の炭素原子上のヒドロキシル基もIP3ドッキングに関与して_いる。^{[ 2 ]}

IP _3がイノシトール三リン酸受容体(InsP3R)と呼ばれる受容体に結合することは、 1990 年代初頭に欠失変異誘発法を用いて初めて研究されました。 ^{[ 3 ]}研究はIP _{3受容体の}N 末端側に焦点を当てました。1997 年に研究者らは、IP ₃の結合に関与するIP _{3受容体の領域を}アミノ酸残基 226 ～ 578の間に特定しました。IP _{3は負に帯電した分子であることを考慮すると、}アルギニンやリジンなどの正に帯電したアミノ酸が関与していると考えられました。位置 265 と 511 の 2 つのアルギニン残基と位置 508 の 1 つのリジン残基が IP _{3の結合に重要であることがわかりました。IP 3}の修飾形態を使用すると、3 つのリン酸基すべてが受容体と相互作用しますが、均等ではないことがわかりました。 4位と5位のリン酸基は、1位のリン酸基やイノシトール環の6位の水酸基よりも広範囲に相互作用する。^{[ 4 ]}

IP3_の主な機能は、貯蔵オルガネラからCa2 ⁺を動員し、遊離カルシウムを必要とする細胞増殖やその他の細胞反応を調節することです。例えば、平滑筋細胞では、細胞質Ca2 ⁺濃度の増加により筋細胞が収縮します。^{[ 12 ]}

神経系において、IP _3はセカンドメッセンジャーとして機能し、小脳にはIP ₃受容体が最も高濃度で存在します。^{[ 13 ]} _{IP 3受容体が小脳}プルキンエ細胞の可塑性の誘導に重要な役割を果たしているという証拠があります。^{[ 14 ]}

ウニにおける多精子受精の緩やかな阻害は、_PIP2セカンドメッセンジャーシステムによって媒介される。結合受容体の活性化によりPLCが活性化され、卵細胞膜中のPIP2を切断してIP3を卵細胞質に放出する_。IP3は小_胞体へ拡散し、そこでCa2 ⁺チャネルを開く。

ハンチントン病は、細胞質タンパク質ハンチンチン（Htt）のアミノ末端領域に35個のグルタミン残基が付加されることで発症します。この修飾されたHttはHtt ^expと呼ばれます。Htt ^expは、タイプ1 IP3受容体をIP3に対してより敏感にし_、ERからのCa2 ⁺の過剰放出を引き起こします。ERからのCa2 ⁺の放出は、細胞質およびミトコンドリアのCa2 ⁺濃度の上昇を引き起こします。このCa2 ⁺の上昇は、 GABA作動性MSNの変性の原因と考えられています。^{[ 15 ]}

アルツハイマー病は脳の進行性変性を伴い、精神機能に深刻な影響を及ぼします。^{[ 16 ]} 1994年にアルツハイマー病のCa2 ^{+仮説が提唱されて以来、いくつかの研究でCa2 +}シグナル伝達の障害がアルツハイマー病の主な原因であることが示されています。家族性アルツハイマー病は、プレセニリン1（PS1）、プレセニリン2（PS2）、およびアミロイド前駆体タンパク質（APP）遺伝子の変異と強く関連しています。これまでに観察されたこれらの遺伝子の変異型はすべて、ERにおける異常なCa2 ⁺シグナル伝達を引き起こすことがわかっています。PS1の変異は、いくつかの動物モデルでERからのIP3を介したCa2+放出を増加させることが示されています。_{カルシウム}チャネル^遮断薬はアルツハイマー病の治療に一定の成功を収めており、リチウムを使用して_IP3のターンオーバーを減少させることも治療方法として提案されています。^{[ 17 ] [ 18 ]}