気分安定剤

気分安定薬とは、双極性障害や双極性統合失調感情障害など、激しく持続的な気分の変動を特徴とする気分障害の治療に用いられる精神科薬である。

気分安定薬は双極性障害の治療の要と考えられており、躁病エピソードと抑うつエピソードの両方への再発を防ぎ、長期的な気分の安定を維持するのに役立ちます。^{[ 1 ]}

また、双極性障害型の統合失調感情障害にも処方され、場合によっては治療抵抗性大うつ病性障害の補助薬として使用されます。さらに、特定の気分安定薬は、特定の精神疾患や神経疾患において衝動性や攻撃性を軽減することが示されています。^{[ 2 ] [ 3 ]}

また、リチウムは特に気分障害患者の自殺リスクを軽減することが示唆されており、気分安定薬の中でも独自の治療選択肢となっている。^{[ 4 ]}

「気分安定薬」という用語は、作用機序ではなく効果を表すものです。薬理学に基づいたより正確な用語を用いて、これらの薬剤をさらに分類します。一般的に気分安定薬に分類される薬剤には、以下に挙げる薬剤が含まれます。

ほとんどの気分安定薬は主に抗躁薬であり、躁病や気分の変動・変化の治療には効果的ですが、急性うつ病の治療には効果がありません。躁病症状とうつ症状の両方を治療するラモトリギン、炭酸リチウム、オランザピン、クエチアピンは、この規則の主な例外です。双極性障害の患者に抗うつ薬を投与する際には、リスクがあるため注意が必要です。^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

それにもかかわらず、抗うつ薬は、うつ期には気分安定薬に加えて処方されることが依然として多い。しかし、抗うつ薬は躁病（リスクが34%増加）^{[ 39 ]} 、精神病（相対リスクは報告されていない）^{[ 40 ]} 、サイクル加速^{[ 37 ]} 、および双極性障害患者におけるその他の厄介な問題を引き起こす可能性があるため、これにはいくつかのリスクが伴う。特に、単独で服用した場合。抗躁薬を併用している患者に抗うつ薬を投与した場合の抗うつ薬誘発性躁病のリスクは確実にはわかっていないが、存在する可能性がある。^{[ 41 ]}

SSRIとブプロピオンは切り替えの可能性が低いようですが、SNRIと三環系抗うつ薬は切り替えを引き起こす可能性が高いようです。大規模な集団ベースの研究1件では、抗うつ薬と気分安定薬を併用した場合、通常の気分安定薬治療と比較して躁病「切り替え」リスクは増加しないと報告されています。抗うつ薬を単独で使用した場合、リスクは通常値の約3倍です。^{[ 37 ]}ギトリン（2018）は、「抗うつ薬で治療された青年および若年成人の自殺傾向の悪化という潜在的な問題は、議論の余地があり、まれにしか見られない」と述べています。^{[ 37 ]}

同様に重要なのは、抗うつ薬の追加が双極性うつ病に何らかの影響を与えるかどうかという問題です。この分野では質の高いデータが不足しており、単に異なる分析手法を用いるだけで異なる結論に至る可能性があります。また、効果は使用する気分安定薬によって異なる可能性もあります。ある研究では、抗うつ薬をリチウムまたはバルプロ酸に追加しても効果がないことがわかりましたが、非定型抗精神病薬に追加した場合はある程度の有効性がありました。^{[ 37 ]}

薬力学とは、薬物の生化学的および細胞的効果、ならびにその作用機序の研究を指します。^{[ 42 ]} 前述のように、「気分安定薬」は単一の作用機序を共有しているわけではなく、この用語は単にこれらの薬が治療でどのように使用されるかを示しています。しかし、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピンは共通の作用機序を共有している可能性があるが、三環系抗うつ薬は共有していないことを示す研究もあります。^{[ 43 ]}この機序には、脳​​内の細胞シグナル伝達の増加につながる多くの経路に関与する化合物であるイノシトールの減少が含まれます。 ^{[ 44 ]}これらの経路が阻害または遮断されると、気分安定効果が得られます。^{[ 43 ]}いくつかの気分安定薬のもう1つの可能性のある標的は、アラキドン酸カスケードです。^{[ 45 ]}

リチウムの正確な作用機序は不明ですが、おそらく核やシナプスを含むニューロン内の複数の部位に影響を与えていると考えられます。前述のように、リチウムはイノシトールの減少を引き起こすと考えられています。これは、イノシトールモノホスファターゼ1とイノシトールポリリン酸1-ホスファターゼという酵素に対する非競合阻害剤として作用することによって起こります。^{[ 46 ]}リチウムは、概日リズムの調節に役立つ酵素GSK-3Bを阻害することも知られています。[ ^{47 ]概}日リズムが乱れると、気分のエピソードなど、双極性障害の主要な特徴につながる可能性があります。^{[ 48 ]}

リチウムの慢性的な使用は、脳由来神経栄養因子（BDNF）の遺伝子転写の調節に役立ちます。^{[ 49 ]}これにより神経可塑性が高まり、これがリチウムの治療効果の鍵となる可能性があります。人体におけるリチウムの役割は完全には明らかになっていません。しかし、その利点はカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムなどの電解質への影響に関連していると考えられます。^{[ 50 ]}リチウムは一般的に神経保護作用があります。^{[ 51 ]}

バルプロ酸（バルプロ酸ナトリウムとも呼ばれる）は抗けいれん薬である。脳の活動に様々な影響を与える。バルプロ酸の主な作用は、抑制性神経伝達物質であるGABAの分解を間接的に阻害することである。GABAを分解する酵素の活性を低下させることで作用する。これにはGABAトランスアミナーゼとコハク酸セミアルデヒド脱水素酵素が含まれる。^{[ 52 ]}また、グルタミン酸受容体 の発現を減少させることで、神経興奮性を低下させる。^{[ 52 ]}

さらに、バルプロ酸はナトリウム、カリウム、カルシウムの電位依存性チャネルを遮断し、ニューロンの発火頻度を減少させます。^{[ 53 ] [ 54 ]}その後の研究により、バルプロ酸にはいくつかの細胞効果があることが示されています。これには、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害とLEF1のアップレギュレーションが含まれます。これらのメカニズムは、がん治療における可能性のある用途を示唆しています。^{[ 55 ] [ 56 ]}また、神経保護作用もあります。^{[ 51 ]}

カルバマゼピンは、主にナトリウムチャネル遮断薬として作用する別の抗けいれん薬です。^{[ 57 ]}電位依存性ナトリウムチャネルはニューロンの細胞膜上に存在し、活動電位の発生を助けます。^{[ 58 ]}カルバマゼピンはこれらのチャネルを不活性化し、連続的な活動電位の発火を止めます。^{[ 59 ]}肝臓は、肝臓酵素CYP3A4によってカルバマゼピンを分解します。多くの薬剤はCYP3A4の働きを変える可能性があります。活性を増強したり、低下させたりすることがあります。そのため、カルバマゼピンを他の薬剤と併用する場合は、注意深くモニタリングする必要があり、投与量の調整が必要になる場合があります。^{[ 59 ]}

ラモトリギンは、グルタミン酸の放出を低下させることにより、中枢神経系の興奮性神経シグナル伝達を低下させます。 ^{[ 60 ] [ 61 ]}さらに、GABAの放出を促進することにより、抑制性神経シグナル伝達を増加させます。^{[ 46 ] [ 60 ]}最近の研究では、ラモトリギンは妊娠中に比較的安全であると示唆されていますが、専門医による綿密なモニタリングが必要です。これは、研究者らがラモトリギンと口唇裂などの新生児奇形との関連性を指摘しているため重要です。^{[ 62 ]}

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