発見
TOR（ラパマイシン標的タンパク質）の研究は、1960年代にカナダの科学者スタンリー・スコリナ が組織したイースター島 医療探検隊（METEI）（1964～1965年）に始まり、植物や土壌から治療の可能性のある天然物を特定することを目的としていました。[ 8 ] スレンドラ・ナス・セーガルは、土壌細菌 ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス ラパマイシンと名付けました。 [ 9 ] [ 10 ]
その後の歴史 TORとmTORの発見は、1991年にJoseph Heitman 、Rao Movva、Michael N. Hallによる天然物ラパマイシンの独立した研究 [ 11 ] David M. Sabatini 、Hediye Erdjument-Bromage、Mary Lui、Paul Tempst、Solomon H. Snyderによる研究 [ 12 ] [ 13 ] [ 11 ] マイケル・N・ホールらは 、それぞれ独立して、真菌におけるラパマイシンの毒性を媒介する遺伝子（TOR/DRR遺伝子として知られる）をクローニングした。[ 14 ] [ 15 ]
ラパマイシンは細胞周期のG1期で真菌の活性を停止させる。哺乳類では、 Tリンパ球 のG1期からS期への移行を阻害することで免疫系を抑制する。[ 16 ] 免疫抑制剤 として使用される。 [ 17 ] 1987年に構造的に関連する免疫抑制天然物FK506 （後にタクロリムスと呼ばれる） が発見された後、ラパマイシンへの関心が再び高まった。1989～90年には、FK506とラパマイシンがそれぞれT細胞受容体 （TCR）とIL-2受容体シグナル 伝達経路を阻害することが判明した。[ 18 ] [ 19 ] 2 つの天然物は、 FKBP12 を含むFK506 およびラパマイシン結合タンパク質の 発見、および FKBP12–FK506 および FKBP12–ラパマイシンが、異なる細胞機能を標的とする機能獲得メカニズムを介して作用する可能性があるという証拠を提供するために使用されました。これらの調査には、FK506 とラパマイシンが相互拮抗薬として作用することを示すのに貢献した Merck の Francis Dumont と Nolan Sigal による重要な研究が含まれています。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
1991年、カルシニューリンが FKBP12-FK506の標的として同定された。[ 24 ] [ 11 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 12 ] [ 17 ] マイケル・N・ホールが1991年8月と1993年5月に同定した酵母の ラパマイシン標的1および2（TOR1およびTOR2 ）遺伝子によってコードされるタンパク質の直接のオルソログであることが明らかになった。独立して、ジョージ・リヴィと同僚は後に、1993年10月に発表された研究で、優性ラパマイシン耐性1および2（DRR1およびDRR2） と名付けた同じ遺伝子を報告した。
現在mTORと呼ばれるこのタンパク質は、元々はStuart L. SchreiberによってFRAP、David M. SabatiniによってRAFT1と名付けられました。[ 26 ] [ 12 ] FRAP1は ヒトにおける公式の遺伝子シンボルとして使用されました。これらの異なる名前のため、Robert T. Abrahamによって最初に使用されたmTOR [ 26 ] Spalentor を含む門が点在する壁に囲まれていました。[ 27 ] [ 28 ] HUGO遺伝子命名委員会 （HGNC）によって正式にmTORに変更されました。これは「メカニズム的ラパマイシン標的タンパク質」を意味します。[ 29 ]
TORの発見とその後のmTORの同定は、現在mTOR経路と呼ばれるものの分子生物学的および生理学的研究への道を開き、低分子を生物学のプローブとして用いる化学生物学分野の発展に触媒的な影響を与えた。
植物において 植物はラパマイシンのメカニズム標的（mTOR）を発現し、TORキナーゼ複合体を持っています。植物ではTORC1複合体のみが存在しますが、哺乳類のラパマイシン標的にはTORC2複合体も含まれています。[ 36 ] [ 37 ]
植物におけるmTORの役割
TORキナーゼ複合体は、植物の代謝において役割を担っていることが知られています。TORC1複合体は、植物が生存に適した環境条件にあるときに活性化します。活性化されると、植物細胞は特定の同化反応を起こします。これには、植物の発達、mRNAの翻訳、植物内の細胞の成長が含まれます。しかし、TORC1複合体の活性化は、オートファジーなどの異化プロセスの発生を阻止します。[ 36 ] 分裂組織の活性化を助けることがわかっています。 [ 38 ] [ 37 ]
遺伝子欠失実験 mTORC2シグナル伝達経路は、mTORC1シグナル伝達経路ほど明確には解明されていません。mTORC複合体の構成要素の機能は、ノックダウン およびノックアウト を用いて研究されており、以下の表現型が生じることがわかっています。
臨床的意義
mTORシグナル伝達は、アルツハイマー病 （AD）の病理といくつかの点で交差しており、疾患の進行に寄与する可能性のある役割を示唆している。一般的に、研究結果は、AD脳におけるmTORシグナル伝達の過剰活性を示している。例えば、ヒトAD脳の死後研究では、PTEN、Akt、S6K、およびmTORの調節異常が明らかになっている。[ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ]
in vitroで観察されたデータと一致して、ADの動物モデルの皮質および海馬では、対照群と比較してmTOR活性および活性化p70S6Kが有意に増加していることが示されています。[ 105 ] [ 107 ] [ 107 ] [ 107 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ]
タウタンパク質の過剰リン酸化による神経原線維変化は、ADの特徴の一つである。p70S6Kの活性化は、リン酸化の増加と脱リン酸化の減少を介して、神経原線維変化の形成とmTORの過剰活性を促進することが示されている。[ 102 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ]
シナプス可塑性は、AD患者で著しく障害される学習と記憶の2つのプロセスに大きく寄与している。翻訳制御、すなわちタンパク質恒常性の維持は、神経可塑性に不可欠であることが示されており、mTORによって制御されている。[ 105 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 101 ] [ 118 ] 神経変性 におけるmTOR活性のさらなる証拠は、mTOR経路の上流標的であるeIF2α-Pが、持続的な翻訳阻害を介してプリオン病における細胞死を媒介するという最近の発見から得られている。[ 119 ]
いくつかの証拠は、Aβ クリアランスの低下にも mTOR が関与していることを示唆している。mTOR はオートファジーの負の調節因子である。[ 120 ] [ 121 ] [ 122 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ]
治療法としてのmTOR阻害剤
グリコーゲン蓄積症 いくつかの論文では、ラパマイシンがmTORC1を阻害することで、骨格筋におけるグリコーゲンシンターゼ （GS ）のリン酸化が増加すると報告されている。この発見は、筋肉へのグリコーゲン蓄積を伴うグリコーゲン蓄積症 に対する、新たな治療法の可能性を示唆している。
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