高カルシウム血症

 高カルシウム血症クリーゼは、一般的に約14 mg/dL（または3.5  mmol/L）を超える重度の高カルシウム血症を伴う緊急事態である。 ^{[ 13 ]}

高カルシウム血症クリーゼの主な症状は乏尿または無尿、および眠気または昏睡である。^{[ 14 ]}認識後、原発性副甲状腺機能亢進症を証明するか除外する必要がある。^{[ 14 ]}

原発性副甲状腺機能亢進症の極端な症例では、外科的頸部探索後の副甲状腺摘出が死を回避する唯一の方法である。 ^{[ 14 ]}診断プログラムは、血清カルシウムを下げる措置と並行して、数時間以内に実施する必要がある。^{[ 14 ]}カルシウムを急激に低下させる治療法としては、十分な水分補給とカルシトニン、およびビスホスホネート（1～2日後にカルシウム値に効果を発揮する）が第一選択である。^{[ 15 ]}

• 原発性副甲状腺機能亢進症
  • 孤立性副甲状腺腺腫^{[ 18 ]}
  • 原発性副甲状腺過形成^{[ 19 ]}
  • 副甲状腺癌^{[ 20 ]}
  • 多発性内分泌腫瘍症（MEN1およびMEN2A）^{[ 21 ]}
  • 家族性孤発性副甲状腺機能亢進症^{[ 22 ]}
• リチウムの使用
• 家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症／家族性良性高カルシウム血症^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

悪性腫瘍（癌）による高カルシウム血症は、さまざまなメカニズムによって引き起こされます。最も一般的な 2 つの原因は、悪性腫瘍による体液性高カルシウム血症と、骨転移による局所性骨溶解性高カルシウム血症です。悪性腫瘍による体液性高カルシウム血症では、腫瘍がカルシウム動員を増加させるホルモン（最も一般的には副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTHrP））を血流中に放出します。^{[ 26 ]} PTH​​rP は、腎臓と骨の副甲状腺ホルモン 1 受容体に結合し、それぞれ尿細管でのカルシウム再吸収の増加と破骨細胞活性の活性化を引き起こすという点で、副甲状腺ホルモンと同様に作用します。^{[ 26 ]}破骨細胞は、骨吸収を引き起こし、血流中にカルシウムを放出する骨細胞の一種です。PTHrP はまた、ランク リガンドを活性化し、核因子 κ Bを活性化するオステオプロテゲリンを阻害することによっても作用し、破骨細胞活性をさらに活性化します。^{[ 26 ]} PTH​​rPによる破骨細胞の活性化と腎臓によるカルシウム再吸収の組み合わせが、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（体液性）を引き起こす。^{[ 26 ]}

癌が高カルシウム血症を引き起こすもう一つのメカニズムは、骨への転移による局所的な骨溶解を介するものである。 ^{[ 26 ]}腫瘍の骨転移は、IL-6、IL-8、IL-11、インターロイキン-1β、TNFα、マクロファージ炎症性タンパク質などの局所的なサイトカインを放出する。これらのサイトカインは、ランクリガンド経路を介して破骨細胞を活性化し、骨芽細胞（新しい骨を形成する細胞）を阻害し、骨吸収と血流へのカルシウム放出につながる。^{[ 26 ]}骨転移と破骨細胞の活性化による大量のカルシウム放出は、通常、腎臓のカルシウム分泌能力を超え、高カルシウム血症を引き起こす。^{[ 26 ]}

悪性腫瘍による高カルシウム血症は、腫瘍によるビタミンDまたは副甲状腺ホルモンの産生によっても発生する可能性があります。これらの原因はまれであり、悪性腫瘍による高カルシウム血症の全原因の約1％を占めます。^{[ 26 ]}

悪性腫瘍による高カルシウム血症は通常、予後不良を示唆し、発症後の平均生存期間は25～52日である。^{[ 26 ]}がん患者における発生率は30%であり、米国における有病率は約2～3%と推定されている。^{[ 26 ]}

悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症に関連する一般的な癌の種類には、以下のようなものがあります。

• 局所性骨溶解性高カルシウム血症による転移を伴う固形腫瘍：これは、骨に転移するあらゆる腫瘍が原因である可能性があります。しかし、一般的な原因としては、乳がん、肺がん、腎臓がん、骨髄腫または骨リンパ腫などがあります^{[ 26 ]。}
• 体液性因子による高カルシウム血症を伴う固形腫瘍：肺がん（特に扁平上皮がん、非小細胞肺がんの一種）、頭頸部扁平上皮がん、腎臓がんまたはその他の尿路上皮がん、および乳がん。^{[ 26 ]}
• 血液がん：多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病など
• 高カルシウム血症型卵巣小細胞癌

• ビタミンD過剰症（ビタミンD中毒）
• 1,25(OH) ₂D _（ビタミンDの項のカルシトリオールを参照）濃度の上昇（例：サルコイドーシス、および結核、ベリリウム症、ヒストプラズマ症、クローン病、多発血管炎性肉芽腫症などの他の肉芽腫性疾患）
• 乳児特発性高カルシウム血症^{[ 27 ]}
• 横紋筋融解症後のリバウンド性高カルシウム血症

• 甲状腺機能亢進症
• 多発性骨髄腫
• 長期にわたる不動状態
• パジェット病
• チアジド系利尿薬の使用
• ビタミンA中毒^{[ 19 ]}

• 三次性副甲状腺機能亢進症
• アルミニウム中毒
• ミルクアルカリ症候群^{[ 19 ]}

• 先端巨大症
• 副腎機能不全
• ゾリンジャー・エリソン症候群
• ウィリアムズ症候群
• カルシウムの過剰摂取

心拍リズムの異常も起こり、QT間隔短縮の心電図所見^{[ 30 ]}は高カルシウム血症を示唆する。重度の高カルシウム血症は、急性心筋梗塞に似た心電図変化を引き起こす可能性がある^{[ 31 ]}。高カルシウム血症は、オズボーン波として知られる低体温症に似た心電図所見を引き起こすことも知られている^{[ 32 ]}。

初期治療：

• • IV輸液が初期治療です。^{[ 26 ]}高カルシウム血症は通常、吐き気、嘔吐、食欲不振、腎性尿崩症 （腎臓が尿を濃縮できない状態）など、慢性脱水症につながる症状を引き起こします。IV輸液による水分補給により、腎臓はより多くのカルシウムを排泄できるようになり、通常、カルシウム濃度が1～2 mg/dL低下します。 ^{[ 26 ]}
  • 塩分摂取量の増加は、体液量の増加だけでなく、尿中ナトリウム排泄量の増加にもつながり、さらに尿中カルシウム排泄量の増加を招く。
  • 水分補給後、フロセミドなどのループ利尿薬を投与することで、血液量過剰や肺水腫のリスクを最小限に抑えながら、大量の静脈内輸液による塩分と水分の補充を継続できます。さらに、ループ利尿薬は腎臓によるカルシウム再吸収を抑制する傾向があるため、血中カルシウム濃度を下げるのに役立ちます。
  • カリウムやマグネシウムの欠乏を防ぐために注意が必要である。

追加療法：

• ビスホスホネートはピロリン酸誘導体であり、骨、特に骨代謝回転が活発な部位に対して高い親和性を示す。
  • これらは破骨細胞に取り込まれ、破骨細胞による骨吸収を阻害するため、破骨細胞からのカルシウム放出を阻害する。
  • 現在入手可能な薬剤には、(第1世代)エチドロネート、(第2世代)チルドロネート、IVパミドロネート、アレンドロネート、 (第3世代)ゾレドロネート、リセドロネートなどがあります。
  • ビスホスホネートは、悪性腫瘍による高カルシウム血症の第一選択治療薬として使用されます。急性期治療薬として使用されるだけでなく、高カルシウム血症を予防するために長期にわたって継続されるのが一般的です。^{[ 26 ]}
  • ビスホスホネートは、慢性腎臓病患者や重度の脱水症状患者には推奨されません。腎臓病を悪化させたり、引き起こしたりする可能性があるためです。^{[ 26 ]}
  • ビスホスホネートは、悪性腫瘍による高カルシウム血症の治療を受けた患者の60～90％でカルシウム値を正常化させた。^{[ 26 ]}
• デノスマブは骨吸収抑制剤であり、重度の腎不全やアレルギーなど、ビスホスホネート製剤の 使用が禁忌となる患者の高カルシウム血症の治療に使用できる。
  • デノスマブは破骨細胞を阻害するモノクローナル抗体である。RANKリガンドに結合してNFκBを介して破骨細胞を活性化するのを阻害することで作用する。^{[ 26 ]}
  • デノスマブは、悪性腫瘍による高カルシウム血症患者の70%でカルシウム値を正常化させた。^{[ 26 ]}
• カルシトニンは破骨細胞を阻害することで骨吸収を阻害し、腎臓による尿中カルシウム排泄を増加させる。^{[ 26 ]}
  • 通常、生命を脅かす高カルシウム血症において、水分補給、利尿、ビスホスホネート療法と併用して使用される。
  • 作用持続時間が限られているため（48～96時間作用し、その後カルシトニン受容体がダウンレギュレーションされるにつれて効果が低下する）、その使用は、より長期的な治療を開始できるまでのつなぎ療法として、急性高カルシウム血症に限られる。^{[ 26 ]}

• めったに使用されない、または特別な状況で使用される。
  • プリカマイシンは骨吸収を阻害する（使用頻度は低い）
  • 硝酸ガリウムは骨吸収を抑制し、骨結晶の構造を変化させる（使用頻度は低い）。
  • グルココルチコイドは尿中カルシウム排泄を増加させ、腸管からのカルシウム吸収を減少させる。
    • 正常または原発性副甲状腺機能亢進症におけるカルシウム濃度への影響なし
    • ビタミンD濃度の上昇を伴う悪性腫瘍による高カルシウム血症に有効である（多くの種類の悪性腫瘍はビタミンD濃度を上昇させる）。^{[ 26 ]}
    • ビタミンD過剰症およびサルコイドーシスにも有効
  • 透析は通常、腎不全を合併した重度の高カルシウム血症に用いられる。リン酸補充療法はモニタリングし、必要に応じて追加するべきである。
  • リン酸塩療法は、高カルシウム血症に伴う低リン血症を是正し、血清カルシウム値を低下させることができるが、腎結石や腎石灰化症のリスクをさらに高める可能性がある。

犬や猫などの家庭のペットは高カルシウム血症を発症することがわかっています。猫ではそれほど一般的ではなく、猫の症例の多くは特発性です。^{[ 33 ]}犬では、リンパ肉腫、アジソン病、原発性副甲状腺機能亢進症、慢性腎不全が高カルシウム血症の主な原因ですが、室内ペット特有の環境的原因もあります。^{[ 33 ]}乾癬クリームに含まれる少量のカルシポトリエンを摂取すると、ペットにとって致命的になる可能性があります。^{[ 35 ]}カルシポトリエンはカルシウムイオン濃度を急速に上昇させます。^{[ 35 ]}カルシウムイオン濃度は治療しないと数週間高いままになり、さまざまな医学的問題につながる可能性があります。^{[ 35 ]}また、乾癬クリームに含まれるカルシポトリエンに似た化学物質を含む殺鼠剤を犬が摂取したことによる高カルシウム血症の症例も報告されています。 ^{[ 35 ]}さらに、家庭の植物を摂取することも高カルシウム血症の原因となります。Cestrum diurnumやSolanum malacoxylonなどの植物には、高カルシウム血症を引き起こすエルゴカルシフェロールやコレカルシフェロールが含まれています。 ^{[ 33 ]}これらの植物を少量摂取すると、ペットにとって致命的となる可能性があります。多飲、多尿、極度の疲労、便秘などの目に見える症状が現れることがあります。^{[ 33 ]}

特定の屋外環境では、馬、豚、牛、羊などの動物が高カルシウム血症を発症することがよくあります。ブラジル南部とインドのマッテワラでは、羊の約17%が影響を受け、そのうち60%が死亡しています。^{[ 34 ]}アルゼンチン、パプアニューギニア、ジャマイカ、ハワイ、バイエルンでも多くの症例が記録されています。^{[ 34 ]}これらの高カルシウム血症の症例は通常、乾燥する前にTrisetum flavescensを摂取することによって引き起こされます。 ^{[ 34 ]} Trisetum flavescensが乾燥すると、その毒性は減少します。^{[ 34 ]}高カルシウム血症を引き起こす他の植物には、 Cestrum diurnum、Nierembergia veitchii、Solanum esuriale、Solanum torvum、Solanum malacoxylonなどがあります。^{[ 34 ]}これらの植物には、カルシウムイオン濃度の上昇を引き起こすカルシトリオールまたは類似の物質が含まれています。 ^{[ 34 ]}高カルシウム血症は、トリセタム・フラベセンスなどの植物の生育に適した標高1500メートル以上の放牧地で最もよく見られます。^{[ 34 ]}少量を長期間摂取した場合でも、カルシウムイオン濃度が高い状態が続くと、動物に大きな悪影響を及ぼします。^{[ 34 ]}これらの動物が経験する問題は、筋力低下、血管、心臓弁、肝臓、腎臓、その他の軟組織の石灰化であり、最終的には死に至る可能性があります。^{[ 34 ]}