アミロリド

アミロリドは、ミダモールなどの商品名で販売されており、高血圧や心不全または肝硬変によるむくみを治療するために他の薬剤と併用されることが多い薬剤です。^{[ 1 ] [ 2 ]}アミロリドはカリウム保持性利尿薬に分類されます。アミロリドは、チアジド系利尿薬やループ利尿薬などの他の利尿薬と併用されることがよくあります。^{[ 2 ]}経口投与されます。^{[ 1 ]}作用発現は約2時間で、約1日持続します。^{[ 2 ]}

一般的な副作用には、高カリウム血症、嘔吐、食欲不振、発疹、頭痛などがあります。^{[ 1 ]}高カリウム血症のリスクは、腎臓疾患、糖尿病、高齢者で高くなります。^{[ 1 ]}アミロリドは、ネフロンの後期遠位尿細管、集合管、集合管にある上皮ナトリウムチャネル（ENaC）を遮断し、^{[ 3 ]}ネフロン内腔からのナトリウムイオンの吸収と内腔へのカリウムイオンの排泄の両方を減少させます。^{[ 2 ]}

アミロリドは1967年に開発されました。^{[ 4 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 5 ]}

アミロリドは、高血圧の治療のためにチアジド系利尿薬と併用したり、（あまり一般的ではないが）心不全の治療のためにループ利尿薬と併用したりすることができる。アミロリドのカリウム保持作用は、チアジド系利尿薬やループ利尿薬によってしばしば引き起こされる低カリウム血症を相殺する。これは、正常なカリウム値を維持することが極めて重要な人にとって特に重要である。^{[ 6 ]}例えば、ジギタリス（すなわちジゴキシン）を服用している人は、カリウム値が高くなりすぎると心拍リズムの変化のリスクが高くなる。 ^{[ 6 ]} 2017年の米国心臓病学会/米国心臓協会臨床診療ガイドラインタスクフォースの臨床診療ガイドラインでは、アミロリドは「二次的」経口降圧薬として記載されており、その効果は最小限である。^{[ 7 ]}すでにチアジド系利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE-i）またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、およびカルシウムチャネル遮断薬を服用している難治性高血圧患者の場合、アミロリド（またはスピロノラクトン）の追加は、ベータ遮断薬（ビソプロロール）またはアルファ-1遮断薬（ドキサゾシン）の追加よりも血圧を下げるのに優れていました。^{[ 8 ]}ヒドロクロロチアジドと併用した場合、アミロリドの追加は血圧と血糖耐性に好影響を与えました。^{[ 9 ]}したがって、アミロリドはチアジド系利尿薬の代謝性副作用を予防するのに役立ち、より高用量のチアジドの使用を可能にする可能性があります（当初の研究方法に沿って）。^{[ 10 ]}

アミロリドは、高血圧、低血中カリウム、代謝性アルカローシスに加え、血漿レニン活性とアルドステロン値の低下を特徴とするリドル表現型の第一選択治療薬である^{[ 11 ]} 。リドル表現型を持つ人の中には、腎臓の遠位尿細管後部および集合管の極性上皮細胞の頂端膜に存在する上皮ナトリウムチャネル（ENaC）のアップレギュレーションを引き起こす遺伝子変異を伴うリドル症候群を発症する人もいる^{[ 12 ]} 。リドル表現型は通常、ENaCチャネルのアップレギュレーションを伴い、ナトリウムと水分の貯留および低カリウム血症を引き起こすため、アミロリドはナトリウム排泄促進作用とカリウム保持作用によりカリウムを正常レベルに戻すことから、ENaCチャネル阻害剤として有用である^{[ 13 ] 。}

アミロリドは、肝硬変による腹水や浮腫（腫れ）の治療において、単剤療法（単剤療法）または他の利尿薬（例：ヒドロクロロチアジド、フロセミド）との併用療法として使用できます。^{[ 6 ]}米国肝臓病学会（AASLD）の2012年の臨床診療ガイドラインでは、スピロノラクトンが耐えられない場合（例：女性化乳房の副作用のため）には、アミロリドを腹水の治療に使用できるとされていますが、アミロリドは費用と有効性の欠如から推奨される薬剤ではありません。^{[ 14 ]}

アミロリドは、腎臓に問題のある人（無尿、急性または慢性の腎臓病、糖尿病性腎症など）、血中カリウム値が高い人（≥5.5 mEq/L）、またはアミロリドもしくは特定の製剤に含まれる成分に過敏症のある人には禁忌です。また、ほとんどの場合、カリウム保持性薬剤（スピロノラクトンやトリアムテレンなど）をすでに服用している人、またはカリウムサプリメント（塩化カリウムなど）を服用している人にも使用は禁忌です。^{[ 1 ]}

アミロリドは一般的に忍容性が高い。^{[ 17 ]}アミロリドの使用による一般的な副作用には、血中カリウム値の上昇、軽度の皮膚発疹、頭痛、および胃腸系の副作用（吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、鼓腸、腹痛）がある。^{[ 1 ]}高カリウム血症の軽度の症状には、皮膚の異常感覚、筋力低下、疲労などがあるが、四肢の弛緩性麻痺、徐脈、さらにはショックなどのより重篤な症状が発生することもある。^{[ 1 ]}

ヒトにおけるアミロリドの過量投与に関するデータは存在しないが、過量投与は治療効果と一致する影響、例えば過剰利尿による脱水や高カリウム血症に関連する電解質異常を引き起こすことが予想される。アミロリドを透析で除去できるかどうかは不明であり、特異的な解毒剤も存在しない。治療は一般的に支持療法であるが、高カリウム血症は治療可能である。^{[ 17 ]}

アミロリドは、血中カリウム濃度を上昇させる他の薬剤と併用すると、重要な薬物相互作用を起こし、高カリウム血症を引き起こす可能性があります。 ^{[ 18 ]}例えば、アミロリドとリシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、またはロサルタンなどのアンジオテンシンII受容体1型（AT1 _）拮抗薬を併用すると、血中カリウム濃度が高くなり、頻繁なモニタリングが必要になる場合があります。^{[ 18 ]}

アミロリドは、置換ピラジン環構造とカルボニルグアニジニウム置換基からなるピラジノイルグアニジンである。^{[ 27 ]}アミロリドのpKaは8.67であり、これはグアニジニウム基によるものである。^{[ 27 ]}高pH（アルカリ性、低水素濃度）環境では、グアニジニウム基が脱プロトン化され、化合物は中性となり、ナトリウムチャネルに対する活性が低下する。^{[ 27 ]}純粋なアミロリドは、215、288、360 nmの励起波長で420 nmの光を発する強い蛍光性を示す。^{[ 28 ]}  

アミロリドは、1960年代後半にメルク・シャープ・アンド・ドーム研究所で初めて合成・発見されました。^{[ 27 ]}この薬は、生体内で鉱質コルチコイドの効果を逆転させる化学物質のスクリーニングプロセスの一環として発見されました。^{[ 27 ]}アミロリドは、カリウムの尿中排泄（カリウム利尿）を伴わずにナトリウムの排泄（ナトリウム利尿）を引き起こすことができる唯一のスクリーニング薬でした。^{[ 27 ]}発見以来、数千ものアミロリド類似体が研究され、ナトリウム輸送体の効果の研究に用いられてきました。^{[ 27 ]}

アミロリドは1981年10月5日に米国食品医薬品局（FDA）によって承認された^{。[ 29 ]}

世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。^{[ 5 ]}

アミロリドはマスキング剤とみなされているため、世界アンチ・ドーピング機構の禁止物質リストに掲載されています。^{[ 30 ]}アミロリドのような利尿薬は、利尿を促進して尿の総量を増やすことにより、他のドーピング剤の濃度を低下させることでマスキング剤として作用します。 ^{[ 25 ]}このリストには、トリアムテレンやスピロノラクトンなどの他のカリウム保持性利尿薬も含まれています。^{[ 30 ]} 2008年には、アミロリドとカリウム保持性利尿薬であるトリアムテレンが、陽性反応を示した利尿薬ドーピングサンプルの3%から検出されました。^{[ 25 ]}

アミロリドは、細胞内の正常なpHを維持するのに役立つNHE-​​1の阻害剤です。白血病（血液がんの一種）のがん細胞は、正常細胞に比べてpHが高くなっています。アミロリドは、がんに関与する複数の遺伝子のスプライシングと調節に影響を与えますが、これらはpHへの影響と直接関係しているようには見えません。アミロリドは、抗がん剤イマチニブの補助薬としてin vitroで試験されており、相乗効果を示すようです。5'-(N,N-ジメチル)-アミロリド（DMA）、5-N-エチル-N-イソプロピルアミロリド（EIPA）、および5-(N,N-ヘキサメチレン)-アミロリド（HMA）として知られるアミロリドの修飾バージョンは、白血病の治療薬として研究されています。^{[ 31 ]}

嚢胞性線維症は、CFTR塩化物チャネルをコードするCFTR遺伝子の変異による遺伝性疾患です。 ^{[ 19 ]}アミロリドの分子標的であるENaCも、肺の粘液への影響により嚢胞性線維症に関与していることを示唆する証拠があります。^{[ 19 ]}アミロリドのエアロゾル製剤は臨床試験でテストされていますが、長期臨床試験ではあまり有用性が示されていません。^{[ 19 ]}作用時間が短いため、より長時間作用するENaC阻害剤の方が効果的であると考えられていました。^{[ 32 ]}しかし、より長時間作用するENaC阻害剤（ベンザミルなど）も、薬剤の溶解性と効力の両方が改善されたにもかかわらず、臨床試験で失敗しています。^{[ 19 ]}薬物動態特性が優れた第 3 世代のアミロリド類似体 (N-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-N'-4-[4-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]ブチル-グアニジンメタンスルホン酸塩、[ ^{33 ]研究}名 "552-02")が研究されている。^{[ 19 ]}

ヒトを対象とした試験では、酸への曝露によって誘発される痛みはアミロリドによって軽減されることが示されており、これは将来的にアミロリドが痛みの治療において役割を果たす可能性を示唆している。^{[ 19 ]}

• ウィキメディア・コモンズにあるアミロリド関連のメディア
• 「アミロリド」。医薬品情報ポータル。米国国立医学図書館。 2017年1月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。