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ニューロトロフィンは、ニューロンの生存[ 1 ]、発達、機能[ 2 ]を誘導するタンパク質のファミリーです。
これらは成長因子の一種です。ニューロンの生存を促進する神経栄養因子などの成長因子は、神経栄養因子として知られています。神経栄養因子は標的組織から分泌され、関連するニューロンがプログラム細胞死を開始するのを防ぐことで作用し、ニューロンの生存を可能にします。神経栄養因子はまた、前駆細胞の分化を誘導してニューロンを形成します。
哺乳類の脳内のニューロンの大部分は出生前に形成されるが、成体の脳の一部（例えば海馬）は神経幹細胞から新しいニューロンを成長させる能力を保持しており、このプロセスは神経新生として知られている。[ 3 ]ニューロトロフィンは神経新生を刺激および制御するのに役立つ化学物質である。
米国国立医学図書館の医学主題見出しによると、ニューロトロフィンという用語はニューロトロフィック因子の同義語として使用されることがあるが、[ 4 ]ニューロトロフィンという用語は、より一般的には、神経成長因子（NGF）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、ニューロトロフィン-3（NT-3）、ニューロトロフィン-4（NT-4）という構造的に関連する4つの因子に限定して使用されている。[ 5 ]ニューロトロフィック因子という用語は、一般的に、これらの4つのニューロトロフィン、 GDNFファミリーのリガンド、毛様体神経栄養因子（CNTF）などの生体分子を指す。[ 5 ]ニューロトロフィン-6とニューロトロフィン-7も存在するが、ゼブラフィッシュにのみ見られる。[ 6 ]
脊椎動物の神経系の発達過程では、多くのニューロンが（死滅したり、標的細胞との接続に失敗したりしたため）不要になり、除去されます。同時に、発達中のニューロンは軸索を伸長させ、標的細胞と接触します。[ 7 ]これらの細胞は、ニューロンの生存に不可欠なさまざまな特異的な神経栄養因子を分泌することで、神経支配の程度（軸索接続の数）を制御します。これらのうちの1つが神経成長因子（NGFまたはβ-NGF）であり、これは交感神経ニューロンと胚性感覚ニューロンの分裂と分化を刺激する脊椎動物タンパク質です。[ 8 ] [ 9 ] NGFは主に中枢神経系（CNS）の外側に存在しますが、成体のCNS組織にも微量ながら検出されています。ただし、その生理的役割は不明です。[ 7 ]また、いくつかのヘビ毒にも含まれていることがわかっています。[ 10 ] [ 11 ]
末梢神経および中枢神経において、ニューロトロフィンは神経細胞の生存、分化、および維持に重要な調節因子である。これらは神経系に分泌され、神経細胞の生存を維持するのに役立つ小さなタンパク質である。ニューロトロフィンに結合できる糖鎖修飾受容体には2つの異なるクラスがある。これらの2つのタンパク質は、すべてのニューロトロフィンに結合するp75 （NTR）と、それぞれ異なるニューロトロフィンに特異的なTrkのサブタイプである。上記の構造は、糖鎖修飾されたp75（NRT）の細胞外ドメインと複合体を形成したニューロトロフィン-3（NT-3）の2.6 Å分解能の結晶構造であり、対称的な結晶構造を形成している。
神経栄養因子の受容体には、p75と「Trk」ファミリーのチロシンキナーゼ受容体の2つのクラスがあります。[ 12 ]
神経成長因子（NGF）は、典型的な成長因子であり、ニューロンの標的細胞から分泌されるタンパク質です。NGFは、交感神経ニューロンと感覚ニューロンの生存と維持に不可欠です。NGFは標的細胞から放出され、ニューロン上の高親和性受容体TrkAに結合して活性化し、応答ニューロンに取り込まれます。NGF/TrkA複合体はその後、ニューロンの細胞体へと輸送されます。軸索先端から細胞体へのNGFのこの移動は、ニューロンの長距離シグナル伝達に関与していると考えられています。[ 13 ]
脳由来神経栄養因子（BDNF）は、もともと脳内で発見された神経栄養因子ですが、末梢神経系にも存在します。具体的には、中枢神経系と末梢神経系の特定のニューロンに作用するタンパク質であり、既存のニューロンの生存を支え、軸索や樹状突起の伸長を通して新しいニューロンやシナプスの成長と分化を促進します。脳内では、学習、記憶、高度な思考に不可欠な海馬、大脳皮質、小脳、前脳基底部で活性を示します。BDNFは、NGFに次いで、ニューロトロフィン-3よりも前に特性が明らかにされた2番目の神経栄養因子です。
BDNFは神経新生を刺激する最も活性の高い物質の一つです。BDNFを生成する能力を持たずに生まれたマウスは、脳や感覚神経系の発達に欠陥が生じ、通常は出生後まもなく死亡します。このことから、BDNFは正常な神経発達において重要な役割を果たしていることが示唆されます。
その名前とは裏腹に、BDNFは実際には脳だけでなく、さまざまな組織や細胞に存在します。網膜、中枢神経系、運動ニューロン、腎臓、前立腺などで発現が見られます。運動はBDNFの量を増加させ、神経可塑性の促進因子となることが示されています。[ 14 ]
ニューロトロフィン-3（NT-3）は、NGFファミリーに属する神経栄養因子です。これは、末梢神経系および中枢神経系の特定のニューロンに作用するタンパク質成長因子であり、既存のニューロンの生存と分化をサポートし、新しいニューロンとシナプスの成長と分化を促進します。NT-3は、NGFとBDNFに次いで、3番目に特性が解明された神経栄養因子です。
NT-3は、受容体型チロシンキナーゼ神経栄養因子受容体（ TrkCとTrkB ）のうち2つを活性化する能力を持つことから、刺激する可能性のあるニューロンの数において、神経栄養因子の中でも特異な存在である。NT -3を産生する能力を持たずに生まれたマウスは、 固有受容感覚ニューロンと機械受容感覚ニューロンの一部が失われる。
ニューロトロフィン-4（NT-4）は、主にTrkB受容体チロシンキナーゼを介してシグナル伝達を行う神経栄養因子です。NT4、NT5、NTF4、NT-4/5とも呼ばれます。[ 15 ]
内因性ステロイドであるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）とその硫酸エステルであるDHEA硫酸（DHEA-S）は、TrkAおよびp75 NTRの高親和性（約5 nM）を持つ低分子アゴニストとして同定されており、いわゆる「マイクロニューロトロフィン」と呼ばれている。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] DHEAはTrkBおよびTrkCにも結合することがわかっているが、TrkCを活性化するものの、TrkBを活性化することはできなかった。[ 16 ] DHEAは神経系の進化の初期段階でTrk受容体の祖先リガンドであった可能性があり、最終的にポリペプチドニューロトロフィンに取って代わられたと考えられている。[ 16 ] [ 18 ]
ニューロンの発達中、ニューロトロフィンは成長、分化、生存において重要な役割を果たします。 [ 20 ]また、ニューロンのアポトーシスによるプログラム細胞死（PCD）においても重要な役割を果たします。[ 21 ]ニューロンにおけるニューロトロフィンの生存シグナルは、ニューロトロフィンがそれぞれのTrk受容体に高親和性で結合することによって媒介されます。[ 20 ]一方、ニューロンのアポトーシスシグナルの大部分は、ニューロトロフィンがp75NTRに結合することによって媒介されます。[ 21 ]脳の発達中に起こるPCDは、大部分の神経芽細胞と分化中のニューロンの喪失の原因となります。[ 20 ]これは、発達中にニューロンが大量に過剰生産され、最適な機能を得るためにはそれらを死滅させる必要があるためです。[ 20 ] [ 21 ]
末梢神経系（PNS）と中枢神経系（CNS）の両方の発達において、p75NTR-ニューロトロフィン結合は、アポトーシスの調節に重要な複数の細胞内経路を活性化します。 [ 20 ] [ 22 ]プロニューロトロフィン（proNT）は、生物学的に活性な切断されていないプロペプチドとして放出されるニューロトロフィンです。[ 20 ] p75NTRに低い親和性で結合する成熟ニューロトロフィンとは異なり、proNTはp75NTRに高い親和性で優先的に結合します。[ 23 ] [ 24 ] p75NTRは、細胞質尾部にデスドメインを持ち、切断されるとアポトーシス経路を活性化します。[ 20 ] [ 21 ] [ 25 ]プロNT (プロNGF またはプロBDNF) が p75NTR およびその共受容体 (プロNT のプロドメインに結合する) に結合すると、p75NTR依存性のシグナル伝達カスケードが引き起こされる。[ 20 ] [ 21 ] [ 23 ] [ 25 ] p75NTR の切断されたデスドメインは、c-Jun N 末端キナーゼ(JNK) を活性化する。[ 21 ] [ 26 ] [ 27 ]活性化された JNK は核に移行し、そこでc-Junをリン酸化して転写活性化する。[ 21 ] [ 26 ] c-Jun の転写活性化により、プロアポトーシス因子TFF-a、Fas-L、およびBakの転写が起こる。[ 20 ] [ 21 ] [ 23 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] p75NTR を発現するニューロンにおけるソルチリン発現の阻害が proNGF を介したアポトーシスを抑制し、proBDNF が p75NTR およびソルチリンに結合するのを阻止するとアポトーシス作用が消失するという事実から、p75NTR を介したアポトーシスにおけるソルチリンの重要性が示される。[ 23 ]p75NTRを介したアポトーシスの活性化は、活性化されたTrk受容体がJNKカスケードを抑制するため、Trk受容体が存在しない場合にはるかに効果的である。[ 27 ] [ 29 ]
神経栄養因子が存在しない状況でTrkAまたはTrkC受容体を発現させるとアポトーシスを引き起こす可能性があるが、そのメカニズムはよく理解されていない。 [ 30 ] NGF（TrkAの場合）またはNT-3 （TrkCの場合）を添加すると、このアポトーシスが阻止される。[ 30 ]このため、TrkAとTrkCは依存性受容体と呼ばれ、アポトーシスを誘導するか生存を誘導するかは神経栄養因子の存在に依存する。[ 21 ] [ 31 ]主に中枢神経系に存在するTrkBの発現はアポトーシスを引き起こさない。[ 21 ]これは、TrkAとTrkCが脂質ラフトでp75NTRと共局在するのに対し、TrkBは細胞膜の異なる場所に局在しているためと考えられている。[ 21 ] [ 30 ]
PNS（NGF、NT-3、NT-4が主に分泌される場所）では、細胞の運命は単一の成長因子（すなわち神経栄養因子）によって決定されます。[ 23 ] [ 31 ] しかし、CNS（BDNFが主に脊髄、黒質、扁桃体、視床下部、小脳、海馬、皮質で分泌される場所）では、神経活動や神経伝達物質の入力など、より多くの因子が細胞の運命を決定します。[ 23 ] [ 31 ]また、CNSの神経栄養因子は、生存よりも神経細胞の分化と機能においてより重要な役割を果たすことが示されています。[ 31 ]これらの理由から、PNSのニューロンと比較して、CNSのニューロンは、発生中に単一の神経栄養因子または神経栄養因子受容体が欠如しても感受性が低くなります。ただし、視床と黒質のニューロンは例外です。[ 21 ]
遺伝子ノックアウト実験は、発生中にさまざまな神経栄養因子の喪失によって影響を受ける末梢神経系と中枢神経系の両方の神経細胞集団と、これらの集団がどの程度影響を受けるかを特定するために実施されました。[ 21 ]これらのノックアウト実験により、網膜、コリン作動性脳幹、脊髄 を含むいくつかの神経細胞集団が失われました。[ 21 ] [ 23 ] NGFノックアウトマウスでは、背根神経節（DRG）、三叉神経節、上頸神経節の大部分が失われていることがわかりました。[ 21 ] [ 27 ]これらのマウスの生存率は低かった。[ 21 ] BDNFノックアウトマウスでは、前庭神経節の大部分が失われ、DRG、[ 32 ]三叉神経節、結節錐体神経節、蝸牛神経節が中程度に失われました。[ 21 ] [ 27 ]さらに、中枢神経系に位置する顔面運動ニューロンの軽微な喪失も認められた。 [ 21 ] [ 27 ]これらのマウスの生存率は中程度であった。[ 21 ] NT-4ノックアウトマウスは、錐体神経節の軽微な喪失と、DRG、三叉神経節、前庭神経節の軽微な喪失を呈した。[ 21 ] [ 27 ] NT-4ノックアウトマウスは、顔面運動ニューロンの軽微な喪失も呈した。[ 21 ] [ 27 ]これらのマウスの生存率は非常に高かった。[ 21 ] NT-3ノックアウトマウスは、DRG、三叉神経節、蝸牛神経節、上頸神経節の大部分の喪失と、錐体神経節および前庭神経節の軽微な喪失を呈した。[ 21 ] [ 27 ]さらに、NT-3ノックアウトマウスでは脊髄神経細胞の中程度の喪失が見られた。[ 21 ] [ 27 ]これらのマウスの生存率は非常に低かった。[ 21 ]これらの結果は、さまざまな神経栄養因子の欠乏がさまざまな神経細胞集団の喪失（主に末梢神経系）につながることを示している。[ 21 ]さらに、神経栄養因子の生存シグナルの欠乏はアポトーシスにつながる。[ 21 ]
ニューロンの成長、分化、生存を促進するポリペプチドまたは小型タンパク質である。これらはチロシンキナーゼを活性化することによって効果を発揮する。