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| イノシトール-1(または4)-モノホスファターゼ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 イノシトールモノホスファターゼ2、二量体、ヒト | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.1.3.25 | ||||||||
| CAS番号 | 37184-63-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| イノシトールモノホスファターゼ1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | IMPA1 | ||||||
| 代替記号 | IMP; IMPA | ||||||
| NCBI遺伝子 | 3612 | ||||||
| HGNC | 6050 | ||||||
| オミム | 602064 | ||||||
| 参照シーケンス | NP_001138350 | ||||||
| ユニプロット | P29218 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 3.1.3.25 | ||||||
| 軌跡 | 第8章 q21.1-q21.3 | ||||||
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| イノシトールモノホスファターゼ2 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 イノシトールモノホスファターゼ2のX線結晶構造[1] | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | IMPA2 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 3613 | ||||||
| HGNC | 6051 | ||||||
| オミム | 605922 | ||||||
| 参照シーケンス | NP_055029 | ||||||
| ユニプロット | O14732 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 3.1.3.25 | ||||||
| 軌跡 | 第18章 11.2節 | ||||||
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| イノシトールモノホスファターゼ3 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||
| シンボル | IMPAD1 について | ||||||
| 代替記号 | IMPA3 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 54928 | ||||||
| HGNC | 26019 | ||||||
| オミム | 614010 | ||||||
| 参照シーケンス | NP_060283 | ||||||
| ユニプロット | Q9NX62 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 3.1.3.25 | ||||||
| 軌跡 | 第8章 12.1 | ||||||
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イノシトールリン酸ホスファターゼ（EC 3.1.3.25）酵素は、ホスホジエステラーゼファミリーの酵素です。[2]これは、細胞増殖、アポトーシス、分泌、情報処理など、さまざまな細胞機能に影響を与えるホスホファチジルイノシトールシグナル伝達経路に関与しています。[3]イノシトールモノホスファターゼの阻害は、双極性障害、特に躁うつ病の治療におけるリチウムの作用の鍵となる可能性があります。[4]
触媒反応：
- ミオイノシトールリン酸 + H 2 Oミオイノシトール + リン酸
命名法
この酵素は加水分解酵素のファミリーに属し、特にリン酸モノエステル結合に作用します。系統名はミオイノシトールリン酸ホスホヒドロラーゼです。よく使われる他の名前には以下のものがあります。
- ミオイノシトール-1(または4)-モノホスファターゼ、
- イノシトール1-ホスファターゼ、
- L-ミオイノシトール-1-リン酸ホスファターゼ、
- ミオイノシトール1ホスファターゼ、
- イノシトールホスファターゼ、
- イノシトール一リン酸ホスファターゼ、
- イノシトール-1(または4)-モノホスファターゼ、
- ミオイノシトール-1(または4)-リン酸ホスホヒドロラーゼ、
- ミオイノシトールモノホスファターゼ、および
- ミオイノシトール-1-ホスファターゼ。
構造
この酵素は、サブユニットあたり277個のアミノ酸残基からなる二量体である。各二量体は、αヘリックスとβシートが交互に重なった5層構造で存在し、サブユニットあたり合計9個のαヘリックスとβシートが存在する。 [5] IMPaseには3つの親水性中空活性部位があり、それぞれが水とマグネシウム分子に結合する。[6]これらの結合部位は、フルクトース1,6-ビスホスファターゼ（FBPase）やイノシトールポリリン酸1-ホスファターゼなどの他のホスホジエステラーゼでも保存されていると思われる。 [7]
触媒メカニズム
これまで、イノシトール一リン酸の加水分解は、2-マグネシウムイオン機構を介してIMPaseによって触媒されることが報告されていました。[5] しかし、最近の1.4Å解像度の結晶構造は、2つの二量体のそれぞれの活性結合部位に3つのマグネシウムイオンが配位していることを示しており、3-マグネシウムイオン機構を支持しています。[6]加水分解のメカニズムは現在、次のように進行すると考えられています。酵素は、3つの水分子を含む結合部位Iに結合するマグネシウムイオンによって活性化され、Glu70とAsp90のカルボキシレートとIle92のカルボニルの負電荷によって安定化されます。[5] 次に、別のマグネシウムイオンが、Asp90、Asp93、Asp220のカルボキシレートと3つの水分子（そのうち1つは結合部位1と共有）を持つ結合部位2に協力的に結合します。次に、3番目のマグネシウムが、5つの水分子と残基Glu70を持つ3番目の結合部位に弱く非協力的に結合します。3つのマグネシウムイオンがすべて結合した後、イノシトールモノホスファターゼが結合でき、負に帯電したリン酸基は3つの正に帯電したマグネシウムイオンによって安定化されます。最後に、活性化された水分子が求核剤として作用し、基質を加水分解してイノシトールと無機リン酸を生成します。[8]
関数
イノシトールモノホスファターゼは、真核細胞内のいくつかの二次メッセンジャーの構造的基礎を形成する分子であるミオイノシトールの細胞内レベルを維持する上で重要な役割を果たしている。IMPaseはイノシトールモノリン酸の異性体を脱リン酸化してイノシトールを生成するが、そのほとんどは立体異性体であるミオイノシトールの形で生成される。[9]イノシトールモノホスファターゼは、イノシトールを生成する2つの経路の合流点に位置するため、イノシトールの恒常性を調節することができる。[10]
ホスファチジルイノシトールシグナル伝達経路におけるイノシトールモノホスファターゼ
この経路では、G共役タンパク質受容体とチロシンキナーゼ受容体が活性化され、ホスホリパーゼCが活性化され、ホスファチジルイノシトール二リン酸（PIP 2 ）を加水分解して、膜結合産物であるジアシルグリセロールと水溶性産物であるイノシトール三リン酸を生成します。[3]ジアシルグリセロールはセカンドメッセンジャーとして機能し、いくつかのタンパク質キナーゼを活性化して、拡張された下流シグナル伝達を生成します。イノシトール三リン酸もセカンドメッセンジャーであり、小胞体上の受容体を活性化してカルシウムイオンを細胞質に放出し、[3] [10] [11]受精、増殖、収縮、細胞代謝、小胞と体液の分泌、神経細胞の情報処理の調整に関与する複雑なシグナル伝達システムを作り出します。[12]全体的に、ジアシルグリセロールとイノシトール三リン酸のシグナル伝達は神経可塑性に影響を及ぼし、海馬の長期増強、ストレス誘発性認知障害、神経成長円錐の拡大に影響を与えます。[11]さらに、PIP 2はいくつかのシグナル伝達分子の前駆体であるだけでなく、3'位でリン酸化されてPIP3になり、細胞増殖、アポトーシス、細胞運動に関与します。[3]
この経路では、IMPaseはIP3をリサイクルしてPIP2を生成するための共通の最終ステップです。IMPaseはイノシトール一リン酸を脱リン酸化して無機リン酸とPIP2の前駆体であるミオイノシトールを生成します。このシグナル伝達経路におけるIMPaseの重要な役割のため、阻害および調節のための潜在的な薬物ターゲットです。[11]
イノシトールモノホスファターゼ新たにの合成ミオ-イノシトール
グルコース6リン酸からミオイノシトールをデノボ合成する過程には、少なくとも2つのステップがあることが知られています。最初のステップでは、グルコース6リン酸がグルコース6リン酸シクラーゼという酵素によってD-イノシトール1一リン酸に変換されます。イノシトールモノホスファターゼは、D-イノシトール1一リン酸が脱リン酸化されてミオイノシトールが形成される最終ステップを触媒します。 [13]
臨床的意義
イノシトールモノホスファターゼは歴史的に、双極性障害の主な治療薬であるリチウムの直接の標的であると信じられてきた。[4]リチウムはイノシトール枯渇仮説に従って作用すると考えられている。すなわち、リチウムはIMPaseを阻害し、ミオイノシトールのレベルを低下させることで治療効果を発揮する。 [4] [14]この仮説に対する科学的裏付けは存在するが限られており、双極性障害の治療やミオイノシトールレベルの低下におけるリチウムとイノシトールモノホスファターゼの完全な役割は十分に理解されていない。
イノシトール枯渇仮説を支持する研究結果が発表され、リチウムはマグネシウムイオンの1つで精製されたウシイノシトールモノホスファターゼと非競合的に結合することが明らかになった。[15]リチウムを投与されたげっ歯類では、仮説通りイノシトール濃度が低下した。[16]双極性障害患者に投与される別の気分安定薬である バルプロ酸も、ミオイノシトールに対するリチウムの効果を模倣することが示された。[17]
しかし、いくつかの臨床研究では、リチウムを投与された双極性障害患者はミオイノシトール値が低下したことが明らかになったが、他の研究ではミオイノシトール値に影響が見られなかった。[18] [19] [20]さらに、リチウムはイノシトールポリリン酸1-ホスファターゼ（IPP）にも結合し、この酵素はホスホイノシチド経路にも存在し、このメカニズムを通じてイノシトール値を下げる可能性がある。 [21]リチウムとIMPaseが双極性障害患者に果たす役割を完全に説明するには、さらなる研究が必要である。[4] [14]
リチウムは双極性障害の治療に効果的であるにもかかわらず、非常に毒性の強い金属であり、毒性量は治療量よりわずかに多いだけです。 [2]毒性の低いイノシトールモノホスファターゼの新規阻害剤は、双極性障害のより望ましい治療薬となる可能性があります。[22]このような阻害剤は、ニューロン内のイノシトールモノホスファターゼに到達するために、血液脳関門を通過する必要があります。 [23]
参考文献
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さらに読む
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