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プロテオスタシスは、バランスのとれた機能的なプロテオームの動的な制御です。プロテオスタシスネットワークには、細胞内外に存在するタンパク質の生合成、折り畳み、輸送、分解を制御する細胞内の競合および統合された生物学的経路が含まれます。 [1] [2]プロテオスタシスの喪失は、過剰なタンパク質のミスフォールディングと分解に関連する疾患の原因を理解する上で中心的な役割を果たし、機能喪失表現型[3]や凝集関連変性疾患につながります。[4]プロテオスタシスの治療的回復により、これらの病状を治療または解消できる可能性があります。[5]
細胞のタンパク質恒常性は、正常な発達、健康的な老化、環境ストレスへの抵抗を確保し、ウイルスなどの病原体による恒常性の乱れを最小限に抑えるための鍵です。[2]タンパク質恒常性を維持するための細胞メカニズムには、調節されたタンパク質翻訳、シャペロン支援タンパク質フォールディング、タンパク質分解経路が含まれます。特定のタンパク質の必要性に基づいてこれらのメカニズムをそれぞれ調整することは、正しく折り畳まれたプロテオームに依存するすべての細胞機能を維持するために不可欠です。
プロテオスタシスのメカニズム
タンパク質恒常性におけるリボソームの役割
プロテオスタシスの調節の第一段階は翻訳中である。この調節は翻訳の中心となる複合体であるリボソームの構造を介して行われる。その特性はタンパク質の折り畳み方を形作り、タンパク質の将来の相互作用に影響を与える。リボソームを使用した新しいペプチド鎖の合成は非常に遅く、細胞内で低濃度で見られる希少コドンに遭遇するとリボソームが停止することさえある。 [6]合成速度が遅く、そのような一時停止があるため、個々のタンパク質ドメインは、後続のドメインが生成される前に折り畳まれるのに必要な時間を確保できる。これにより、マルチドメインタンパク質の正しい折り畳みが促進される。[6]
新しく合成されたペプチド鎖は、狭いリボソーム出口チャネル（幅：10Å～20Å、長さ80Å）を通ってリボソームから細胞環境へと出ていきます。[6]出口チャネルの特性は、新生鎖における二次構造および限られた三次構造の形成を制御します。たとえば、αヘリックスは、この出口チャネルで一般的に誘導される構造特性です。[7]同時に、出口チャネルは、より多くのスペースを必要とするペプチド鎖内の大規模な相互作用を妨げることで、早期の折り畳みを防ぎます。
分子シャペロンとタンパク質恒常性における翻訳後維持
翻訳後のタンパク質の恒常性を維持するために、細胞はタンパク質の組み立てや分解を助ける分子シャペロン（シャペロニンを含むこともある）を利用する。 [8]これらは新生ペプチド鎖中の疎水性アミノ酸の露出部分を認識し、望ましい折り畳み状態につながる非共有結合相互作用の適切な形成を促進するように働く。 [8] シャペロンは、60アミノ酸を超える新生鎖がリボソーム出口チャネルから出てくるとすぐに、タンパク質の折り畳みを助け始める。[9]
最も研究されているリボソーム結合シャペロンの 1 つがトリガー因子です。トリガー因子はペプチドを安定化し、ペプチドの折り畳みを促進し、凝集を防ぎ、変性したモデル基質の再折り畳みを促進します。[10]リボソームプロファイリング実験では、TF は主に生体内で外膜タンパク質を翻訳するリボソームを標的とし、さらに内膜タンパク質を翻訳するリボソームでは過小評価されていることが示されています。[11]トリガー因子はタンパク質を適切に折り畳むために直接働くだけでなく、Hsp70 などの他のシャペロンをリボソームにリクルートします。Hsp70 は折り畳まれていないペプチド鎖を取り囲むことで、凝集を防ぎ、折り畳みを促進します。[8] [9]
シャペロニンは、ペプチド鎖を環状に包み込むことでネイティブ状態の折り畳みを促進する特別なクラスのシャペロンです。[9]シャペロニンは2つのグループに分けられます。グループ1のシャペロニンは、細菌、葉緑体、ミトコンドリアによく見られます。グループ2のシャペロニンは、真核細胞の細胞質と古細菌に見られます。[12]グループ2のシャペロニンには、円筒形のタンパク質チャンバーの蓋として機能する追加のらせん状コンポーネントも含まれています。グループ1では、蓋として機能する追加のコシャペロンに依存しています。すべてのシャペロニンは、2つの状態（開状態と閉状態）を示し、その間を循環することができます。この循環プロセスは、個々のポリペプチド鎖の折り畳み中に重要であり、望ましくない相互作用を回避し、ペプチドが運動学的に閉じ込められた状態に入るのを防ぐのに役立ちます。[12]
タンパク質分解によるタンパク質恒常性の調節
プロテオスタシスネットワークの3番目の構成要素は、タンパク質分解機構です。細胞シグナルが細胞全体のタンパク質レベルを低下させる必要があることを示したときに、プロテオスタシスでタンパク質分解が起こります。タンパク質分解の影響は局所的である場合があり、細胞は分解されたタンパク質自体の損失による影響のみを経験する場合もあれば、広範囲に及ぶ場合もあり、分解されたタンパク質と他のタンパク質の相互作用が失われるため、タンパク質のランドスケープ全体が変化します。[7]
タンパク質分解の対象となる基質は複数あります。これらの分解可能な基質には、翻訳中にリボソームが停止して生成される機能しないタンパク質断片、誤って折り畳まれたタンパク質や折り畳まれていないタンパク質、凝集したタンパク質、細胞機能を実行するために不要になったタンパク質が含まれます。
これらの分解プロセスを実行するためのいくつかの異なる経路が存在します。タンパク質が折り畳まれていないか誤って折り畳まれていると判断された場合、それらは通常、折り畳まれていないタンパク質応答(UPR) または小胞体関連タンパク質分解(ERAD) によって分解されます。折り畳まれていない、誤って折り畳まれている、または細胞機能に不要になった基質は、真核生物のプロテアソームや原核生物の ClpXP などの ATP 依存性プロテアーゼによって分解されるようにユビキチンタグが付けられることもあります。オートファジー、つまり自己貪食、リソソーム標的化、および貪食(他の細胞による老廃物の貪食) も、タンパク質静止分解メカニズムとして使用できます。[7]
プロテオスタシスにおけるシグナル伝達イベント
タンパク質のミスフォールディングは、それが発生する細胞区画に特有のメカニズムによって検出されます。折り畳まれていないタンパク質に反応する明確な監視メカニズムは、細胞質、ER、ミトコンドリアで特徴付けられています。この反応は、細胞自律的に局所的に作用しますが、細胞間シグナル伝達にまで及ぶことで、予想されるタンパク質毒性ストレスから生物を保護することもできます。
細胞自律的ストレス反応
細胞ストレス応答経路は、タンパク質恒常性の不均衡によって引き起こされるタンパク質毒性ストレスを検出し、緩和します。細胞自律制御は、誤って折り畳まれたタンパク質を直接検出するか、熱ショックに反応して活性化成分を隔離することで経路活性化を阻害することによって行われます。このストレスシグナル伝達に対する細胞応答には、シャペロン発現の転写活性化、タンパク質輸送およびタンパク質分解の効率向上、翻訳の減少などがあります。
細胞質熱ショック応答
細胞質 HSR は主に転写因子ファミリー HSF (熱ショック ファミリー) によって媒介されます。HSF は Hsp90 によって恒常的に結合します。タンパク質毒性刺激を受けると、Hsp90 は HSF から引き離され、DNA 内の熱応答要素に結合して、タンパク質恒常性の維持に関与するタンパク質の遺伝子発現をアップレギュレーションします。
ER 未折り畳みタンパク質応答
小胞体(ER)内の折り畳まれていないタンパク質の反応は、ER 内の折り畳まれていないタンパク質とタンパク質恒常性を媒介するタンパク質の不均衡によって活性化されます。IRE1、ATF6、PERK などのさまざまな「検出器」が ER 内の誤って折り畳まれたタンパク質を認識し、ER ストレスの影響を軽減するのに役立つ転写反応を媒介します。
ミトコンドリアの折り畳まれていないタンパク質の反応
ミトコンドリアの折り畳まれていないタンパク質の応答は、ミトコンドリアタンパク質と誤って折り畳まれたタンパク質のタンパク質化学量論の不均衡を検出します。ミトコンドリアシャペロンの発現は、転写因子 ATF-1 および/または DVE-1 が UBL-5 によって活性化されることによってアップレギュレーションされます。
全身的ストレスシグナル伝達
ストレス反応は、細胞間コミュニケーションによって非細胞自律的に引き起こされることもあります。ある組織で感知されたストレスは、他の組織に伝達され、生物のプロテオームを保護したり、全身的にタンパク質恒常性を調節したりします。細胞の非自律的活性化は、3 つのストレス反応すべてで発生する可能性があります。
モデル生物である線虫の研究により、ニューロンが細胞質HSRの細胞間コミュニケーションに役割を果たしていることが示されています。線虫のニューロンで誘発されるストレスは、長期的には筋肉や腸細胞などの他の組織を慢性的なタンパク質毒性から保護することができます。同様に、ニューロンのERとミトコンドリアUPRは腸細胞に中継されます。これらの全身反応は、全身タンパク質恒常性の媒介に関与していると考えられており、生物の老化にも影響を及ぼします。[13]
タンパク質恒常性疾患
タンパク質恒常性とタンパク質フォールディングの疾患
プロテオスタシスの機能不全は、タンパク質の折り畳みのエラーや誤調節によって起こることがあります。典型的な例は、タンパク質の折り畳みプロセスの熱力学的および運動学的パラメータを変化させるミスセンス変異と欠失です。[1]これらの変異は遺伝することが多く、表現型の重症度は目立った影響がないものから胎児致死までさまざまです。これらの変異によってタンパク質がミスフォールディング、凝集、分解に対して著しく影響を受けやすくなると、病気が発症します。
これらの影響が変異したタンパク質のみを変化させる場合、悪影響は機能の局所的な喪失のみになります。しかし、これらの変異がシャペロンまたは他の多くのタンパク質と相互作用するタンパク質で発生した場合、プロテオスタシス境界の劇的な全体的変化が発生します。タンパク質の折り畳みエラーによるプロテオスタシスの変化から生じる疾患の例には、嚢胞性線維症、ハンチントン病、アルツハイマー病、リソソーム蓄積障害などがあります。[14]
タンパク質ミスフォールディング疾患の解明におけるモデルシステムの役割
小動物モデルシステムは、タンパク質恒常性を保護する機能メカニズムの特定にこれまでも、そしてこれからも重要な役割を果たし続ける。多様なミスフォールディングを起こしやすい疾患タンパク質のモデルシステムにより、これまでにタンパク質毒性のシャペロンおよびコシャペロン修飾因子が数多く明らかにされている。[15]
タンパク質恒常性と癌
がんの発達を特徴づける無秩序な細胞分裂は、がん細胞の機能と生存のためにタンパク質合成の増加を必要とする。このタンパク質合成の増加は、通常、細胞の代謝と成長プロセスを調整するタンパク質に見られる。がん細胞は、Hsp90阻害剤やプロテアソーム阻害剤など、シャペロンを阻害し、タンパク質恒常性を破壊する薬剤の影響を受けやすいことがある。[1]
さらに、がん細胞はミスフォールドしたタンパク質を生成する傾向があり、これは主にタンパク質分解によって除去されます。[16]タンパク質分解阻害剤は、がん細胞内でミスフォールドしたタンパク質凝集体とアポトーシスシグナルタンパク質の両方を蓄積させます。[17] [18]これにより、抗腫瘍薬に対するがん細胞の感受性が変化する可能性があります。がん細胞は、蓄積するタンパク質の種類とこれらのタンパク質の機能に応じて、より低い薬物濃度で死ぬか、生き残ります。[19]プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブは、多発性骨髄腫の治療薬として承認された最初のこのタイプの薬剤でした。[20]
タンパク質恒常性と肥満
細胞性タンパク質恒常性ネットワークの特徴は、タンパク質調節を介してストレスに適応する能力です。肥満に関連する代謝性疾患などにより、細胞性タンパク質恒常性ネットワークのストレス適応能力が変化し、健康に悪影響を及ぼすことがよくあります。たとえば、インスリン産生が細胞のインスリン分泌能力を超えると、タンパク質恒常性崩壊が起こり、シャペロン産生が著しく損なわれます。この混乱により、糖尿病患者に見られる病気の症状が引き起こされます。[1]
タンパク質恒常性と老化
時間が経つにつれて、プロテオスタシスネットワークは活性酸素種によって変性したタンパク質や酸化損傷を引き起こす代謝物で重荷を背負うようになる。[1]これらの副産物は細胞タンパク質と反応してミスフォールディングや凝集を引き起こす可能性がある（特にニューロンのような分裂しない細胞の場合）。このリスクは、本質的に無秩序なタンパク質の場合に特に高い。IGFR-1経路はC.エレガンスでこれらの有害な凝集体から保護することが示されており、いくつかの実験研究はインスリン成長因子受容体1（IGFR-1）の上方制御がプロテオスタシスネットワークを安定化させ、老化の有害な影響を防ぐ可能性があることを示唆している。[1]
シャペローム（シャペロンとコシャペロンの集合体）の発現は、分子折り畳み装置の複雑なネットワークで相互作用してプロテオーム機能を制御するが、ヒトの加齢脳や神経変性疾患患者の脳では劇的に抑制されている。C .エレガンスとヒト細胞での機能アッセイにより、加齢および加齢性神経変性疾患におけるプロテオスタシスの保護手段として、28のヒトオルソログに対応する16のシャペロン遺伝子の保存されたシャペロームサブネットワークが特定されている。 [21]
タンパク質恒常性に対する薬理学的介入
タンパク質恒常性ネットワークを標的とした治療薬の開発には、薬理学的シャペロンとタンパク質恒常性調節因子という 2 つの主なアプローチが使用されています。タンパク質恒常性疾患への介入のための薬理学的シャペロンの設計の背後にある原則は、安定性の境界を示すタンパク質を安定化する小分子を設計することです。
これまで、このアプローチは、Gタンパク質共役受容体、神経伝達物質受容体、グリコシダーゼ、リソソーム貯蔵タンパク質、嚢胞性線維症やトランスサイレチンを引き起こす変異CFTRタンパク質（誤って蓄積して凝集し、アミロイドーシスを引き起こす可能性がある）を標的とし、安定化するために使用されてきた。[1] Vertex PharmaceuticalsとPfizerは、それぞれ嚢胞性線維症とトランスサイレチンアミロイドーシスの改善を目的とした規制当局承認の薬理学的シャペロンを販売している。 [22] Amicusは、リソソーム貯蔵疾患であるファブリー病用の規制当局承認の薬理学的シャペロンを販売している。
プロテオスタシス制御因子の原理は異なります。これらの分子は、特定の細胞内区画内のプロテオスタシスネットワーク成分の化学量論を変更することで、タンパク質の折り畳みや分解の生物学的性質を変化させます。たとえば、一部のプロテオスタシス制御因子は、折り畳まれていないタンパク質の応答などのストレス応答シグナル伝達を開始し、小胞体プロテオスタシスネットワークを転写的に再プログラムします。[23]
このアプローチは、予想される重度の細胞ストレスを経験する前に特定の保護経路をアップレギュレーションするなど、予防的に適用することもできると示唆されています。このアプローチの理論的メカニズムの1つには、細胞ストレス中にタンパク質を分解から救うために熱ショック応答をアップレギュレーションすることが含まれます。[1]
参照
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