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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | HSPA5、BIP、GRP78、HEL-S-89n、MIF2、結合免疫グロブリンタンパク質、熱ショックタンパク質ファミリーA（Hsp70）メンバー5、GRP78/Bip | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：138120; MGI : 95835;ホモロジーン: 3908;ジーンカード：HSPA5; OMA :HSPA5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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結合免疫グロブリンタンパク質（BiPS ）は、 78 kDaグルコース調節タンパク質（GRP-78）または熱ショック70 kDaタンパク質5（HSPA5）としても知られ、ヒトではHSPA5遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6]
BiP は小胞体(ER)の内腔に位置するHSP70分子シャペロンで、ER に転座される際に新しく合成されたタンパク質に結合し、その後の折り畳みとオリゴマー化に適した状態に維持します。BiP は転座機構の必須コンポーネントでもあり、プロテアソームによる分解を受ける異常なタンパク質を ER 膜を逆行輸送する役割を果たします。BiP はあらゆる成長条件下で豊富に存在するタンパク質ですが、その合成は ER に折り畳まれていないポリペプチドが蓄積する条件下で顕著に誘導されます。
構造
BiPには、ヌクレオチド結合ドメイン（NBD）と基質結合ドメイン（SBD）の2つの機能ドメインが含まれています。NBDはATPに結合して加水分解し、SBDはポリペプチドに結合します。[7]
NBD は 2 つの大きな球状サブドメイン (I と II) で構成され、それぞれがさらに 2 つの小さなサブドメイン (A と B) に分かれています。サブドメインは溝によって分離されており、そこでヌクレオチド、1 つの Mg 2+、および 2 つの K +イオンが結合して 4 つのドメイン (IA、IB、IIA、IIB) すべてを接続します。[8] [9] [10] SBD は SBDβ と SBDα の 2 つのサブドメインに分かれています。SBDβ はクライアントタンパク質またはペプチドの結合ポケットとして機能し、SBDα は結合ポケットを覆うらせん状の蓋として機能します。[11] [12] [13]ドメイン間リンカーが NBD と SBD を接続し、NBD–SBD インターフェースの形成を促進します。[7]
機構
BiP の活性は、そのアロステリック ATPaseサイクルによって制御されています。ATPがNBD に結合すると、SBDα の蓋が開き、基質に対する親和性が低い SBD の構造が形成されます。ATP が加水分解されると、ADP が NBD に結合し、結合した基質の蓋が閉じます。これにより、高親和性基質結合のオフ レートが低くなり、結合した基質が早期に折り畳まれたり凝集したりするのを防ぎます。ADP を ATP に交換すると、SBDα の蓋が開き、基質が解放されて、自由に折り畳まれるようになります。[14] [15] [16] ATPase サイクルは、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ ( PDI ) [17]とそのコシャペロンによって相乗的に強化されます。[18]
関数
K12細胞がブドウ糖を欠乏すると、ブドウ糖調節タンパク質（GRP）と呼ばれるいくつかのタンパク質の合成が著しく増加する。GRP78（HSPA5）は「免疫グロブリン重鎖結合タンパク質」（BiP）とも呼ばれ、熱ショックタンパク質70（ HSP70）ファミリーのメンバーであり、ER内のタンパク質の折り畳みと組み立てに関与している。[6] BiPのレベルは、ER内の分泌タンパク質（IgGなど）の量と強く相関している。[19]
BiPによる基質の放出と結合は、新しく合成されたタンパク質の折り畳みと組み立て、誤って折り畳まれたタンパク質への結合によるタンパク質凝集の防止、分泌タンパク質の転座、UPRの開始など、ERにおける多様な機能を促進します。[9]
タンパク質の折り畳みと保持
BiPは基質を能動的に折り畳む（フォールダーゼとして作用する）ことも、単に結合して基質の折り畳みや凝集を制限する（ホールダーゼとして作用する）こともできる。フォールダーゼとして機能するためには、ATPase活性とペプチド結合活性が損なわれていないことが必要である。ATPase活性に欠陥のあるBiPの温度感受性変異体（クラスI変異と呼ばれる）とペプチド結合活性に欠陥のあるBiPの変異体（クラスII変異と呼ばれる）はどちらも、非許容温度でカルボキシペプチダーゼY（CPY）を折り畳むことができない。[20]
ER転座
ER分子シャペロンとして、BiPはATP依存的にポリペプチドをER腔またはER膜に輸入するためにも必要である。BiPのATPase変異体は、いくつかのタンパク質（インベルターゼ、カルボキシペプチダーゼY、α因子）のER腔への転座を阻害することがわかった。 [21] [22] [23]
ER関連分解（ERAD）
BiPはERADにおいても役割を果たしている。最も研究されているERAD基質はCPY*である。これは恒常的にミスフォールドしたCPYがERに完全に取り込まれ、グリコシル化によって修飾されたものである。BiPはCPY*と接触する最初のシャペロンであり、CPY*の分解に必要である。[24] BiPのATPase変異体（アロステリック変異体を含む）はCPY*の分解速度を著しく遅くすることが示されている。[25] [26]
UPR経路
BiPはERストレス応答（ UPR ）の標的であり、UPR経路の重要な調節因子でもある。[27] [28] ERストレスの間、BiPは3つのトランスデューサー（IRE1、PERK、ATF6）から解離し、それぞれのUPR経路を効果的に活性化する。[29] UPR標的遺伝子産物として、BiPはUPR転写因子がBiPのDNAプロモーター領域のUPR要素と結合するとアップレギュレーションされる。[30]
インタラクション
BiPのATPaseサイクルは、ADP放出時にATP結合を促進するヌクレオチド結合因子（NEF）とATP加水分解を促進するJタンパク質の両方の共シャペロンによって促進されます。 [18] BiPは、複数の残基でBiPをアデニル化できるHYPE（ハンチンチン酵母相互作用パートナーE）の検証済み基質でもあります。[31]
BiPシステインの保存
BiP は、哺乳類を含む真核生物で高度に保存されています (表 1)。また、ヒトのすべての組織タイプで広く発現しています。[32]ヒトの BiP には、高度に保存されたシステインが 2 つあります。これらのシステインは、酵母細胞と哺乳類細胞の両方で翻訳後修飾を受けることが示されています。 [33] [34] [35]酵母細胞では、N 末端のシステインは酸化ストレスによってスルフェニル化およびグルタチオン化されることが示されています。両方の修飾により、BiP のタンパク質凝集を防ぐ能力が強化されます。[33] [34]マウス細胞では、保存されたシステインペアは、GPx7 (NPGPx)の活性化時にジスルフィド結合を形成します。ジスルフィド結合により、BiP の変性タンパク質への結合が強化されます。[36]
臨床的意義
自己免疫疾患
多くのストレスおよび熱ショックタンパク質と同様に、BiPは細胞の内部環境から細胞外空間に放出されると強力な免疫活性を発揮します。[37]具体的には、抗炎症および炎症の解決を促進するシグナルを免疫ネットワークに送り込み、炎症の解決に役立ちます。[38] BiPの免疫活性のメカニズムは完全には解明されていません。しかし、単球の表面にある受容体に結合して抗炎症性サイトカインの分泌を誘導し、 Tリンパ球の活性化に関与する重要な分子をダウンレギュレーションし、単球から樹状細胞への分化経路を調節することが示されている。[39] [40]
BiP/GRP78の強力な免疫調節作用は、ヒトの関節リウマチに似たマウスの疾患であるコラーゲン誘発性関節炎[41]を含む自己免疫疾患の動物モデルでも実証されています。BiPの予防的または治療的非経口投与は、炎症性関節炎の臨床的および組織学的徴候を改善することが示されている。[42]
心血管疾患
BiPの上方制御は、ERストレス誘発性心機能障害および拡張型心筋症と関連している。[43] [44] BiPはまた、ホモシステイン誘発性ERストレスを軽減し、血管内皮細胞のアポトーシスを防ぎ、コレステロール/トリグリセリド生合成を担う遺伝子の活性化を阻害し、組織因子の凝血促進活性を抑制することで、動脈硬化性プラークの蓄積に寄与する可能性のあるアテローム性動脈硬化症の発症を抑制すると提案されている。[45]
プロテアソーム阻害剤などの一部の抗癌剤は心不全の合併症と関連している。ラット新生児心筋細胞では、BiPの過剰発現がプロテアソーム阻害によって誘発される心筋細胞死を減弱させる。[46]
神経変性疾患
ERシャペロンタンパク質として、BiPは誤って折り畳まれたタンパク質を修正することでERストレスによって引き起こされる神経細胞死を防ぎます。[47] [48]さらに、BiPの化学的誘導剤であるBIXは、脳虚血マウスの脳梗塞を軽減しました。 [ 49]逆に、BiPシャペロン機能の強化はアルツハイマー病に強く関与していることが示唆されています。[45] [50]
代謝性疾患
BiPヘテロ接合性は、保護的なERストレス経路をアップレギュレーションすることで、高脂肪食誘発性肥満、2型糖尿病、膵炎を予防すると提案されています。BiPは脂肪組織における脂肪生成とグルコース恒常性にも必要です。 [51]
感染症
原核生物のBiP相同遺伝子は、細菌のDNA 複製に不可欠なRecAなどの重要なタンパク質と相互作用することがわかった。その結果、これらの細菌 Hsp70 シャペロンは、抗生物質開発の有望なターゲットセットとなる。特に、抗がん剤 OSU-03012 は、淋菌のスーパーバグ株をいくつかの標準治療の抗生物質に対して再感作した。[50]一方、志賀毒素産生大腸菌の毒性株は、宿主 BiP を阻害するAB5 毒素を産生することで宿主細胞の生存を阻害する。 [45]対照的に、ウイルスは主に細胞表面の BiP を介して細胞に感染し、BiP の発現を刺激してウイルスタンパク質をシャペロン化し、ER ストレスによる細胞死応答を抑制することで、宿主 BiP に依存して複製を成功させている。[50] [52]
注記
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における HSPA5+タンパク質、+ヒト
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト HSPA5 ゲノムの位置と HSPA5 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBは、ヒト小胞体シャペロンBiPのPDBに登録されているすべての構造情報の概要を提供します。