炎症

急性炎症は短期的なプロセスであり、通常は数分から数時間以内に現れ、有害な刺激が除去されるとすぐに治まり始めます。^{[ 13 ]}急性炎症には、さまざまな免疫、内分泌、神経系のメディエーターの協調的かつ全身的な動員反応が伴います。正常な健康な反応では、活性化され、病原体を除去し、修復プロセスを開始し、その後治まります。^{[ 19 ]}

急性炎症は損傷直後に発生し、数日しか続きません。^{[ 20 ]}サイトカインとケモカインは好中球とマクロファージの炎症部位への遊走を促進します。 ^{[ 20 ]}病原体、アレルゲン、毒素、火傷、凍傷は、急性炎症の典型的な原因の一部です。^{[ 20 ]}トール様受容体（TLR）は微生物病原体を認識します。^{[ 20 ]}急性炎症は、組織を損傷から保護するための防御機構となることがあります。^{[ 20 ]} 2～6週間続く炎症は亜急性炎症と呼ばれます。^{[ 20 ] [ 16 ]}

急性プロセス

急性炎症のプロセスは、罹患組織に既に存在する常在免疫細胞、主に常在マクロファージ、樹状細胞、組織球、クッパー細胞、肥満細胞によって開始されます。これらの細胞は、パターン認識受容体（PRR）と呼ばれる表面受容体を有しており、病原体関連分子パターン（PAMP）と損傷関連分子パターン（DAMP）という2つのサブクラスの分子を認識（結合）します。PAMPは様々な病原体に関連する化合物ですが、宿主分子とは区別されます。DAMPは宿主関連の損傷や細胞損傷に関連する化合物です。

感染、火傷、その他の損傷が始まると、これらの細胞は活性化され（PRRのいずれかがPAMPまたはDAMPを認識する）、炎症の臨床症状の原因となる炎症性メディエーターを放出します。血管拡張とそれに伴う血流増加により、発赤（rubor）と発熱（calor）が生じます。血管の透過性亢進により、血漿タンパク質と体液が組織に滲出（漏出）し（浮腫）、腫脹（ tumor ）として現れます。放出されたメディエーターの中には、ブラジキニンのように痛覚過敏（痛覚過敏、dolor）を引き起こすものもあります。また、メディエーター分子は血管を変化させ、主に好中球とマクロファージなどの白血球が血管から組織へ遊走（血管外漏出）できるようにします。好中球は、局所細胞によって作られた走化性勾配に沿って移動し、損傷部位に到達します。^{[ 13 ]}機能喪失（functio laesa）はおそらく痛みに対する神経反射の結果である。

細胞由来のメディエーターに加えて、あらかじめ形成された血漿タンパク質からなるいくつかの無細胞生化学カスケードシステムが並行して作用し、炎症反応を開始および伝播させる。これらには、細菌によって活性化される補体系、および壊死（例：熱傷、外傷）によって活性化される凝固系および線溶系が含まれる。^{[ 13 ]}

急性炎症は、損傷に対する第一の防御線とみなすことができます。急性炎症反応は、持続するために継続的な刺激を必要とします。炎症メディエーターは寿命が短く、組織内で急速に分解されます。したがって、刺激が除去されると、急性炎症は停止し始めます。^{[ 13 ]}

慢性炎症とは、数ヶ月または数年続く炎症のことです。^{[ 16 ]}急性炎症では好中球が優勢であるのに対し、慢性炎症ではマクロファージ、リンパ球、形質細胞が優勢です。 ^{[ 16 ]}糖尿病、心血管疾患、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患は、慢性炎症によって引き起こされる疾患の例です。^{[ 16 ]}肥満、喫煙、ストレス、不十分な食事は、慢性炎症を促進する要因の一部です。^{[ 16 ]}

急性炎症は、定義上、感染や外傷などの炎症刺激に対する免疫血管反応である。^{[ 22 ] [ 23 ]}これは、急性炎症は、最初に起こる血管相と、それに続く免疫細胞（より具体的には急性期の骨髄顆粒球）が関与する細胞相に大別できることを意味する。^{[ 22 ]}急性炎症の血管成分は、フィブリンや免疫グロブリン（抗体）などの重要なタンパク質を含む血漿液が炎症組織に移動することを伴う。

PAMPsに接触すると、組織マクロファージと肥満細胞は、ヒスタミンやセロトニンなどの血管作動性アミン、およびプロスタグランジンE2やロイコトリエンB4などのエイコサノイドを放出し、局所血管系を再構築します。^{[ 24 ]}マクロファージと内皮細胞は一酸化窒素を放出します。^{[ 25 ]}これらのメディエーターは血管を拡張し、透過性を高め、その結果、血漿が血管から組織空間に正味分布します。組織への体液の蓄積が増加すると、組織が腫れます（浮腫）。^{[ 24 ]}この滲出した組織液には、補体、リゾチーム、抗体など、血漿由来のさまざまな抗菌メディエーターが含まれており、微生物に即座に損傷を与え、細胞相に備えて微生物をオプソニン化することができます。炎症刺激が裂傷である場合、滲出した血小板、凝固因子、プラスミン、キニンはビタミンK依存性メカニズム^{[ 26 ]}を使用して傷ついた部位を凝固させ、まず止血を行う。これらの凝固メディエーターはまた、建設現場の足場のように、炎症組織部位にフィブリン格子状の構造的枠組みを提供し、その後の貪食によるデブリードメントと創傷修復を助ける。滲出した組織液の一部はリンパ管によって局所リンパ節に送られ、細菌を洗い流して適応免疫系の認識と攻撃の段階を開始する。

急性炎症は、さまざまな炎症メディエーターの作用によって誘発される、血管拡張、透過性亢進、血流増加などの顕著な血管変化を特徴とする。^{[ 24 ]}血管拡張はまず細動脈レベルで起こり、毛細血管レベルに進行し、存在する血液量の正味増加をもたらし、炎症の赤みと熱を引き起こす。血管の透過性亢進により、血漿が組織内に移動し、血液中の細胞濃度の増加により結果として停滞が生じる。これは、細胞で満たされた拡張した血管を特徴とする状態である。停滞により、白血球は内皮に沿って辺縁移動（移動）することができ、これは組織への白血球の動員に重要なプロセスである。正常な血流では、血管の周辺に沿ったせん断力によって血液中の細胞が血管の中央に移動するため、これが妨げられる。

• 補体系が活性化されると、オプソニン化、走化性、凝集を促進する一連の化学反応が起こり、MACが生成されます。
• キニン系は、血管拡張やその他の物理的な炎症作用を持続させる能力を持つタンパク質を生成する。
• 凝固系、または凝固カスケードは、損傷部位を覆う保護的なタンパク質の網目構造を形成する。
• 線溶系は凝固系と拮抗して働き、凝固を抑制し、他のいくつかの炎症性メディエーターを生成する。

* 網羅的なリストではありません

様々な白血球、特に好中球は、炎症の開始と維持に重要な役割を果たします。これらの細胞は、血液中の通常の場所から損傷部位へ移動できなければなりません。そのため、白血球を適切な場所に動員し誘導するメカニズムが存在します。白血球が血液から血管を通って組織へ移動する過程は血管外遊出と呼ばれ、大きくいくつかの段階に分けられます。

1. 白血球の辺縁化と内皮細胞への接着：血管内の白血球は、通常中心部に位置し、血管壁に向かって末梢に移動します。^{[ 27 ]}組織内の活性化マクロファージは、 IL-1やTNFαなどのサイトカインを放出し、これが炎症組織内および内皮壁に沿って勾配を形成するプロテオグリカンに結合するケモカインの産生につながります。^{[ 24 ]}炎症性サイトカインは、内皮細胞表面でのPセレクチンの即時発現を誘導し、Pセレクチンは白血球表面の糖鎖リガンドに弱く結合し、結合の形成と切断によって白血球が内皮表面に沿って「転がる」ようにします。損傷した細胞から放出されたサイトカインは、Pセレクチンと同様の機能を持つEセレクチンの内皮細胞への発現を誘導します。サイトカインは、血管内皮細胞上にICAM-1やVCAM-1などのインテグリンリガンドの発現も誘導し、これらが接着を媒介して白血球の速度をさらに低下させる。これらの弱く結合した白血球は、損傷組織で産生されるケモカインによって活性化されなければ、自由に剥離することができる。ケモカインは、それぞれのGタンパク質共役受容体を介したシグナル伝達によって白血球表面のインテグリンを活性化し、強固な接着を促す。このような活性化によって、結合したインテグリン受容体の血管内皮細胞表面のICAM-1およびVCAM-1に対する親和性が高まり、白血球が血管内皮に強固に結合する。
2. 血管内皮を横断する移動は、血管外遊走と呼ばれる過程を経て起こる。ケモカイン勾配が接着した白血球を刺激し、隣接する内皮細胞の間を移動させる。内皮細胞は収縮し、白血球はICAM-1などの接着分子を用いて基底膜を通過して周囲の組織に入る。^{[ 27 ]}
3. 組織内における白血球の走化性による移動：組織間質に到達した白血球は、発現したインテグリンやCD44を介して細胞外マトリックスタンパク質に結合し、その部位から離れるのを防ぎます。C3aやC5a（アナフィラトキシン）など、さまざまな分子が走化性因子として働き、白血球を走化性勾配に沿って炎症源へと移動させます。

細胞相で血管外に遊走した好中球は、炎症を起こした組織で微生物と接触する。食細胞は、非特異的な微生物関連分子パターン（PAMP）に対して親和性と有効性を持つ細胞表面エンドサイトーシスパターン認識受容体（PRR）を発現する。エンドサイトーシスPRRに結合して食作用を開始するPAMPのほとんどは、マンナンやβ-グルカンなどの複合糖質、リポ多糖（LPS）、ペプチドグリカン、表面タンパク質などの細胞壁成分である。食細胞上のエンドサイトーシスPRRはこれらの分子パターンを反映しており、C型レクチン受容体はマンナンやβ-グルカンに結合し、スカベンジャー受容体はLPSに結合する。

エンドサイトーシスによるPRR結合後、細胞膜近傍のアクチン-ミオシン細胞骨格の再編成が起こり、PRR-PAMP複合体を含む細胞膜と微生物がエンドサイトーシスされる。ホスファチジルイノシトールおよびVps34 - Vps15 - Beclin1シグナル伝達経路は、エンドサイトーシスされたファゴソームを細胞内リソソームへ輸送する役割を担っており、そこでファゴソームとリソソームが融合してファゴリソソームが形成される。ファゴリソソーム内の活性酸素種、スーパーオキシド、次亜塩素酸が、食細胞内の微生物を殺菌する。

貪食作用はオプソニン化によって増強される。血管期に炎症組織に滲出する血漿由来補体C3bと抗体は、微生物抗原に結合して被覆する。貪食細胞は、エンドサイトーシスPRRに加えて、オプソニン受容体であるFc受容体と補体受容体1（CR1）も発現しており、それぞれ抗体とC3bに結合する。エンドサイトーシスPRRとオプソニン受容体の同時刺激は貪食作用の効率を高め、感染性病原体のリソソームによる除去を促進する。

* 網羅的なリストではありません

かつては脂質蓄積障害と考えられていた動脈硬化症は、現在では動脈壁が関与する慢性炎症性疾患として理解されている。^{[ 31 ]}研究により、炎症は動脈硬化症の開始から進行、そして最終的には血栓性合併症に至るまでのすべての段階を媒介する上で根本的な役割を果たしていることが確立されている。^{[ 31 ]}これらの新しい発見は、コレステロール値などの従来の危険因子と動脈硬化症の根本的なメカニズムとの間の関連性を明らかにしている。

臨床研究では、動脈硬化における炎症のこの新たな生物学が人に直接当てはまることが示されています。^{[ 31 ]}例えば、炎症マーカーの上昇は、心筋損傷とは無関係に、急性冠症候群患者の転帰を予測します。さらに、炎症マーカーであるC反応性タンパク質のレベルによって示される低度の慢性炎症は、動脈硬化性合併症のリスクを前向きに定義し、LDLレベルなどの従来の危険因子によって提供される予後情報に追加されます。^{[ 32 ] [ 31 ]}

さらに、冠動脈疾患のリスクを軽減する特定の治療法は炎症も抑制します。特に、スタチンなどの脂質低下薬は抗炎症作用を示しており、LDLコレステロール値を下げるだけでなく、その有効性にも寄与している可能性があります。^{[ 33 ]}動脈硬化における炎症の役割に関するこの新たな理解は、リスク層別化と治療戦略の両方に影響を与えるなど、臨床的に重要な意味を持っています。

アレルギー反応は、正式にはI型過敏症として知られており、炎症、血管拡張、神経刺激を引き起こす不適切な免疫反応の結果です。一般的な例は花粉症で、これは肥満細胞がアレルゲンに対して過敏反応を起こすことによって起こります。感作された肥満細胞は脱顆粒を起こし、ヒスタミンなどの血管作動性化学物質を放出します。これらの化学物質は、血管拡張、炎症誘発性分子の産生、サイトカインの放出、白血球の動員を特徴とする過剰な炎症反応を増幅させます。^{[ 13 ]}重度の炎症反応は、アナフィラキシーとして知られる全身反応に発展する可能性があります。

炎症性筋疾患は、免疫系が筋肉の構成要素を不適切に攻撃することによって引き起こされ、筋肉の炎症の兆候が現れます。全身性硬化症などの他の免疫疾患と併発することもあり、皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎などが含まれます。^{[ 13 ]}

白血球は炎症の発生と伝播において中心的な役割を担っているため、白血球の機能障害はしばしば炎症防御能力の低下とそれに伴う感染症への脆弱性につながります。^{[ 13 ]}機能不全の白血球は、表面受容体の変異により血管に正しく結合できなかったり、細菌を消化できなかったり（チェディアック・ヒガシ症候群）、殺菌剤を産生できなかったり（慢性肉芽腫症）する可能性があります。さらに、骨髄に影響を与える疾患は、白血球の異常や減少を引き起こす可能性があります。

特定の薬物や外因性化学物質は炎症に影響を与えることが知られています。たとえば、ビタミンA欠乏症は炎症反応の増加を引き起こし、 ^{[ 36 ]}抗炎症薬は炎症性エイコサノイドを生成する酵素を阻害することによって特異的に作用します。さらに、コカインやエクスタシーなどの特定の違法薬物は、炎症に深く関与する転写因子（例： NF-κB ）を活性化することによって、その有害な影響の一部を発揮する可能性があります。^{[ 37 ] [ 38 ]}

炎症は腫瘍の周囲の微小環境を調整し、増殖、生存、移動に寄与する。^{[ 39 ]}がん細胞は、セレクチン、ケモカイン、およびそれらの受容体を利用して、浸潤、移動、転移を行う。^{[ 40 ]}一方、免疫系の多くの細胞はがん免疫に寄与し、がんを抑制する。^{[ 41 ]} 細胞発達に重要な影響を与えるステロイドホルモンの受容体と、NF-κBなどの炎症で重要な役割を果たす転写因子との分子的な相互作用は、炎症刺激ががん細胞に及ぼす最も重要な影響の一部を媒介する可能性がある。^{[ 42 ]}炎症のメディエーターが細胞内のステロイドホルモンの影響に影響を与えるこの能力は、発がんに大きく影響する可能性が高い。一方、多くのステロイドホルモン受容体のモジュール構造のため、この相互作用は、特定の細胞型の特定のタンパク質ドメインを標的とすることで、がんの進行を妨害する方法を提供する可能性がある。このようなアプローチは、対象となる腫瘍とは無関係な副作用を抑制し、生体内の重要な恒常性機能や発生過程を維持するのに役立つ可能性がある。

2009年の証拠から、癌関連炎症（CRI）が癌細胞におけるランダムな遺伝子変異の蓄積につながる可能性があることが示唆されている。^{[ 43 ]}

HIV感染は、重度の免疫不全の発症だけでなく、持続的な炎症と免疫活性化によっても特徴づけられることが長らく認識されてきた。^{[ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]}慢性炎症が免疫機能障害、加齢関連疾患の早期発症、および免疫不全の重要な要因であることを示唆する多くの証拠が存在する。^{[ 57 ] [ 60 ]}現在では、HIV感染は進行性のウイルス誘発性免疫不全だけでなく、慢性炎症性疾患でもあると多くの人が考えている。^{[ 61 ]}効果的な抗レトロウイルス療法（ART）の導入とHIV感染者におけるウイルス血症の効果的な抑制後も、慢性炎症は持続する。動物実験でも、免疫活性化と進行性の細胞性免疫不全の関係が支持されている。SIVsmウイルスが自然宿主であるススマンガベイに感染すると、ウイルス複製は高レベルで起こるものの、疾患の兆候は限られる。^{[ 62 ] [ 63 ]}この病原性の欠如は、炎症、免疫活性化、細胞増殖の欠如を伴う。対照的に、実験的SIVはアカゲザルのsm感染は免疫活性化とエイズ様疾患を引き起こし、ヒトのHIV感染と多くの類似点がある。^{[ 64 ]}

CD4 T 細胞がどのように枯渇し、慢性炎症と免疫活性化がどのように誘導されるかを解明することは、 HIV 病原性の理解の中核をなすものであり、国立衛生研究所のエイズ研究室による HIV 研究の最優先事項の 1 つです。最近の研究では、高度に炎症性のプログラム細胞死であるカスパーゼ -1を介したパイロトーシスが、HIV による CD4 T 細胞の枯渇と炎症を促進することが示されました。^{[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]}これらは、HIV 疾患の進行をエイズへと加速させる 2 つの特徴的なイベントです。パイロトーシスは、死滅する CD4 T 細胞やその他の免疫細胞 (マクロファージや好中球を含む) が炎症シグナルを放出し、感染したリンパ組織にさらに多くの細胞を呼び込んで死滅させるという病原性の悪循環を生み出すようです。この炎症反応のフィードフォワード的な性質により、慢性炎症と組織損傷が生じます。^{[ 68 ]} CD4 T 細胞の枯渇と慢性炎症を引き起こす主要なメカニズムとしてパイロトーシスを特定することで、パイロトーシス経路を制御するカスパーゼ-1 という新たな治療機会がもたらされます。この点において、HIV 感染ヒトリンパ組織では、カスパーゼ-1 阻害剤 VX-765 ^{[ 65 ]}を添加することで CD4 T 細胞のパイロトーシスとIL-1βやIL-18などの炎症性サイトカインの分泌を阻害できます。VX-765 はすでに第 II 相ヒト臨床試験で安全かつ忍容性が高いことが証明されています。^{[ 69 ]}これらの発見は、ウイルスではなく宿主を標的とする全く新しいクラスの「抗 AIDS」療法の開発を促進する可能性があります。このような薬剤はほぼ確実に ART と併用されるでしょう。 VX-765または関連薬は、ウイルスの複製を抑制するのではなく、ウイルスに対する「耐性」を促進することで、種特異的なレンチウイルスに感染した複数のサル宿主（例えば、ススマンガベイ）で起こっている進化的な解決策を模倣する可能性がある。これらの解決策は、病気の発生がなく、CD4 T細胞数の減少がなく、慢性炎症も起こらないという結果をもたらしている。

炎症と抑うつの間には関連性があるという証拠がある。^{[ 70 ]}炎症プロセスは、ストレス、暴力、欠乏などの否定的な認知やその結果によって引き起こされる可能性がある。したがって、否定的な認知は炎症を引き起こし、それが今度は抑うつにつながる可能性がある。^{[ 71 ] [ 72 ]} さらに、炎症はサイトカインの増加により脳を「病態モード」にすることで抑うつを引き起こす可能性があるという証拠が増えている。^{[ 73 ]}

倦怠感などの身体的な病気の典型的な症状は、うつ病の特徴的な行動と大きく重複しています。双極性障害の人のうつ病エピソード中はサイトカインのレベルが急激に上昇し、寛解期には低下する傾向があります。^{[ 74 ]}さらに、抗うつ薬に加えて抗炎症薬を服用すると、症状が大幅に改善するだけでなく、治療に肯定的に反応する被験者の割合も増加することが臨床試験で示されています。^{[ 75 ]} 重度のうつ病につながる炎症は、ウイルス、細菌、または寄生虫によって引き起こされる一般的な感染症によって引き起こされる可能性があります。^{[ 76 ]}

COVID-19患者のCRPを調査した最近の縦断研究の結果に基づくと、炎症とせん妄の間には関連性があるという証拠がある。 ^{[ 77 ]}

炎症は、急性期タンパク質の全身レベルが高いことも特徴です。急性炎症では、これらのタンパク質は有益であることが証明されていますが、慢性炎症では、アミロイドーシスに寄与する可能性があります。^{[ 13 ]}これらのタンパク質には、 C反応性タンパク質、血清アミロイドA、および血清アミロイドPが含まれ、次のようなさまざまな全身効果を引き起こします。^{[ 13 ]}

炎症はしばしば体内の白血球数に影響を与える。

• 白血球増加症は、感染によって引き起こされる炎症時によく見られ、血液中の白血球、特に未熟な細胞の数が大幅に増加します。白血球数は通常、1マイクロリットルあたり15,000～20,000個に増加しますが、極端な場合には1マイクロリットルあたり100,000個に近づくこともあります。^{[ 13 ]}細菌感染は通常、好中球の増加を引き起こし、好中球増加症を引き起こしますが、喘息、花粉症、寄生虫感染などの疾患は好酸球の増加を引き起こし、好酸球増加症を引き起こします。^{[ 13 ]}
• 白血球減少症は、ウイルス感染、リケッチア感染、一部の原虫、結核、一部の癌など、特定の感染症や疾患によって誘発されることがある。 ^{[ 13 ]}

インターロイキン（IL）の発見により、全身性炎症の概念が確立された。全身性炎症に関わるプロセスは組織炎症と同一であるが、特定の組織に限定されず、内皮細胞やその他の臓器系も関与する。

慢性炎症は肥満で広く観察される。^{[ 79 ] [ 80 ]}肥満者は一般的に、以下のような多くの炎症マーカーの上昇を示す。^{[ 81 ] [ 82 ]}

• IL-6 (インターロイキン-6) ^{[ 83 ] [ 84 ]}

軽度の慢性炎症は、TNF-α、IL-6、CRPなどのサイトカインの全身濃度が2～3倍に増加することを特徴とする。^{[ 85 ]}ウエスト周囲径は全身性炎症反応と有意に相関する。^{[ 86 ]}

白色脂肪組織の減少は炎症マーカーのレベルを低下させる。^{[ 79 ]} 2017年の時点では、全身性炎症とインスリン抵抗性および2型糖尿病、動脈硬化症との関連性は予備的な研究段階にあり、そのような関係を確認するための厳密な臨床試験は実施されていなかった。^{[ 87 ]}

C反応性タンパク質（CRP）は肥満者で高レベルで生成され、心血管疾患のリスクを高める可能性がある。^{[ 88 ]}

炎症反応は、組織への不必要な「傍観者」損傷を防ぐために、もはや必要なくなったときに積極的に終結させなければなりません。^{[ 13 ]}そうしないと、慢性炎症と細胞破壊につながります。炎症の解消は、組織によって異なるメカニズムで起こります。炎症を終結させるメカニズムには、次のものがあります。^{[ 13 ] [ 89 ]}

急性炎症は通常、これまで不明瞭なメカニズムによって解消される。しかし、最近の研究では、炎症反応開始後数時間以内に、能動的かつ協調的な解消プログラムが開始されることが示唆されている。顆粒球は組織に侵入後、アラキドン酸由来のプロスタグランジンとロイコトリエンをリポキシンに変換する反応を促進し、終結シーケンスを開始する。これにより好中球の動員が停止し、アポトーシスによるプログラム細胞死が開始される。これらの事象は、オメガ3多価不飽和脂肪酸からのレゾルビンとプロテクチンの生合成と同時期に起こり、これらはアポトーシスを開始することで好中球浸潤期間を著しく短縮する。その結果、アポトーシスを起こした好中球はマクロファージによる貪食を受け、好中球の除去と、形質転換成長因子β1などの抗炎症性および修復性サイトカインの放出につながる。抗炎症プログラムは、マクロファージがリンパ管を通って排出されることで終了する。^{[ 100 ]}