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インターロイキン-1ファミリー（IL-1ファミリー）は、感染症や無菌性刺激に対する免疫応答や炎症反応の調節において中心的な役割を果たす11種類のサイトカインのグループである。
これらのサイトカインの発見は、発熱の病因に関する研究から始まった。これらの研究は、1943年から1948年にかけて、エリ・メンキンとポール・ビーソンによって、ウサギの腹腔滲出細胞から放出されるタンパク質の発熱誘発特性について行われた。これらの研究に続いて、発熱と感染/炎症の関連性に主に関心を持つ複数の研究者が貢献した。[ 1 ]「インターロイキン」という用語の基礎は、マクロファージとリンパ球由来の可溶性因子に起因する生物学的特性の増加を合理化することであった。IL-1はマクロファージ産物に与えられた名前であり、IL-2はリンパ球産物を定義するために使用された。これらの名前が割り当てられた当時、アミノ酸配列分析は知られておらず、これらの用語は生物学的特性を定義するために使用された。
1985年に、ヒトIL-1活性を共有するタンパク質をコードする2つの異なるが遠縁の相補的DNAがマクロファージcDNAライブラリーから単離されたことが報告され、IL-1ファミリーの2つの個別のメンバーであるIL -1αとIL-1βが定義されました。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
IL-1ファミリーは11種類のサイトカインのグループであり、炎症誘発性サイトカインの複雑なネットワークを誘導し、白血球や内皮細胞上のインテグリンの発現を介して炎症反応を調節および開始します。[ 5 ] [ 6 ]
IL-1αとIL-1βは、最初に発見されたことと、強い炎症促進作用を持つことから、最も研究されているメンバーです。これらには、天然の拮抗薬であるIL-1Ra（IL-1受容体拮抗薬）があります。これら3つはすべてβトレフォイルフォールドを含み、 IL-1受容体（IL-1R）に結合し、このページのシグナル伝達のセクションで説明されているMyD88アダプターを介してシグナル伝達を活性化します。IL-1Raは、受容体の結合部位をめぐってIL-1αとIL-1βと競合することで、IL-1αとIL-1βの炎症促進活性を調節します。[ 5 ] [ 7 ] [ 8 ]
9 つの IL-1 スーパーファミリーメンバーはヒト染色体 2 上の単一のクラスターに存在し、配列および染色体解剖学的証拠は、これらがプロト IL-1β リガンドの一連の遺伝子重複によって形成されたことを示唆している。[ 9 ]このように、IL-1β、IL-1α、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36RA、IL-37、IL-38、および IL-1RA は、共通の系統を共有する祖先ファミリーメンバーである可能性が非常に高い。[ 9 ]しかし、IL-18 と IL-33 は異なる染色体上にあり、他の IL-1 スーパーファミリーメンバーと共通の祖先を共有していることを示唆する十分な配列または染色体解剖学的証拠はない。IL-33 と IL-18 は、構造的類似性、機能の重複、およびシグナル伝達に関与する受容体により、IL-1 スーパーファミリーに含められている。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
IL-1Raを除くIL-1ファミリーのすべてのメンバーは、まず前駆体タンパク質として合成されます。これは、タンパク質の長い形態として合成され、より短い活性分子（一般に成熟タンパク質と呼ばれる）にタンパク質分解的に切断される必要があることを意味します。IL-1ファミリーの前駆体は、処理および分泌のための明確なシグナルペプチドを持たず、ゴルジ体には存在しません。これらは、いわゆるリーダーレス分泌タンパク質グループに属します。研究では、蛍光レポーターを使用して、タンパク質が細胞内で切断されて活性型になるのを分析できます。[ 12 ] IL-1αとIL-33の類似点は、それらの前駆体形態がそれぞれの受容体に結合してシグナル伝達を活性化できることです。しかし、これはすべてのIL-1ファミリーメンバーに共通する特徴ではなく、IL-1βおよびIL-18の前駆体は受容体に結合せず、細胞内カスパーゼ-1または細胞外好中球プロテアーゼによるタンパク質分解切断を必要とする。[ 5 ]
インターロイキン-1スーパーファミリーは、遺伝子構造が類似した11のメンバーから構成されていますが、元々はIL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18の4つのメンバーのみが含まれていました。さらに5つのメンバーが発見された後、更新された命名法が一般的に受け入れられ、IL-1サイトカインファミリーのすべてのメンバーが含まれるようになりました。古いIL-1メンバーは、IL-1F1、IL-1F2、IL-1F3、IL-1F4に改名されました。[ 13 ]
しかし、命名法の新たな潮流により、IL-1ファミリーの古い名称が復活しました。2010年、世界中の研究室は、IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-18が一般的な科学知識に馴染み深い名称であるという点で合意しました。それに基づき、IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9は、異なる遺伝子によってコードされているにもかかわらず、同じ受容体複合体IL-1Rrp2と共受容体IL-1RAcPを使用し、ほぼ同一のシグナルを伝達するため、IL- 36α、IL-36β、IL-36γという新しい名称が与えられるべきだと提案されました。また、命名法では、IL-1F5 はIL-36Raに改名すべきであるとも提案している。これは、IL-1Ra が IL-1α および IL-1β に対して作用するのと同様に、IL-36α、IL-36β、および IL-36γ に対して拮抗薬として作用するためである。別の改訂では、IL-1F7 はIL-37に改名された。これは、この抑制性サイトカインには多くのスプライシングバリアントがあり、IL-37a、IL-37b などと呼ばれるべきであるためである。IL -1F10には、IL-38 という予約名がある。[ 14 ]
IL-1αとIL-1βは、I型IL-1受容体（ IL-1R I）と呼ばれる同じ受容体分子に結合します。この受容体には、下流のシグナル伝達を活性化しないインターロイキン1受容体拮抗薬（IL-1Ra）という3番目のリガンドがあり、受容体の結合部位をめぐってIL-1αとIL-1βと競合することで、IL-1αとIL-1βのシグナル伝達を阻害します。[ 5 ] [ 17 ]
IL-1αまたはIL-1βは、まずIL-1RIの最初の細胞外鎖に結合し、 IL-1受容体補助タンパク質（IL-1RAcP）をリクルートします。IL-1RAcPは共受容体として機能し、シグナル伝達に必要であり、 IL-18およびIL-33によるIL-1RIの活性化にも必要です。[ 17 ]
IL-1αまたはIL-1β、IL-1RI、IL-1RAcPによって組み立てられる受容体ヘテロ二量体複合体の形成後、Toll様ドメインおよびIL-1R様（TIR）ドメインと呼ばれる保存された細胞質領域によって2つの細胞内アダプタータンパク質が組み立てられる。これらは、骨髄分化一次応答遺伝子88（MYD88）およびインターロイキン-1受容体活性化プロテインキナーゼ（IRAK）4と呼ばれています。IRAK4のリン酸化に続いて、IRAK1 、 IRAK2 、および腫瘍壊死因子受容体関連因子（TRAF）6のリン 酸化が起こります。TRAF6はユビキチンE3リガーゼであり、ユビキチン結合酵素（ユビキチンE2リガーゼ）複合体と結合して、IL-1シグナル伝達中間体の一部、例えばTGF-β活性化プロテインキナーゼ（ TAK-1 ）にK63結合ポリユビキチン鎖を付加します。これにより、TAK-1とTRAF6およびMEKK3の結合が促進されます。[ 17 ]これらのシグナル伝達経路は、 NF-κB、AP-1、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）、p38 MAPK などの多くの転写因子の活性化につながります。[ 17 ] [ 18 ]
IL-1α前駆体と成熟IL-1βは、小胞体/ゴルジ体依存性分泌経路に導くシグナルペプチドを欠いており、そのメカニズムと制御が不明な非従来型のタンパク質分泌経路によって分泌される。 [ 19 ]
IL-1は組織マクロファージ、単球、線維芽細胞、樹状細胞によって強く産生されますが、Bリンパ球、NK細胞、ミクログリア、上皮細胞によっても発現されます。これらは、感染に対する体の炎症反応の重要な部分を形成します。これらのサイトカインは、内皮細胞上の接着因子の発現を増加させ、食細胞、リンパ球などの免疫担当細胞の感染部位への遊走（血管外遊走とも呼ばれる）を可能にします。また、体温調節中枢である視床下部の活動にも影響を与え、体温の上昇（発熱）を引き起こします。そのため、IL-1は内因性発熱物質と呼ばれています。発熱の他に、IL-1は痛覚過敏（痛覚過敏の増加）、血管拡張、低血圧も引き起こします。[ 19 ]
IL-1αは「二重機能サイトカイン」であり、核内で転写に影響を与える役割と、古典的なサイトカインとしての細胞外受容体を介した作用の両方を担っている。IL -33もこのグループに属する。[ 20 ]
IL-1αは前駆体タンパク質として合成され、間葉系由来細胞および上皮細胞の細胞質に恒常的に貯蔵されている。一方、単球およびマクロファージは、あらかじめ形成されたIL-1α前駆体を含まず、代わりに新規合成に依存している。IL-1α前駆体は、Ca2+活性化プロテアーゼであるカルパインによって成熟した17kDaの形態に処理される。この処理により、核局在シグナル（ NLS）を含む16kDaのN末端プロペプチド切断産物（ppIL-1α）が遊離し、核に移行して転写因子として機能する。N末端およびC末端受容体相互作用ドメインの両方を持つIL-1αの前駆体形態は、損傷関連分子パターン（DAMP）分子として機能する。DAMPs （アラミンとも呼ばれる）は、パターン認識受容体（PRR）によって自然免疫細胞に認識され、免疫系に対する危険信号として機能します。簡単に言うと、DAMPsは、壊死またはパイロトーシスを起こしたストレスを受けた細胞から放出され、細胞内成分が細胞外空間に放出されます。pHの変化に伴うこれらの分子のミスフォールディングやその他の酸化変化により、自然免疫系は、細胞外空間に存在すべきでない分子として認識します。細胞ストレスは、感染、損傷、虚血、低酸素症、アシドーシス、補体溶解などが原因で起こり得ます。IL -33前駆体分子は、DAMP分子と同様の働きをします。[ 20 ]
感染がない場合の炎症反応（虚血など）は、TLRシグナル伝達ではなく、インターロイキン-1受容体（IL-1R）を介したIL-1αシグナル伝達のみに依存します。IL-1αは単球からのIL-1βの転写と分泌も刺激するため、免疫応答の開始因子は好中球浸潤の誘導によるIL-1α前駆体であると考えられます。IL-1βは無菌性炎症の状況下でマクロファージを動員することにより炎症を増幅するようです。 [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]
IL-1βは、IL-1αとは異なり、刺激を受けた後にのみ前駆体タンパク質として合成されます。その発現は、自然免疫細胞がアラミンに曝露された後に転写因子NF-κBによって誘導されます。これは、例えば、マクロファージや樹状細胞がリポ多糖（LPS）に曝露された後に起こります。LPSはTLR4に結合し、病原体関連分子パターンとして作用します。これは、アラミンの別のグループです。[ 19 ] [ 22 ]
IL-1β前駆体（およびIL-18）の合成は、 Toll様受容体（TLR）またはRIG様受容体（RLR）による自然免疫細胞の刺激によって誘導されますが、IL-1受容体に結合する能力を獲得するには、IL-1β前駆体はカスパーゼ-1と呼ばれるシステインプロテアーゼによって切断される必要があります。カスパーゼ-1は、細胞質パターン認識受容体シグナル伝達によって媒介されるインフラマソームと呼ばれる複合体によって活性化される必要があります。したがって、IL-1βの分泌には、これらの2つのステップと、活性化されるさまざまな受容体の活性化が必要です。特別な状況下では、IL-1βは、好中球性炎症が強い場合など、他のプロテアーゼによっても処理されることがあります。[ 19 ] [ 23 ]
IL-18はカスパーゼ-1によって切断される前駆体としても合成される。[ 19 ]
IL-1、特にIL-1βは、エネルギー代謝の調節に重要であるという兆候がある。例えば、レプチンによる摂食量と体温への作用は、中枢神経系レベルでIL-1によって媒介される[ 24 ]。さらに、IL-1受容体ノックアウトマウスではIL-1RIを介した生物学的活性が欠如しているため、成人発症型肥満を引き起こす[ 25 ]。
IL-1ra は、単球、マクロファージ、好中球、線維芽細胞、上皮細胞、セルトリ細胞、ミクログリアによって産生されます。IL-1ra は、小胞体/ゴルジ装置を介して分泌を可能にする古典的な 25 アミノ酸長のシグナル配列を含むプレタンパク質として合成されます。マウス、ラット、ウサギの IL-1ra は、ヒト IL-1ra と 77%、75%、78% の配列相同性を示します。[ 26 ] L-1ra は、タンパク質レベルで IL-1β と約 30% の相同性を示します。IL-1ra にはいくつかの形態が同定されています。17 kDa の形態は、sIL-1ra (s = 可溶性) または IL-1ra1 とも呼ばれます。これは古典的なシグナル配列を含み、IL-1ra の分泌型です。[ 27 ] icIL-1ra または IL-1ra2 および IL-1ra3 と呼ばれる他の 2 つの形態は、シグナル配列を持たず、分泌されず、厳密に細胞内に留まります。[ 28 ]可溶性形態は肝細胞によって産生され、炎症性サイトカイン (IL1-β および IL1-β と IL-6 の組み合わせ) およびその他の急性期タンパク質によって制御されます。細胞内形態は、線維芽細胞、単球、好中球、ケラチノサイト、および気管支上皮細胞で見つかりました。 IL-1ra は、IL-1 誘導発現および IL-1 によって引き起こされる生理的応答の重要な調節因子です。 IL-1ra は、in vivo および in vitro で IL-1 受容体の競合阻害剤として機能します。 IL-1α および IL-1β の両方の効果を打ち消します。 IL-1raが結合すると、IL-1受容体は細胞にシグナルを伝達しなくなります。IL-1raは、IL-1αとIL-1βの両方の放出、IL-2の分泌、細胞表面のIL-2受容体の発現を阻害します。また、滑膜細胞におけるプロスタグランジンE2合成の刺激と胸腺細胞の増殖を阻害します。さらに、細菌リポ多糖による刺激後の単球からのロイコトリエンB4の放出も阻害します。単離した膵臓細胞からのインスリン放出も阻害します。
この遺伝子の多型は、骨粗鬆症性骨折のリスク増加と関連しています。[ 29 ] IL-1ra拮抗薬欠乏症（DIRA）はまれな先天性疾患です。罹患した子供は重度の皮膚および骨の炎症を経験し、肺などの他の臓器も影響を受ける可能性があります。[ 30 ] IL-1raは関節リウマチの治療に使用されます。IL-1raの組換え型として市販されており、アナキンラと呼ばれています。
IL-18はインターフェロンγ（IFN-γ）の産生を誘導する因子として知られています。[ 31 ]これはIL-12と同様の生物学的効果とIL-1ファミリーと構造形態を共有する炎症促進性サイトカインです。IL-12とともに細胞性免疫を媒介します。IL-18Rα受容体に結合します。単球、マクロファージ、骨芽細胞、ケラチノサイトによって産生されます。不活性な前駆体として合成され、タンパク質分解によって活性型の18 kDa形態に切断されます。[ 32 ] IL-18はT細胞とNK細胞によるIFN-γ産生を刺激します。単独で作用するか、IL-12と相乗的に作用し、単球/マクロファージ系の急速な活性化につながる可能性があります。[ 33 ]このサイトカインと IL-12 の組み合わせは、IL-4 依存性の IgE および IgG1 の産生を阻害し、B 細胞による IgG2 の産生を促進します。[ 34 ]これらの生理機能に加えて、IL-18 はいくつかの深刻な炎症反応に関与しています。子宮内膜における IL-18 受容体 mRNA の量、および結合タンパク質の量とインターロイキンの比率は、子宮内膜筋症のない人と比較して、子宮内膜筋症の患者で明らかに増加しています。[ 35 ] IL-18 は橋本病でも増幅されます。[ 36 ]このインターロイキンは、アルツハイマー病のニューロンにおける β アミロイド産生を増加させることが示されています。[ 37 ]
IL-33は31kDaの前駆体として合成され、ST2受容体およびIL-1RAcP共受容体に結合し、NF-κB、ERK、p38、JNK MAPKなどの転写因子を活性化するシグナル伝達を刺激します。このシグナル伝達は、IL-1α前駆体がIL-1受容体を介してシグナル伝達を活性化するのと同様に、IL-33の前駆体によっても引き起こされます。一方、カテプシンGおよびエラスターゼなどのセリンプロテアーゼによって前駆体から処理される成熟型IL-3395-270、IL-3399-270、およびIL-33109-270は、炎症反応のより強力な活性化因子です。IL-1とは対照的に、カスパーゼ-1などのカスパーゼによる処理はIL-33の不活性化をもたらします。[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]
IL-33は二重機能サイトカインです。クロマチン関連機能に加えて、免疫学的非サイレント細胞死（壊死またはパイロトーシス）の状況下で細胞外空間に放出された後、 DAMPsとして作用するため、健康な内皮細胞で構成的に発現し、ナチュラルヘルパー細胞、ヌオサイト、Th2リンパ球、肥満細胞、好塩基球、好酸球、不変ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーT細胞でサイトカイン産生を促進します。アレルギーおよび寄生虫誘発性炎症反応に関与しています。[ 38 ] [ 39 ]
IL-36αは脾臓、リンパ節、扁桃、骨髄、B細胞で発現する。このメンバーはTリンパ球によっても合成されるという点で独特である。IL-37およびIL-36βと最も関連が深い。[ 41 ]
IL-36βは扁桃、骨髄、心臓、胎盤、肺、精巣、腸、単球、Bリンパ球で発現している。IL-36α（IL-1F6）と最も類似している。同じタンパク質をコードする2つの代替転写産物が報告されている。[ 42 ]
IL-36γは主にケラチノサイトによって産生されます。IL-36γはインターロイキン1受容体様2（IL-1Rrp2）を介してNF-κBを活性化し、IL-36raによって特異的に阻害されます。[ 43 ] IL-1βおよびTNF-α刺激後に産生が増加しますが、IL-18またはIFN-γ刺激後には増加しません。IL-36γは皮膚の免疫と炎症において重要な役割を果たします。慢性接触過敏症、単純ヘルペスウイルス感染[ 44 ]および乾癬[ 41 ]中に発現が増加します。
IL-36raは、乾癬性皮膚、胎盤、子宮、脳、腎臓、単球、Bリンパ球、樹状細胞において、角化細胞によって高発現している。IL-36raは155アミノ酸長で、シグナル配列を欠いている。IL-36raは、アミノ酸配列においてIL-1raと52%の相同性を持つ。IL-36raは、炎症および自然免疫の非特異的阻害因子として作用する。IL-36α誘導NF-κB活性化を阻害する。[ 45 ]
IL-37はほとんどの組織で発現しています。IL-1ファミリーの中でホモ二量体を形成する最初のメンバーです。[ 46 ] IL-37は炎症反応と自然免疫を非特異的に阻害します。IL-1F7は核内にも存在し、核因子として機能することがわかっています。このサイトカインはIL-18受容体（IL18R1 / IL-1Rrp）に結合するか、またはIL-18受容体のリガンドである可能性があります。IL-18結合タンパク質（IL18BP）に結合し、IL-18受容体のβサブユニット（IL-1F4）と複合体を形成し、その活性を阻害します。異なるIL-37アイソフォームをコードする5つの代替転写産物が報告されています。[ 47 ]
IL-38は皮膚だけでなく扁桃腺にも発現している。自然免疫と獲得免疫の両方を調節する。可溶性IL-1RI受容体に結合する。同じタンパク質をコードする2つの異なる転写産物が報告されている。[ 48 ]
IL-33は、いわゆるサイトカイン誘導性エフェクターサイトカイン産生に関与しており、これは分化したTヘルパーリンパ球によるエフェクターサイトカイン産生がサイトカイン依存性であり、これらの細胞のT細胞受容体による抗原刺激なしに起こり得ることを意味します。IL-33は、 IL-2、IL-7、TSLPなどのSTAT5活性化因子と組み合わせることで、すでに分化したTh2リンパ球上の自身の受容体の発現を上方制御します。これは、ナイーブTヘルパー細胞、Th1細胞、Th17細胞にはST2受容体が存在しないためです。この上方制御は正のフィードバックとして働き、リンパ球におけるIL-33依存性シグナル伝達経路をさらに強く活性化させます。この上方制御は、GATA3転写因子によって直接制御されています。IL-33は、IL-2、IL-7、TSLPと組み合わせることで細胞増殖も促進します。 IL-33およびSTAT5活性化因子で刺激されたTh2細胞から分泌されるエフェクターサイトカインはIL-13であり、これはNF-κB依存性である。IL-13はアミノ酸配列と構造においてIL-4と非常によく似ている。また、 STAT6を活性化するために同じII型IL-4受容体も使用した。[ 40 ]
IL-1 はTh17 細胞に対して、IL-18はTh1 リンパ球に対して同様の機能を持つ。IL-1 は、Th17 リンパ球の分化に重要なIL-6、IL-21、IL-23などのSTAT3活性化因子と組み合わさると、Th2 細胞における IL-33 およびSTAT5活性化因子と同様に、Th17 細胞で同様の正のフィードバックを行う。刺激された Th17 リンパ球の表面でIL-1 受容体およびRORγtの発現を高度に上方制御する。このシグナル伝達によって媒介されるエフェクターサイトカインは、 IL-17A、IL-4、およびIL-6である。IL -18 はSTAT4活性化因子であるIL-12と組み合わさると、 IL-18R1受容体およびT-betの発現を上方制御することにより、Th1 細胞に同様の効果をもたらす。[ 40 ] [ 49 ]
IL-1 は神経炎症において重要な役割を果たします。[ 50 ]炎症時には脳内のTNFと IL-1のレベルが上昇し、 [ 51 ] [ 52 ]これらの存在が血液脳関門の破壊を引き起こす可能性があります。[ 51 ] IL-1 遺伝子の多型は、一部の癌、 [ 53 ]強直性脊椎炎、[ 54 ]およびグレーブス病[ 55 ]に対する遺伝的感受性に寄与することがわかっています。
臨床使用の観点から、造血因子としての特性から、IL-1は骨髄移植後の患者に投与され、生着の改善に役立てられていました。しかし、すぐに患者が全身性炎症の症状を呈していることが判明しました。そこで、症状を緩和するために、これらの受容体の薬理学的遮断が試みられました。内因性IL-1受容体拮抗薬（IL-1Ra）、別名アナキンラは、全身性炎症を軽減するために臨床試験で試されましたが、プラセボとの統計的に有意な差は示されませんでした。[ 5 ]
現在、IL-1活性（特にIL-1β ）の阻害は、自己免疫疾患やリンパ腫の患者に対する標準治療となっています。アナキンラ（IL-1Ra）は、関節リウマチの患者の治療薬としてFDAの承認を受けています[ 56 ]。これは、この炎症性疾患の症状を軽減し、関節の破壊を遅らせるためです。また、多発性骨髄腫への進行リスクが高い、緩慢またはくすぶり型の骨髄腫の患者にも処方されています。他の薬剤と併用することで、IL-1Raは投与を受けた患者の無増悪生存期間を大幅に延長します。この治療の利点は、自然な構造であり、毒性や胃腸障害がないことです[ 5 ]。