リソソーム

細胞生物学
動物細胞図
典型的な動物細胞の構成要素: 核小体 核 リボソーム（5 つのうちの 1 つの点） 小胞 粗面小胞体 ゴルジ体（またはゴルジ体） 細胞骨格 滑面小胞体 ミトコンドリア 液胞 細胞質（細胞小器官を含む液体。細胞質を構成する） リソソーム 中心体 細胞膜

リソソーム（/ ˈ l aɪ s ə ˌ s oʊ m / ）は、多くの動物細胞に見られる単一の膜結合細胞小器官です。^{[1] [2]}これらは、多くの種類の生体分子を消化する加水分解酵素を含む球状の小胞です。リソソームは、膜タンパク質と内腔タンパク質の両方で特定の組成を持っています。内腔のpH（約4.5〜5.0）^[3]は、胃の活動に類似しており、加水分解に関与する酵素に最適です。ポリマーの分解に加えて、リソソームは分泌、細胞膜修復、アポトーシス、細胞シグナル伝達、エネルギー代謝などの細胞プロセスに関与しています。^[4]

リソソームは、細胞の内外から細胞質内の使用済み物質を消化することで、細胞の廃棄物処理システムとして機能する分解細胞小器官です。細胞外の物質はエンドサイトーシスによって取り込まれ、細胞内の物質はオートファジーによって消化されます。^[6]細胞小器官の大きさは大きく異なり、大きいものは小さいものの10倍以上の大きさになることもあります。^{[7]これらは、1974年に}ノーベル生理学・医学賞を受賞したベルギーの生物学者クリスチャン・ド・デューブによって発見され命名されました。

リソソームには60種類以上の酵素が含まれており、50種類以上の膜タンパク質があります。^{[8] [9]}リソソームの酵素は粗面小胞体で合成され、CLN6とCLN8タンパク質からなる複合体によってゴルジ体に輸送されます。^{[10] [11]}酵素はゴルジ体から小さな小胞でリソソームに輸送され、より大きな酸性小胞と融合します。リソソームに向かう酵素はマンノース6リン酸分子でタグ付けされているため、酸性小胞に適切に分類されます。^{[12] [13]}

2009年、マルコ・サルディエッロと同僚らは、ほとんどのリソソーム酵素と膜タンパク質の合成が、核遺伝子の転写を促進する転写因子EB（ TFEB ）によって制御されていることを発見した。^{[6] [14]これらの酵素の遺伝子の}変異は、リソソーム蓄積症として総称される50種類以上のヒト遺伝性疾患の原因となっている。これらの疾患は、特定の基質を分解できないために蓄積する。これらの遺伝子欠陥は、いくつかの神経変性疾患、癌、心血管疾患、および老化関連疾患に関連している。^{[15] [16] [17]}

lysosome ( / ˈ l aɪ s oʊ s oʊ m /、/ ˈ l aɪ z ə z oʊ m / )という単語は新ラテン語で、結合形 lyso- (溶解を指し、古代ギリシャ語 λύσις [lúsis] を経由して「緩める」を意味するラテン語lysisに由来) と-some (「体」を意味するsomaに由来し、「溶解する体」または「溶解体」となる) を使用する。形容詞形はlysosomalである。 *lyosomeおよび*lyosomalという形は非常にまれで、接頭辞のlyo-形式を使用しているが、読者や編集者からは単なる無意識の誤植として扱われることが多く、間違いなく多くの場合その通りであった。

ベルギーのルーヴァン・カトリック大学生理化学研究所のクリスチャン・ド・デューブは、肝細胞におけるインスリンの作用機序を研究していた。1949年までに、彼と彼のチームは、糖代謝における最初の重要な酵素でありインスリンの標的であるグルコース6-ホスファターゼと呼ばれる酵素に注目していた。彼らはすでに、この酵素が血糖値の調節に重要な役割を果たしているのではないかと疑っていた。しかし、一連の実験をしても、細胞抽出物から酵素を精製して単離することはできなかった。そこで彼らは、遠心分離を使用して細胞成分をサイズに基づいて分離する、より困難な細胞分画法を試した。

彼らはミクロソーム分画から酵素活性を検出することに成功した。これはリソソームの偶然の発見における決定的なステップであった。彼らはこの酵素活性を推定するために、標準化酵素酸性ホスファターゼの活性を使用したが、その活性は期待値のわずか10%であった。ある日、5日間冷蔵された精製細胞分画の酵素活性を測定した。驚いたことに、酵素活性は新鮮なサンプルの活性の正常値まで増加していた。推定を何度繰り返しても同じ結果となり、膜状の障壁が酵素の基質へのアクセスを制限し、酵素は数日後に拡散して基質と反応できるという結論に至った。彼らはこの膜状の障壁を「膜に囲まれ酸性ホスファターゼを含む袋状の構造」と表現した。^[18]

細胞分画からのこの酵素は膜分画から来たものであることが明らかになり、膜分画は間違いなく細胞小器官であり、1955年にドゥ・デューブはそれを消化特性を反映して「リソソーム」と名付けた。^[19]同年、バーモント大学のアレックス・B・ノビコフがドゥ・デューブの研究室を訪れ、新しい細胞小器官の初めての電子顕微鏡写真の撮影に成功した。酸性ホスファターゼの染色法を用いて、ドゥ・デューブとノビコフは光学顕微鏡と電子顕微鏡による研究でリソソームの加水分解酵素の位置を確認した。^{[20] [21]}ドゥ・デューブはこの発見により1974年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。

もともと、ドゥ・デューブは、細胞小器官がアポトーシスにおいて果たす役割を仮定して、細胞内の「自殺袋」または「自殺嚢」と呼んでいた。^{[22]しかし、その後、}細胞死において細胞小器官が果たす役割は小さいと結論づけられた。^[23]

リソソームにはさまざまな酵素が含まれており、細胞はペプチド、核酸、炭水化物、脂質（リソソームリパーゼ）など、取り込んださまざまな生体分子を分解することができます。この加水分解を担う酵素は、最適な活性のために酸性環境を必要とします。

リソソームはポリマーを分解する能力に加え、他の細胞小器官と融合して大きな構造物や細胞残骸を消化する能力があります。また、ファゴソームと協力することでオートファジーを実行し、損傷した構造物を除去することができます。同様に、マクロファージの貪食作用でウイルス粒子や細菌を分解することもできます。

リソソームの大きさは0.1 μmから1.2 μmまで様々である。^[24]リソソームの内部は、pHが約4.5～5.0で、わずかに塩基性の細胞質（pH 7.2）に比べて酸性である。リソソーム膜は細胞質、ひいては細胞の残りの部分を、リソソーム内の分解酵素から保護する。細胞はさらに、細胞質に排出されるリソソーム酸性加水分解酵素からも保護されている。これらの酵素はpHに敏感で、細胞質のアルカリ性環境ではうまく機能しないか、まったく機能しないからである。これにより、リソソームから加水分解酵素が漏れた場合でも、細胞質分子や細胞小器官が破壊されないことが保証される。

リソソームは、プロトンポンプと塩化物イオンチャネルを介して細胞質から膜を介してプロトン（H ⁺イオン）を送り込むことでpH差を維持します。液胞ATPaseはプロトンの輸送を担い、塩化物イオンの逆輸送はClC-7 Cl ^- /H ⁺アンチポーターによって行われます。このようにして、安定した酸性環境が維持されます。^{[25] [26]}

さまざまな基質に特異性を持つ酵素を導入することで、その多様な分解能力が生まれます。カテプシンは加水分解酵素の主要クラスであり、リソソームα-グルコシダーゼは炭水化物に関与し、リソソーム酸性ホスファターゼはリン脂質のリン酸基を放出するために必要です。

最近の研究では、リソソームが細胞内カルシウムの供給源として機能する可能性も示唆されている。^[27]

動物細胞の多くの成分は、膜の一部に埋め込まれたり、内部に移されたりしてリサイクルされます。たとえば、エンドサイトーシス（より具体的には、マクロピノサイトーシス）では、細胞の細胞膜の一部が切り離されて小胞を形成し、最終的には細胞内の細胞小器官と融合します。積極的な補充がなければ、細胞膜は継続的にサイズが縮小します。リソソームはこの動的な膜交換システムに関与しており、エンドソームからの段階的な成熟プロセスによって形成されると考えられています。^{[28] [29]}

リソソームタンパク質の産生は、リソソーム維持の1つの方法を示唆している。リソソームタンパク質遺伝子は、転写因子EB（ TFEB）によって制御されるプロセスで核内で転写される。 ^[14] mRNA転写物は核から細胞質に出て、そこでリボソームによって翻訳される。新生ペプチド鎖は粗面小胞体に転座し、そこで修飾される。リソソーム可溶性タンパク質は、 CLN6およびCLN8タンパク質で構成されるEGRESS複合体（リソソーム系の酵素のERからゴルジへのリレー）によってリクルートされた後、COPII被覆小胞を介して小胞体から出る。^{[10] [11]} COPII小胞はその後リソソーム酵素をゴルジ装置に運び、そこで特異的なリソソームタグであるマンノース6-リン酸がペプチドに付加される。これらのタグの存在により、ゴルジ装置内のマンノース6-リン酸受容体への結合が可能になり、これはリソソーム系に向かう小胞への適切なパッケージングに非常に重要な現象である。^[30]

ゴルジ装置を離れると、リソソーム酵素で満たされた小胞は、pH が約 5.5 の比較的酸性の細胞小器官である後期エンドソームと融合します。この酸性環境により、リソソーム酵素はマンノース 6-リン酸受容体から解離します。酵素は小胞に詰め込まれ、確立されたリソソームにさらに輸送されます。 ^[30]後期エンドソーム自体は、エンドソーム膜成分がリソソームからエンドソームに戻る輸送によって証明されるように、最終的には成熟したリソソームに成長することができます。^[28]

エンドサイトーシスの終点であるリソソームは、病原体が分解される前に細胞質に到達するのを防ぐ安全装置としても機能します。病原体は、細胞内に侵入するために、ピノサイトーシスなどのエンドサイトーシス経路を乗っ取ることがよくあります。リソソームは、病原体の複製戦略に必要な生体分子を加水分解することで、細胞への容易な侵入を防ぎます。リソソームの活性が低下すると、HIVなどのウイルスの感染力が高まります。^[31]さらに、コレラなどのAB5毒素は_、リソソーム分解を回避しながらエンドソーム経路を乗っ取ります。^[31]

リソソームは、リソソーム蓄積症（LSD）と呼ばれる遺伝的に受け継がれる欠陥や突然変異のグループに関与しており、これは酵素の1つの機能不全によって引き起こされる先天性代謝異常です。発生率は出生5,000人に1人と推定されていますが、多くの症例が診断されていないか誤診されている可能性が高いため、実際の数字はこれより高いと予想されます。主な原因は酸性加水分解酵素の欠損です。他の症状は、酵素を輸送できないリソソーム膜タンパク質の欠陥、つまり非酵素可溶性リソソームタンパク質によるものです。このような疾患の初期症状は、エンドソーム-オートファジー-リソソーム系内の特定の高分子または単量体化合物の蓄積です。^[15]これにより、異常なシグナル伝達経路、カルシウム恒常性、脂質の生合成と分解、細胞内輸送が起こり、最終的には病原性疾患につながります。最も影響を受ける臓器は脳、内臓、骨、軟骨です。^{[32] [33]}

LSDを直接治療する医学的治療法はない。^[34]最も一般的なLSDはゴーシェ病であり、これは酵素グルコセレブロシダーゼの欠乏が原因である。その結果、酵素基質である脂肪酸グルコシルセラミドが特に白血球に蓄積し、それが今度は脾臓、肝臓、腎臓、肺、脳、骨髄に影響を及ぼします。この病気は、打撲、疲労、貧血、血小板減少、骨粗しょう症、肝臓と脾臓の肥大を特徴とする。^{[35] [36]} 2017年現在、酵素補充療法は、既知のLD50〜60のうち8つの治療に利用可能である。^[37]

最も重篤で稀にしか見られないリソソーム蓄積症は封入細胞病である。^[38]

異染性白質ジストロフィーは、スフィンゴ脂質代謝にも影響を及ぼすもう一つのリソソーム蓄積疾患です。

リソソームの機能不全は、老化やアルツハイマー病、パーキンソン病、心血管疾患などの加齢関連疾患の生物学にも深く関与している。 ^{[17] [39]}

^[40]

親油性の性質を持つ弱塩基は、リソソームのような酸性の細胞内区画に蓄積する。中性および非荷電の弱塩基種は細胞膜とリソソーム膜を透過するが、荷電したプロトン化された弱塩基種は生体膜を透過せず、リソソーム内に蓄積する。リソソーム内の濃度は、細胞外濃度の 100 ～ 1000 倍に達することがある。この現象は、リソソーム向性、^[41]、「酸トラッピング」または「プロトンポンプ」効果と呼ばれる。^[42]リソソーム向性化合物の蓄積量は、細胞ベースの数学モデルを使用して推定することができる。^[43]

臨床的に承認されている薬剤の大部分は、リソソーム向性の特性を持つ親油性の弱塩基です。これにより、組織から血液への高い濃度勾配や組織からの消失半減期の延長など、これらの薬剤の多くの薬理学的特性が説明されます。これらの特性は、ハロペリドール^[44] 、レボメプロマジン^[45]、アマンタジン^[46]などの薬剤で確認されています。しかし、組織濃度の高さと消失半減期の延長は、親油性と脂肪組織構造への薬剤の吸収によっても説明されます。酸性スフィンゴミエリナーゼなどの重要なリソソーム酵素は、リソソームに蓄積された薬剤によって阻害される可能性があります。^{[47] [48]このような化合物は、FIASMA（酸性スフィンゴミエリナーゼの機能的阻害剤） [49]}と呼ばれ、たとえばフルオキセチン、セルトラリン、アミトリプチリンなどがあります。

アンブロキソールは粘液溶解作用により湿性咳嗽の症状を治療する臨床使用のリソソーム向性薬である。アンブロキソールはリソソームのpHを中和し、酸性カルシウム貯蔵庫からカルシウムを放出することでリソソームのエキソサイトーシスを誘発する。^[50]おそらくこの理由から、アンブロキソールはパーキンソン病やリソソーム蓄積症などのリソソーム起源の疾患において細胞機能を改善することも判明した。^{[51] [52]}

全身性エリテマトーデスではリソソーム機能障害が顕著で、マクロファージや単球が好中球細胞外トラップ^[53]や免疫複合体[54]を分解するのを妨げている。^{[55 ] [56]}内部化された免疫複合体を分解できないのは、リソソームの酸性化を阻害する慢性的なmTORC2活性に起因する。^[57]その結果、リソソーム内の免疫複合体がマクロファージの表面にリサイクルされ、複数のループス関連病態の上流で核抗原の蓄積を引き起こす。^{[54] [58] [59]}

科学的な慣習により、リソソームという用語は動物のこれらの小胞器官にのみ適用され、液胞という用語は植物、菌類、藻類の小胞器官に適用されます（一部の動物細胞にも液胞があります）。1970 年代以降の植物細胞の発見により、この定義に疑問が投げかけられました。植物の液胞は、構造と機能において、これまで考えられていたよりもはるかに多様であることがわかりました。^{[60] [61]}一部の液胞は独自の加水分解酵素を含み、古典的なリソソーム活動であるオートファジーを実行します。^{[62] [63] [64]}そのため、これらの液胞は動物のリソソームの役割を果たしていると見なされています。「細胞内消化に直接的または間接的に関与するシステムの一部として考慮される場合にのみ、リソソームという用語は生理学的単位を表す」というド・デューブの説明に基づいて、一部の植物学者はこれらの液胞がリソソームであると強く主張しました。^[65]しかし、液胞は特定の酵素や貪食機能の欠如など、リソソームと厳密には似ていないため、これは普遍的に受け入れられているわけではありません。^[66]液胞は異化活性を持たず、リソソームのようにエキソサイトーシスを起こしません。 ^[67]

• ペルオキシソーム
• カテリシジン
• 抗菌ペプチド
• 先天性免疫システム
• TMEM106B

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•  この記事には、Science Primerのパブリック ドメイン マテリアルが組み込まれています。NCBI。2009年 12 月 8 日時点のオリジナルからのアーカイブ。
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• リソソーム疾患ネットワークは、NIHのNCATS/希少疾患臨床研究ネットワークを通じて資金提供を受けている研究コンソーシアムです。
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