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| 再灌流障害 | |
|---|---|
| その他の名前 | 再灌流障害 |
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| ランゲンドルフ法で灌流されたラットの単離心臓の左心室の収縮活動のネイティブ記録。曲線 A - 虚血 -再灌流後に心臓の収縮機能が大幅に低下します。曲線 B - 長期虚血の前の一連の短い虚血エピソード (虚血プレコンディショニング) により、再灌流時に心臓の収縮活動が機能的に回復します。 | |
| 専門 | 心臓病学 |
再灌流障害は、虚血再灌流障害( IRI ) または再酸素化障害とも呼ばれ、虚血または酸素不足 ( 無酸素症または低酸素症)の期間の後に組織への血液供給が回復 (再灌流)したときに生じる組織損傷です。虚血期間中に血液から酸素と栄養素が欠乏すると、循環が回復すると、正常機能が回復するのではなく (または回復すると同時に) 、酸化ストレスが誘発され、炎症や酸化損傷が生じる状態になります。
再灌流障害は、異常な脳血管拡張状態である 脳過灌流症候群（「再灌流症候群」と呼ばれることもある）とは異なります。
メカニズム
虚血組織の再灌流は、多くの場合、毛細血管や細動脈の透過性の増加による組織全体の拡散と体液濾過の増加に起因して、微小血管障害を伴う。活性化した内皮細胞は再灌流後に活性酸素種の産生を増加させるが一酸化窒素の産生は減少し、この不均衡がその後の炎症反応を引き起こす。[1]炎症反応は 、再灌流障害の損傷の一部に関与している。 新たに戻ってきた血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に反応してインターロイキンやフリーラジカルなどの多くの炎症因子を放出する。 [2]血流が回復すると、細胞内に酸素が再導入され、細胞タンパク質、DNA、および細胞膜が損傷する。細胞膜が損傷すると、今度はより多くのフリーラジカルが放出される可能性がある。このような反応種は、酸化還元シグナル伝達において間接的に作用し、アポトーシスを活性化する可能性がある。白血球は小血管の内皮に結合し、それらを閉塞させてさらなる虚血を引き起こす可能性がある。[2]
再灌流障害は、脳卒中における低酸素性脳障害の生化学において大きな役割を果たしている。心停止からの回復後の脳不全にも同様の不全プロセスが関与している。[3]これらのプロセスの制御は現在も研究が進められている。虚血と再灌流障害の繰り返しも、褥瘡や糖尿病性足潰瘍などの慢性創傷の形成や治癒不全につながる要因であると考えられている。[4] 持続的な圧力により血液供給が制限され虚血が起こり、再灌流中に炎症が起こる。このプロセスが繰り返されると、最終的には創傷を引き起こすほど組織が損傷する。 [ 4]
虚血再灌流障害の急性期の主な原因は酸素欠乏であり、そのためミトコンドリアの酸化的リン酸化によるATP （細胞エネルギー通貨）の生成が停止します。虚血中の一般的なエネルギー不足による組織損傷に続いて再灌流（酸素レベルの上昇）が起こり、損傷が増強されます。ミトコンドリア複合体Iは組織の虚血/再灌流に対して最も脆弱な酵素であると考えられていますが、損傷のメカニズムは組織によって異なります。たとえば、脳の虚血/再灌流障害は複合体Iの酸化還元依存性不活性化を介して媒介されます。[5]酸素不足により、ミトコンドリア複合体Iが天然の補因子であるフラビンモノヌクレオチド（FMN）を失い、不活性になる状態になることがわかっています。[6]酸素が存在する場合、酵素はユビキノンによるNADHの酸化の生理反応を触媒し、呼吸鎖（複合体IIIおよびIV）の下流に電子を供給する。虚血はコハク酸レベルの劇的な増加につながる。[7]コハク酸の存在下では、ミトコンドリアは逆電子伝達を触媒し、コハク酸からの電子の一部が複合体IのFMNの上流に向けられる。 [8]逆電子伝達の結果、複合体IのFMNが減少し、ROS生成が増加し、続いて還元型補因子（FMNH 2）が失われ、ミトコンドリアのエネルギー産生が損なわれる。[8]複合体IによるFMNの減少とI/R障害は、FMNの前駆体であるリボフラビンの投与によって緩和できる。[6]
再灌流は高カリウム血症を引き起こす可能性がある。[9]
再灌流障害は肝移植手術における最大の懸念事項である。[10]
処理
低体温療法
しかし、低体温療法の治療効果は、代謝と膜の安定性だけに限定されるわけではない。別の学派は、脳への血液循環が戻った後に起こる障害、いわゆる再灌流障害を低体温療法が予防する能力に焦点を当てている。実際、虚血性障害を患っている人は、血液循環が回復した後も障害に苦しみ続ける。ラットでは、血流が戻ってから24時間後にニューロンが死ぬことが多いことがわかっている。この遅延反応は、再灌流中に起こるさまざまな炎症性免疫反応に起因するという理論もある。[11]これらの炎症反応は頭蓋内圧を引き起こし、この圧力が細胞損傷や、場合によっては細胞死につながる。低体温療法は頭蓋内圧を和らげ、したがって再灌流中の患者の炎症性免疫反応の有害な影響を最小限に抑えることが示されている。さらに、再灌流はフリーラジカルの生成も増加させる。低体温療法もまた、再灌流中の患者の致命的なフリーラジカルの生成を最小限に抑えることが示されている。低体温は頭蓋内圧とフリーラジカルの生成を低下させるため、脳への血流が遮断された後に低体温が患者の転帰を改善するのではないかと多くの人が疑っています。[12]
硫化水素処理
マウスを対象とした予備研究では、硫化水素（H2S）による治療が再灌流障害に対する保護効果を持つ可能性があることを示唆していると思われる。[13]
シクロスポリン
よく知られている免疫抑制作用に加えて、経皮的冠動脈形成術（PCI）時にシクロスポリンを1回投与すると、2008年にニューイングランド医学ジャーナルに掲載された再灌流障害を患う人間の患者を対象とした小規模グループの概念実証研究で、梗塞サイズが40％減少することが判明しました。 [14]
シクロスポリンは、過剰な細胞内カルシウム流によって誘導され、他の孔成分と相互作用してMPT孔を開くのに役立つタンパク質であるシクロフィリンDの作用を阻害することが研究で確認されています。シクロフィリンDを阻害すると、MPT孔の開口を防ぎ、ミトコンドリアと細胞のエネルギー生産を過剰なカルシウム流入から保護することが示されています。[15]
しかし、CIRCUSとCYCLE（それぞれ2015年9月と2016年2月に発表）の研究では、灌流療法（PCI）の直前にシクロスポリンを1回静脈内投与した場合の効果を検討しました。両研究とも、シクロスポリン投与による結果に統計的な差は認められませんでした。[16] [17]
再灌流は細胞内の生化学的不均衡を引き起こし、細胞死と梗塞サイズの拡大につながります。より具体的には、再灌流後の最初の数分間のカルシウム過負荷と活性酸素種の過剰生成により、一連の生化学的変化が引き起こされ、心臓細胞のミトコンドリア膜にあるいわゆるミトコンドリア膜透過性遷移孔（MPT孔）が開きます。[15]
MPT孔が開くとミトコンドリアに水が流入し、ミトコンドリアの機能不全と崩壊を引き起こします。崩壊すると、カルシウムが放出され、次のミトコンドリアを圧倒し、一連の連鎖反応が起こり、細胞を支えるミトコンドリアのエネルギー生産が減少または完全に停止します。エネルギー生産の停止は細胞死をもたらします。ミトコンドリアを保護することは、実行可能な心臓保護戦略です。[18]
2008年、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシンの論説では、シクロスポリンがミトコンドリアを保護することで再灌流障害を軽減する治療薬となり得るかどうかを判断するためのさらなる研究が必要だと訴えた。[18]そのため、2011年に、2008年のNEJMの最初の研究に関わった研究者らは、ヨーロッパ各地のセンターで1000人の心筋梗塞患者を対象に、再灌流障害の第3相臨床試験を開始した。その研究結果は2015年に発表され、「静脈内シクロスポリンはプラセボよりも臨床転帰が良くなく、1年後の左室リモデリングの悪化を予防しなかった」と指摘された。[16] MPT孔の開口によるミトコンドリア破壊のこの同じプロセスは、外傷性脳損傷をさらに悪化さ せることに関係している。[19]
TRO40303
TRO40303は、MPT孔を阻害し、虚血再灌流後の梗塞サイズを縮小させることが示された新しい心臓保護化合物です。これはTrophos社によって開発され、現在第I相臨床試験中です。[20]
幹細胞療法
最近の研究では、間葉系幹細胞が心臓や腎臓の再灌流障害に有益な効果をもたらす可能性があることが示唆されている。 [21] [22]
スーパーオキシドディスムターゼ
スーパーオキシドディスムターゼは、スーパーオキシドアニオンを水と過酸化水素に変換する効果的な抗酸化酵素です。最近の研究では、虚血性脳卒中後の再灌流障害の前臨床モデルに顕著な治療効果があることが示されています。[23] [24]
メトホルミン
2009年にJournal of Cardiovascular Pharmacologyに掲載された一連の研究では、メトホルミンがミトコンドリア複合体Iの阻害とMPT孔の開口によってラットの心臓再灌流障害を予防する可能性があることが示唆されている。[25] [26]
リボフラビン
新生児の脳虚血/再灌流モデルでは、ミトコンドリア複合体Iの不活性化を防ぐFMN前駆体であるリボフラビンの投与によって組織損傷を軽減することができる。[6] [27]
カンナビノイド
2012年に発表された研究では、植物性カンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（THCV）の合成類似体であるΔ8-テトラヒドロカンナビバリン（Δ8 - THCV）とその代謝物11-OH-Δ8 - THCVが、カンナビノイドCB2受容体を介して酸化ストレスと炎症反応を減少させることで肝虚血/再灌流障害を予防し、それによって肝障害に対する保護効果で組織損傷と炎症を軽減することが示されています。CB2受容体拮抗薬による前処理はΔ8 -THCVの保護効果を減弱させましたが、CB1拮抗薬はそれを強化する傾向がありました。[28]
2011年に発表された以前の研究では、カンナビジオール（CBD）は、古典的なCB1受容体やCB2受容体とは独立して、炎症シグナル伝達や酸化ストレスおよび硝化ストレスへの反応を弱め、それによって細胞死や組織損傷を防ぐことで、肝臓の虚血/再灌流障害からも保護することが明らかになりました。[29]
絶対冬眠動物における再灌流保護
ジリスなどの絶対冬眠動物は、細胞エネルギー供給のために炭水化物代謝から脂質代謝に切り替わる冬眠期に、肝臓、心臓、小腸の虚血再灌流（I/R）障害に対する抵抗性を示します。 [30] [31] [32]この代謝スイッチは嫌気性代謝と乳酸の形成を制限し、 I/R障害後の予後不良と多臓器不全（MOF）の前兆となります。さらに、脂質代謝の増加はケトン体を生成し、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（PPAR）を活性化します。これらは両方ともI/R障害に対する保護作用があることが示されています。[33]
参照
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