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自然界には多種多様な脂肪酸が存在します。オメガ 3 脂肪酸とオメガ 6脂肪酸の 2 つの脂肪酸が必須脂肪酸と考えられています。必須脂肪酸は人間にとって必要ですが、体内で合成できないため、食物から摂取する必要があります。オメガ 3 とオメガ 6 は、いくつかの細胞シグナル伝達経路で使用され、人体の 炎症、タンパク質合成、代謝経路の媒介に関与しています。
アラキドン酸（AA）は、20炭素のオメガ6必須脂肪酸です。[1]これは「アラキドン酸カスケード」の先頭に位置し、炎症、細胞増殖、中枢神経系など、幅広い生物学的機能を制御する20の異なるシグナル伝達経路を開始します。[2] [3]人体のAAのほとんどは、ナッツ、種子、植物油、動物性脂肪に含まれる食物リノール酸（18：2 ω-6）に由来します。[4] [5] [6]
その他の食物必須脂肪酸は炎症シグナル伝達に関与しており、アラキドン酸カスケードの影響に対抗することができます。たとえば、EPA（20:5 ω-3）はAAと競合し、油の多い魚、藻類油、またはα-リノレン酸（クルミ、麻油、亜麻油由来）から摂取されます。別の例として、 DGLA（20:3 ω-6）は食物GLA（18:3 ω-6）に由来し、ルリチシャ油に含まれており、また、AAから生成される特定のエイコサノイドの炎症促進効果を和らげます。これら2つの並行するカスケードは、AAから生成される特定のエイコサノイドの炎症促進効果を和らげます。
1世紀前の人類の食事は、初期の狩猟採集民の食事に比べてω-3がはるかに少なく、現代の食事に比べて汚染物質の発生がはるかに少なかったため[7]、炎症反応を引き起こします。また、当時の食事と比較してω-3とω-6の比率を見ることもできます。これらの変化は、炎症プロセスを伴う多くの病気（いわゆる文明病）の発生率の増加を伴っています。現在では、これらの病気のいくつかは食事中のω-3を増やすことで改善されるという非常に強力な証拠があります[8]。また、食事中のω-3がいくつかの精神疾患の症状を緩和できることを示す予備的な証拠もあります[9] 。
エイコサノイド系列命名法
エイコサノイドは必須脂肪酸 (EFA) から得られるシグナル分子です。体内で EFA が作用する主な経路です。エイコサノイドには 4 つのクラスがあり、各クラスには 2 つまたは 3 つのシリーズがあります。
細胞の細胞膜には、親水性のリン酸頭部と 2 つの疎水性脂肪酸尾部からなるリン脂質が含まれています。これらの脂肪酸の一部は、炭素数 20の多価不飽和必須脂肪酸 (AA、EPA、または DGLA) です。[要出典]さまざまな炎症シグナルに反応して、これらの必須脂肪酸はリン脂質から切り離され、遊離脂肪酸として放出されます。次に、必須脂肪酸は (2 つの経路のいずれかによって) 酸素化され、さらに修飾されてエイコサノイドが生成されます。[要出典]シクロオキシゲナーゼ(COX) 酸化により 2 つの C=C二重結合が除去され、TX、PG、およびPGIシリーズが生成されます。リポキシゲナーゼ酸化では C=C 二重結合は除去されず、 LKが生成されます。[10]
酸化後、エイコサノイドはさらに修飾されてシリーズを形成する。シリーズのメンバーは文字で区別され、シリーズ内では変化しない二重結合の数で番号が付けられる。例えば、AA（二重結合が4つ）に対するシクロオキシゲナーゼの作用により、それぞれ2つの二重結合を持つシリーズ2のトロンボキサン[3]（TXA 2、TXB 2 ... ）が生じる。EPA（二重結合が5つ）に対するシクロオキシゲナーゼの作用により、それぞれ3つの二重結合を持つシリーズ3のトロンボキサン（TXA 3、TXB 3など）が生じる。このパターンには例外があり、そのいくつかは立体化学を示す（PGF 2α）。
表（1）はAA（20:4 ω-6）の配列を示している。EPA （20:5 ω-3）とDGLA（20:3 ω-6）の配列も同様である。
すべてのプロスタノイドは置換プロスタン酸です。サイバーリピッドセンターのプロステノイドページ[11]には、親化合物と各シリーズの文字に関連付けられた環が示されています。
IUPACとIUBMBではイコサノイドという同義語を使用している。[11]
炎症におけるアラキドン酸カスケード
アラキドン酸カスケードでは、食物中のリノール酸（18:2 ω-6）が不飽和化および伸長されてアラキドン酸（およびその他のオメガ6酸）が形成され、これが細胞膜でエステル化されてリン脂質になります。[12]次に、大気汚染、喫煙、受動喫煙、水素添加植物油、およびその他の外因性毒素などの多くの炎症性刺激に反応して、ホスホリパーゼが生成され、このリン脂質を切断して、AAを遊離脂肪酸として放出します。[要出典]次に、AAは酸素化され、さらに修飾されてエイコサノイドを形成します。エイコサノイドは、細胞またはその近傍の受容体に結合して、細胞損傷を免疫系に警告する自己分泌および傍分泌因子です。あるいは、AAは細胞核に拡散して転写因子と相互作用し、サイトカインまたはその他のホルモンのDNA転写を制御します。
ω-3エイコサノイドの作用機序
AA由来のエイコサノイドは炎症を促進することがわかっています。GLA （ DGLA経由）およびEPA由来のエイコサノイドは、一般的に炎症性が低く、不活性または抗炎症性です。（この一般化には制限があります。エイコサノイドは、ある組織では炎症促進性であり、別の組織では抗炎症性である可能性があります。（Calder [13]またはTilley [14]のPGE 2に関する議論を参照）
図 2 は、ω-3 および -6 合成鎖と、AA、EPA、および DGLA からの主要なエイコサノイドを示しています。
食事中のω-3とGLAは、置換、競合阻害、直接的な対抗 という3つの方法でAAのエイコサノイドの炎症効果を打ち消します。
変位
食事中のω-3はAAの組織濃度を低下させます。動物実験では、食事中のω-3の増加が脳やその他の組織のAAを低下させることが示されています。[15] α-リノレン酸（18:3 ω-3）は、AAを生成する伸長酵素と不飽和化酵素からリノール酸（18:2 ω-6）を置換することによって寄与します。EPAはホスホリパーゼA2による細胞膜からのAAの放出を阻害します。 [16] EFAの輸送に関与する他のメカニズムも役割を果たしている可能性があります。
逆もまた真なりで、食事中のリノール酸の摂取量が多いと、体内でのα-リノレン酸からEPAへの変換が減少します。しかし、その効果はそれほど強くなく、デサチュラーゼはリノール酸よりもα-リノレン酸に対して親和性が高いのです。[17]
競争阻害
DGLAとEPAは、シクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼ酵素へのアクセスをめぐってAAと競合する。そのため、組織内のDGLAとEPAの存在は、AAのエイコサノイドの産出を低下させる。例えば、食事性GLAは組織のDGLAを増加させ、TXB 2を低下させる。[18] [19]同様に、EPAはシリーズ2 PGとTXの産生を阻害する。[13] DGLAはLTを形成しないが、DGLA誘導体はAAからLTへの変換を阻害する。[20]
反撃
DGLAおよびEPA由来のエイコサノイドの中には、AA由来のエイコサノイドに拮抗するものがあります。例えば、DGLAはPGE 1を生成し、これはPGE 2に強力に拮抗します。[21] EPAは抗凝集性プロスタサイクリンPGI 3を生成します。 [22]また、ロイコトリエンLTB 5も生成し、これはAA由来LTB 4の作用を阻害します。[23]
食事性GLAのパラドックス
研究により、食物中の酸化 リノール酸(LA、18:2 ω-6) には炎症性があることが示されています。体内で、LA は不飽和化されて GLA (18:3 ω-6) になりますが、食物中の GLA は抗炎症性です。いくつかの観察により、このパラドックスが部分的に説明されます。LAは Δ6-デサチュラーゼに関してα-リノレン酸(ALA、18:3 ω-3) と競合し、それによって最終的に抗炎症性の EPA (20:5 ω-3) の形成を阻害します。対照的に、GLA は Δ6-デサチュラーゼに関して競合しません。GLA の伸長産物であるDGLA (20:3 ω-6) は Δ5-デサチュラーゼに関して 20:4 ω-3 と競合し、これにより GLA が炎症性になると予想されるかもしれませんが、実際にはそうではありません。これはおそらく、このステップが律速ではないためです。 Δ6-デサチュラーゼは確かに律速段階であるように思われ、20:4 ω-3 は体内の脂質にそれほど蓄積されない。
DGLAは競合阻害と直接的な反作用の両方を通じて炎症を抑制します（上記参照）。食事中のGLAは白血球膜中のDGLAを急激に増加させますが、LAはそうではありません。これは白血球のデサチュラーゼの欠如を反映している可能性があります。食事中のGLAを補給すると、血清AAを増加させずに血清DGLAが増加します。[21] [24]
食事中のGLAの一部は最終的にAAを形成し、炎症に寄与する可能性が高い。動物実験ではその影響は小さいことが示唆されている。[19] GLAの実際の効果に関する経験的観察では、DGLAの抗炎症効果が優勢であることが示唆されている。[25]
経路の複雑さ
エイコサノイドシグナル伝達経路は複雑です。そのため、特定のエイコサノイドの作用を特徴付けることは困難です。たとえば、PGE 2はEP 1～ 4と呼ばれる 4 つの受容体に結合します。それぞれは別の遺伝子によってコード化されており、いくつかは複数のアイソフォームで存在します。各 EP 受容体は、次に G タンパク質に結合します。EP 2、EP 4、および EP 3受容体の 1 つのアイソフォームは G sに結合します。これにより、細胞内cAMPが増加し、抗炎症作用があります。EP 1およびその他の EP 3アイソフォームは G qに結合します。これにより、細胞内カルシウムが増加し、炎症誘発性となります。最後に、さらに別の EP 3アイソフォームが G iに結合し、cAMP を減少させてカルシウムを増加させます。多くの免疫系細胞は、これらの一見相反する経路を結合する複数の受容体を発現しています。[14] おそらくEPA由来のPGE3はこの系に多少異なる影響を及ぼすが、その特徴は十分に解明されていない。
中枢神経系におけるアラキドン酸カスケード
アラキドン酸カスケードは、神経生物学者が扱うシグナル伝達システムの中で最も複雑なものであると言えるでしょう。
ダニエレ・ピオメリアラキドン酸[3]
アラキドン酸カスケードは、中枢神経系（CNS）では多少異なる形で進行します。神経ホルモン、神経調節物質、または神経伝達物質が最初のメッセンジャーとして機能します。これらはリン脂質を活性化して、ニューロン細胞膜からアラキドン酸を遊離脂肪酸として放出します。[要出典]遊離アラキドン酸は、その短い寿命の間に、ニューロンのイオンチャネルとタンパク質キナーゼの活動に影響を及ぼす可能性があります。または、代謝されてエイコサノイド、エポキシエイコサトリエン酸（EET）、ニューロプロテクチンD、またはさまざまなエンドカンナビノイド（アナンダミドとその類似体）を形成する可能性があります。
脳内のエイコサノイドの作用は、炎症の場合ほど詳細には解明されていません。研究によると、エイコサノイドはニューロン内でセカンドメッセンジャーとして働き、シナプス前抑制とプロテインキナーゼC の活性化を制御している可能性があります。また、傍分泌メディエーターとして働き、シナプスを介して近くの細胞に作用します。これらのシグナルの効果は十分に理解されていません。(Piomelli、2000) は、入手可能な情報はほとんどないと述べています。
中枢神経系のニューロンは、機能的に関連する細胞 (例えば、感覚系) が相互接続したグループとして組織化されています。ニューロンから間質液に放出され、隣接する細胞の膜受容体と相互作用できる拡散性因子は、相互接続された神経細胞の集団の活動を「同期」させるのに理想的に使用されます。さらに、発達中および特定の学習形態では、シナプス後細胞が調節因子を分泌し、それがシナプス前成分に拡散して戻り、活性末端としての生存、その発芽の振幅、神経伝達物質の分泌の有効性を決定します。これは逆行性調節と呼ばれる現象です。研究では、アラキドン酸代謝物が逆行性シグナル伝達および他の形態の神経活動の局所的調節に関与することが示唆されています。
EPA および DGLA カスケードは脳内にも存在し、そのエイコサノイド代謝物が検出されています。EPA および DGLA カスケードの精神および神経プロセスに対する影響は、炎症に対する影響ほど詳細には解明されていません。
さらなる議論
図 2 は、例外的なシュプレッチャーシャントを含むEPA からDHAへの 2 つの経路を示しています。
5-LO はカルボキシル基から 5 番目の炭素に作用します。他のリポキシゲナーゼ (8-LO、12-LO、および 15-LO) は、他のエイコサノイド様生成物を生成します。作用するために、5-LO は核膜酵素5- リポキシゲナーゼ活性化タンパク質( FLAP ) を使用して、最初にヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸( HPETE )を生成し、次に最初のロイコトリエンである LTA を生成します。
参照
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