インターロイキン18

インターロイキン-18（IL-18 ）は、インターフェロンγ誘導因子としても知られ、ヒトではIL18遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[ 5 ] [ 6 ]}この遺伝子によってコードされるタンパク質は、炎症誘発性サイトカインです。造血細胞と非造血細胞の両方を含む多くの細胞型がIL-18を産生する可能性があります。1989年にマウス脾臓細胞でインターフェロンγ （IFN-γ）産生を誘導する因子として初めて記述されました。 ^{[ 7 ]}当初、IL-18産生はクッパー細胞と肝臓常在マクロファージで認識されていました。しかし、IL-18は腸上皮細胞、ケラチノサイト、内皮細胞などの非造血細胞で構成的に発現しています。^{[ 8 ]} IL-18は自然免疫と獲得免疫の両方を調節することができ、その調節異常は自己免疫疾患や炎症性疾患を引き起こす可能性がある。^{[ 9 ] [ 10 ]}

サイトカインは通常、細胞外放出に必要なシグナルペプチドを含んでいます。しかし、IL-18タンパク質は、他のIL-1ファミリーメンバーと同様に、このシグナルペプチドを欠いています。^{[ 11 ]}さらに、 IL-1βと同様に、IL-18は生物学的に不活性な前駆体として産生されます。IL-18遺伝子は193アミノ酸の前駆体をコードしており、シグナルペプチドを持たない不活性な24 kDaの前駆体として最初に合成され、細胞質に蓄積します。IL-1βと同様に、IL-18前駆体は、NLRP3インフラマソーム内のカスパーゼ1によって細胞内で処理され、成熟した生物学的に活性な18 kDaの分子になります。^{[ 12 ]}

IL-18受容体は、成熟IL-18に低親和性で結合する誘導性成分IL-18Rαと、構成的に発現する共受容体IL-18Rβから構成される。IL-18はリガンド受容体IL-18Rαに結合し、IL-18Rβのリクルートを誘導して高親和性複合体を形成し、Toll/インターロイキン-1受容体（TIR）ドメインを介してシグナル伝達を行う。このシグナル伝達ドメインは、炎症誘発プログラムとNF-κB経路を活性化するアダプタータンパク質MyD88をリクルートする。IL-18の活性は、可溶性IL-18にIL -18Rαよりも高い親和性で結合する細胞外インターロイキン18結合タンパク質（ IL-18BP）によって抑制される。IL-18BPはIL-18受容体へのIL-18の結合を阻害する。^{[ 13 ] [ 14 ]} IL-37は、IL-18の作用を抑制する別の内因性因子です。IL-37はIL-18と高い相同性を持ち、IL-18Rαに結合してIL-18BPと複合体を形成し、IL-18の活性を低下させます。^{[ 15 ]}さらに、IL-37は、 IL-1R8またはTIR8としても知られる単一免疫グロブリンIL-1受容体関連タンパク質（SIGIRR）に結合し、IL-18Rαと複合体を形成して抗炎症反応を誘導します。IL-37/IL-18Rα/IL-1R8複合体はSTAT3シグナル伝達経路を活性化し、NF-κBおよびAP-1の活性化を低下させ、IFNγの産生を減少させます。このように、IL-37とIL-18は相反する役割を果たし、IL-37はIL-18の炎症促進作用を調節することができる。^{[ 16 ] [ 15 ]}

IL-18はIL-1スーパーファミリーに属し、主にマクロファージによって産生されますが、他の細胞型によっても産生され、様々な細胞型を刺激し、多面的な機能を有します。IL-18は、 1型免疫応答を促進する炎症性サイトカインです。IL -12とともに、リポ多糖（LPS）などの微生物産物による感染後に細胞性免疫を誘導します。IL-18はIL-12と組み合わさって、CD4、CD8 T細胞およびNK細胞に作用し、マクロファージや他の細胞の活性化に重要な役割を果たすII型インターフェロンであるIFNγの産生を誘導します。IL-18とIL-12の組み合わせは、 B細胞におけるIL-4依存性IgEおよびIgG1産生を阻害し、IgG2a産生を増強することが示されています。^{[ 17 ]}重要なことに、IL-12またはIL-15がない場合、IL-18はIFNγ産生を誘導しませんが、ナイーブT細胞からTh2細胞への分化において重要な役割を果たし、肥満細胞と好塩基球を刺激してIL-4、IL-13 、およびヒスタミンなどの化学伝達物質を産生します。^{[ 18 ]}

IL-18は生理的役割に加えて、重度の炎症反応を誘発する能力も持ち、慢性炎症や自己免疫疾患などの特定の炎症性疾患における役割を示唆している。^{[ 19 ]}また、本態性高血圧患者ではIL-18の高レベルが報告されている。^{[ 20 ]}

子宮内膜のIL-18受容体mRNAとIL-18結合タンパク質とインターロイキン18の比率は、正常者と比較して子宮腺筋症患者で有意に増加しており、その病因に関与していることが示唆される。^{[ 21 ]}

IL-18は、自己免疫性甲状腺機能低下症の最も一般的な原因である橋本病の炎症性メディエーターとして関与している。IL-18はインターフェロンγによって上方制御される。^{[ 22 ]}

IL-18はヒト神経細胞におけるアルツハイマー病関連アミロイドβの産生を増加させることも分かっている。^{[ 23 ]}

IL-18は尿タンパク質排泄とも関連しており、糖尿病性腎症の進行を評価するマーカーとなり得る。^{[ 24 ] [ 25 ]}このインターロイキンは、健康な人や正常アルブミン尿の糖尿病患者と比較した場合、微量アルブミン尿および顕性アルブミン尿の患者で有意に上昇していた。^{[ 26 ]}

IL-18は脳内出血後の神経炎症反応に関与している。^{[ 27 ]}

インターロイキン-18（IL-18）遺伝子の遺伝子変異である一塩基多型（SNP）IL18 rs360719は、全身性エリテマトーデスの感受性を決定する上で役割を果たしている可能性があり、「 IL18遺伝子の発現における重要な因子」である可能性があることが明らかになった。^{[ 19 ]}

• UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのQ14116（インターロイキン-18）。