ホスファチジルイノシトール

ホスファチジルイノシトール、またはイノシトールリン脂質は生体分子である。19世紀後半にレオン・マケンヌとヨハン・ヨーゼフ・フォン・シェーラーによって発見された当初は「イノサイト」と呼ばれていた。細菌で発見されたが、後に真核生物でも発見され、シグナル伝達分子であることが判明した。

この生体分子は9種類の異性体として存在し得る。リン酸基、2つの脂肪酸鎖、および1つのイノシトール糖分子を含む脂質である。通常、リン酸基は（生理的pH値において）負電荷を帯びている。そのため、この分子は両親媒性である。

この分子の産生は小胞体に限られている。

ホスファチジルイノシトール（PI）とその誘導体は、19 世紀後半にヨハン・ヨーゼフ・フォン・シェーラー^{[ 2 ]}とレオン・マケンヌ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}によって発見されて以来、豊かな歴史を持っています。甘味に基づいて当初「イノサイト」として知られていたイノシトールの単離と特性評価は、そのシクロヘキサノール構造を理解するための基礎を築きました。テオドール・ポスターナックの研究は、真核生物組織に見られる主要な形態であるミオイノシトール^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}の構造をさらに解明しました。イノシトール異性体とその生理機能の研究は、さまざまな生物における複雑な相互作用を明らかにしました。

脂質、特にPIにおけるイノシトールのエステル化の存在は、最初に細菌で観察され、後にクリントン・バロウ^{[ 9 ] [ 10 ]}やダン・ブラウン^{[ 11 ]}などの研究者によって真核生物でも確認されました。彼らの先駆的な研究により、PIとそのリン酸化型の構造が確立され、シグナル伝達分子としての役割が明らかになりました。イノシトールの命名法と異性体の複雑さにもかかわらず、現代の研究により、細胞生理学とシグナル伝達経路におけるイノシトールの多様な機能の理解が大きく進展しました。

PIとその誘導体の発見、および細胞シグナル伝達におけるそれらの複雑な役割は、生化学の分野における重要な一章を刻んでいます。イノシトールの構造に関する初期の研究から、そのさまざまな異性体とその生理学的機能の特定に至るまで、イノシトール化合物の研究は、細胞プロセスに関する新たな知見を明らかにし続けています。^{[ 12 ]}

ホスファチジルイノシトール（PI）は、イノシトールリン脂質とも呼ばれ、リン酸基、2つの脂肪酸鎖、および1つのイノシトール分子から構成される脂質です。ホスファチジルグリセリドのクラスに属し、通常、真核細胞膜の細胞質側に微量成分として存在します。リン酸基は、生理的pHで分子に負電荷を与えます。^{[ 13 ]}

PIは、ミオイノシトール、シロイノシトール、ムコイノシトール、エピイノシトール、ネオイノシトール、アロイノシトール、D-カイロイノシトール、L-カイロイノシトール、シスイノシトールの9つの異なる形態で存在することができます。これらの異性体は生物学において一般的であり、味覚感覚、リン酸レベルの調節、代謝フラックス、転写、mRNAの輸出と翻訳、インスリンシグナル伝達、胚発生、ストレス応答など、多くの機能を持っています。 シスイノシトールは、自然界に存在しない唯一の異性体です。^{[ 14 ]}

PIは、グリセロール骨格、2つの非極性脂肪酸尾部、およびイノシトール極性頭部基で置換されたリン酸基を含むグリセロリン脂質構造のため、極性領域と非極性領域の両方を持つ両親媒性を示します。 ^{[ 15 ]}

ホスファチジルイノシトール（PI）のリン酸化体はホスホイノシチドと呼ばれ、脂質シグナル伝達、細胞シグナル伝達、膜輸送において重要な役割を果たします。イノシトール環は、 7つの異なる組み合わせで、3つ、4つ、5つのヒドロキシル基において、さまざまなキナーゼによってリン酸化される可能性があります。ただし、立体障害のため、2つと6つのヒドロキシル基は通常リン酸化されません。^{[ 16 ]}

以下の7種類のホスホイノシチドの変異体はすべて動物で発見されている。

ホスファチジルイノシトール一リン酸：

• ホスファチジルイノシトール3-リン酸（PtdIns3 PまたはPI(3)Pとも呼ばれる）
• ホスファチジルイノシトール4-リン酸（PtdIns4 PまたはPI(4)Pとも呼ばれる）
• ホスファチジルイノシトール5-リン酸（PtdIns5 PまたはPI(5)Pとも呼ばれる）

ホスファチジルイノシトール二リン酸：

• ホスファチジルイノシトール3,4-ビスリン酸_（ PtdIns(3,4)P2またはPI(3,4)P2とも呼ばれる_）
• ホスファチジルイノシトール3,5-ビスリン酸（PtdIns(3,5)P2またはPI(3,5)P2とも呼ば_れる）
• ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（ _{PtdIns (4,5)} P2、PI(4,5)P2_とも呼ばれ、単にPIP2と呼ばれることが多い_）

ホスファチジルイノシトール三リン酸：

• ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸（PtdIns(3,4,5)P3またはPI(3,4,5)P3とも呼ば_れる）

_{これらのホスホイノシチドは、 PIP3}を除いて植物細胞にも見られます。^{[ 17 ] [ 16 ] [ 18 ]}

ホスファチジルイノシトール（PI）の合成は、細胞最大の膜成分である小胞体（ER）に限られています。 ^{[ 19 ]}この部位は、ホスファチジルコリン（PC）、ホスファチジルエタノールアミン（PE）、ホスファチジルセリン（PS） 、トリアシルグリセロール（TG）など、大部分のリン脂質の合成にも関与しています。^{[ 20 ]}合成には一連の酵素反応が関わっています。

PIのde novo合成は、GPAT酵素によるグリセルアルデヒド3-リン酸（G-3-P）のsn-1アシル鎖位置でのアシル化プロセス^{から始まります。 [ 21 ]}次に、LPAAT1、LPAAT2、LPAAT3、LPAAT酵素によるsn-2アシル鎖位置での2回目のアシル化が行われます。 ^{[ 22 ]}この2段階のプロセスにより、G-3-Pはホスファチジン酸（PA）にアシル化されます。

PAは、CDP-ジアシルグリセロールシンターゼと呼ばれる酵素によって中間体CDP-ジアシルグリセロール（CDP-DAG）に変換されます。CDS1とCDS2の2つの遺伝子は、CDP-ジアシルグリセロールシンターゼの異なるアイソフォームをコードしています。最終的な酵素プロセスでは、CDP-DAGとイノシトールがホスファチジルイノシトールシンターゼという酵素の基質として使用され、PIとシチジン一リン酸（CMP）に変換されます。^{[ 23 ] [ 24 ]}

ホスファチジルイノシトールが関与する重要な反応には、ホスホリパーゼ CによるPIP ₂のイノシトール三リン酸とジアシルグリセロールへの加水分解、およびクラス I ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼによるPIP _{2の PIP 3}へのリン酸化が含まれます。しかし、ホスファチジルイノシトールの代謝は複雑で、多数の脂質キナーゼ、ホスファターゼ、およびホスホリパーゼが関与する可能性があります^{[ 25 ]。}たとえば、PIP _{3 は}、酸化ストレス条件下でタイプ 1αホスファチジルイノシトール-4-リン酸 5-キナーゼによってホスファチジルイノシトール(3,4)-ビスリン酸から生成されることもあります。 ^{[ 26 ] [ 27 ]}

加水分解

ホスファチジルイノシトール（PI）代謝の重要性は、ホルモンや神経伝達物質によって誘発されるPIの加水分解を示す研究から明らかなように、潜在的なシグナル伝達機構としての役割にある。加水分解は、酵素PI 4-キナーゼα（PI4Kα）がPIをPI 4-リン酸（PI4P）に変換することから始まり、次に酵素PI 4-リン酸-5-キナーゼ（PI4P5K ）によってPI（4,5）二リン酸（ PI（4,5）P ₂またはPIP ₂ ）に変換される。次にPI（4,5）P ₂はホスホリパーゼC（PLC）によって加水分解され、セカンドメッセンジャーであるイノシトール（1,4,5）三リン酸（IP ₃）とジアシルグリセロール（DG ）が生成される。次にDGはDGキナーゼ（DGK ）によってリン酸化されてホスファチジン酸（PA ）になる。 PAはホスファチジルコリン（ PC）からホスホリパーゼD（PLD ）によっても直接生成される。脂質輸送タンパク質は膜間でのPIとPAの交換を促進し、PI合成ができないミトコンドリアなどの細胞小器官であっても、細胞膜上の受容体機構へのPAの供給を保証する。^{[ 28 ] [ 24 ] [ 29 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるホスファチジルイノシトール
• 脂質ライブラリーのホスファチジルイノシトール