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生物学において、細胞外マトリックス（ECM）[ 1 ] [ 2 ]は、細胞間マトリックスとも呼ばれ、コラーゲン、酵素、糖タンパク質、ヒドロキシアパタイトなどの細胞外高分子とミネラルからなるネットワークであり、周囲の細胞に構造的および生化学的なサポートを提供する。[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]多細胞性は異なる多細胞系統で独立して進化してきたため、ECMの組成は多細胞構造によって異なるが、細胞接着、細胞間コミュニケーション、分化はECMの共通の機能である。[ 6 ]
動物の細胞外マトリックスには、間質マトリックスと基底膜が含まれます。[ 7 ]間質マトリックスは、さまざまな動物細胞間の細胞間空間に存在します。多糖類と線維性タンパク質のゲルが間質空間を満たし、ECM にかかるストレスに対する圧縮緩衝材として機能します。[ 8 ]基底膜は、さまざまな上皮細胞が乗っているシート状の ECM沈着物です。動物の各タイプの結合組織には、それぞれタイプの ECM があります。コラーゲン線維と骨ミネラルは骨組織の ECM を構成し、網状線維と基質は疎性結合組織の ECM を構成し、血漿は血液の ECM です。
植物のECMには、セルロースなどの細胞壁成分に加え、より複雑なシグナル伝達分子も含まれています。[ 9 ] 一部の微生物は、細胞が主に細胞外ポリマー物質からなるECMに埋め込まれた多細胞バイオフィルムを形成します。[ 10 ]
ECMの構成要素は、常在細胞によって細胞内で産生され、エキソサイトーシスによってECMに分泌される。[ 11 ]分泌された後、それらは既存のマトリックスと凝集する。ECMは、線維性タンパク質とグリコサミノグリカン（GAG） の相互連結した網目から構成されている。
グリコサミノグリカン（GAG）は炭水化物ポリマーであり、主に細胞外マトリックスタンパク質に結合してプロテオグリカンを形成します（ヒアルロン酸は例外です。下記参照）。プロテオグリカンは正味の負電荷を持ち、正電荷を持つナトリウムイオン（Na + ）を引き付けます。ナトリウムイオンは浸透によって水分子を引き付け、細胞外マトリックスとそこに存在する細胞を水分で満たします。プロテオグリカンは、成長因子を細胞外マトリックス内に捕捉して貯蔵する役割も果たす可能性があります。
以下に、細胞外マトリックス中に存在する様々な種類のプロテオグリカンについて説明する。
ヘパラン硫酸（HS）は、すべての動物組織に存在する直鎖状多糖です。HSは、2つまたは3つのHS鎖が細胞表面またはECMタンパク質に近接して結合したプロテオグリカンとして存在します。 [ 12 ] [ 13 ] この形態でHSはさまざまなタンパク質リガンドに結合し、発生過程、血管新生、血液凝固、腫瘍転移など、さまざまな生物学的活動を調節します。
細胞外マトリックス、特に基底膜においては、多ドメインタンパク質であるペルレカン、アグリン、およびコラーゲンXVIIIが、ヘパラン硫酸が結合する主要なタンパク質である。
コンドロイチン硫酸は、軟骨、腱、靭帯、大動脈壁の引張強度に寄与する。また、神経可塑性にも影響を与えることが知られている。[ 14 ]
ケラタン硫酸は硫酸塩含有量が変動し、他の多くのグリコサミノグリカンとは異なり、ウロン酸を含みません。これらは動物の角膜、軟骨、骨、角などに存在します。
ヒアルロン酸（または「ヒアルロナン」）は、D-グルクロン酸とN-アセチルグルコサミンの残基が交互に連なった多糖類であり、他のGAGとは異なり、プロテオグリカンとしては存在しません。細胞外空間のヒアルロン酸は、大量の水を吸収することで対抗する膨圧（膨張）力を提供し、組織に圧縮に対する抵抗力を与えます。そのため、ヒアルロン酸は荷重のかかる関節のECMに豊富に存在します。また、間質ゲルの主要成分でもあります。ヒアルロン酸は細胞膜の内面に存在し、生合成中に細胞外へ輸送されます。[ 15 ]
ヒアルロン酸は、胚発生、治癒過程、炎症、腫瘍発生中の細胞挙動を調節する環境シグナルとして作用します。特定の膜貫通型受容体であるCD44と相互作用します。[ 16 ]
キチンはN-アセチルグルコサミンのポリマーであり、哺乳類では生成されませんが、さまざまな無脊椎動物群で広く利用されています。キチンは、ムロスク類の殻、節足動物のクチクラ、海綿動物の繊維状細胞外マトリックス、イカのくちばしの必須成分です。キチンは繊維状になり、繊維はα / β / γの3つの結晶形状のいずれかに組織化されます。節足動物と海綿動物のキチンは主にα型で、 βシートに富むキチン結合タンパク質の助けを借りてシート（ラミナ）に組織化されています。イカのくちばしのキチンはβ型で、タンパク質コアセルベートとともに硬い複合材料に組織化されています。繭にはγ-キチンが含まれています。キチンは真菌の細胞壁も構成しています。[ 17 ]
哺乳類（ヒトを含む）の胃はキチナーゼ（酸性哺乳類キチナーゼ、AMCase）を産生し、食事中のキチンを分解することができる。[ 18 ]キチンは消化可能であるにもかかわらず、哺乳類では食物繊維としても機能する。AMCaseの産生には、キチンに対する免疫応答の発現が必要である。[ 19 ]
コラーゲンはECMで最も豊富なタンパク質であり、人体で最も豊富なタンパク質です。[ 20 ] [ 21 ]骨基質タンパク質の90%を占めています。[ 22 ]コラーゲンはECM中に線維状タンパク質として存在し、常在細胞に構造的な支持を与えます。コラーゲンは前駆体（プロコラーゲン）の形で細胞外に放出され、その後プロコラーゲンプロテアーゼによって切断されて細胞外での組み立てが可能になります。エーラース・ダンロス症候群、骨形成不全症、表皮水疱症などの疾患は、コラーゲンをコードする遺伝子の遺伝的欠陥と関連しています。[ 11 ]コラーゲンは、形成する構造の種類に応じていくつかのファミリーに分類できます。
コラーゲンとは対照的に、エラスチンは組織に弾力性を与え、必要に応じて組織が伸びて元の状態に戻ることを可能にします。これは血管、肺、皮膚、項靭帯などで有用であり、これらの組織にはエラスチンが多量に含まれています。エラスチンは線維芽細胞と平滑筋細胞によって合成されます。エラスチンは非常に不溶性であり、トロポエラスチンはシャペロン分子内に分泌され、成熟したエラスチン繊維と接触すると前駆体分子が放出されます。その後、トロポエラスチンは脱アミノ化されてエラスチン鎖に組み込まれます。皮膚弛緩症やウィリアムズ症候群などの疾患は、ECMにおけるエラスチン繊維の不足または欠如に関連しています。[ 11 ]
2016年、HuleihelらはECMバイオ足場内にDNA、RNA、およびマトリックス結合ナノ小胞（MBV）が存在することを報告した。[ 23 ] MBVの形状とサイズは、以前に記述されたエクソソームと一致することがわかった。MBVの積荷には、さまざまなタンパク質分子、脂質、DNA、断片、およびmiRNAが含まれる。ECMバイオ足場と同様に、MBVはマクロファージの活性化状態を変化させ、増殖、移動、細胞周期などのさまざまな細胞特性を変化させることができる。MBVは現在、ECMバイオ足場の不可欠な機能的キーコンポーネントであると考えられている。
フィブロネクチンは、細胞を細胞外マトリックス（ECM）のコラーゲン線維と結合させ、細胞がECM内を移動できるようにする糖タンパク質です。フィブロネクチンはコラーゲンと細胞表面インテグリンに結合し、細胞骨格の再編成を引き起こして細胞の移動を促進します。フィブロネクチンは、折り畳まれていない不活性な形で細胞から分泌されます。インテグリンに結合するとフィブロネクチン分子がほどけて二量体を形成し、適切に機能できるようになります。フィブロネクチンはまた、血液凝固中に血小板に結合し、創傷治癒中に細胞が患部へ移動することを促進することで、組織損傷部位でも役立ちます。 [ 11 ]
ラミニンは、ほぼすべての動物の基底膜に存在するタンパク質です。ラミニンはコラーゲンのような線維を形成するのではなく、基底膜の張力に抵抗する網目状の構造のネットワークを形成します。また、細胞接着にも役立ちます。ラミニンは、コラーゲンやニドゲンなどの他のECM成分と結合します。[ 11 ]
多様な組織に存在する様々な種類の細胞外マトリックスの形成には、多くの種類の細胞が関与している。細胞外マトリックスの局所的な構成要素が、結合組織の特性を決定する。
線維芽細胞は結合組織の細胞外マトリックス（ECM）で最も一般的な細胞種であり、ECMの合成、維持、構造的枠組みの提供を担っています。線維芽細胞は基質を含むECMの前駆体成分を分泌します。軟骨細胞は軟骨に存在し、軟骨基質を生成します。骨芽細胞は骨形成を担っています。
ECMは、柔らかい脳組織から硬い骨組織まで、さまざまな硬さと弾力性で存在することができます。ECMの弾力性は、数桁も異なる場合があります。この特性は主にコラーゲンとエラスチンの濃度に依存しており、[ 4 ]最近では、多くの細胞機能の調節において影響力のある役割を果たしていることが示されています。
細胞は、力を加えてその結果生じる反発を測定することで、環境の機械的特性を感知することができます。[ 24 ] これは、細胞収縮[ 25 ] 、細胞移動[ 26 ] 、細胞増殖[ 27 ] 、分化[ 28 ]、細胞死（アポトーシス）[ 29 ]など、多くの重要な細胞プロセスを調節するのに役立つため、重要な役割を果たします。 非筋ミオシンIIの阻害はこれらの効果のほとんどをブロックするため、これらの効果は実際にECMの機械的特性の感知と関連しており、過去10年間で研究の新たな焦点となっています。[ 28 ] [ 26 ] [ 25 ]
ECMの異なる機械的特性は、細胞の挙動と遺伝子発現の両方に影響を及ぼします。[ 30 ]このメカニズムは完全には解明されていませんが、接着複合体とアクチン-ミオシン細胞骨格は、細胞間構造を介して収縮力が伝達されるため、まだ発見されていない分子経路において重要な役割を果たしていると考えられています。[ 25 ]
ECMの弾性は細胞分化、つまり細胞が1つの細胞型から別の細胞型に変化するプロセスを誘導することができます。特に、未分化間葉系幹細胞（MSC）は、組織レベルの弾性に対して極めて敏感に系統を特定し、表現型にコミットすることが示されています。脳を模倣した柔らかいマトリックス上に置かれたMSCは、ニューロン様の細胞に分化し、同様の形状、 RNAiプロファイル、細胞骨格マーカー、および転写因子レベルを示します。同様に、筋肉を模倣したより硬いマトリックスは筋形成性であり、コラーゲン骨を模倣した硬さのマトリックスは骨形成性です。[ 28 ]
硬さと弾性も細胞の移動を誘導し、このプロセスはデュロタキシスと呼ばれます。この用語は、Lo CM と同僚が単一細胞が剛性勾配に沿って（より硬い基質に向かって）移動する傾向があることを発見したときに造語され[ 26 ] 、それ以来、広範囲に研究されています。デュロタキシスの背後にある分子メカニズムは、主に焦点接着に存在すると考えられています。焦点接着は、細胞と ECM の間の主要な接触部位として機能する大きなタンパク質複合体です。 [ 31 ]この複合体には、構造アンカータンパク質（インテグリン）やシグナル伝達タンパク質（接着キナーゼ（FAK）、タリン、ビンキュリン、パキシリン、α-アクチニン、GTPaseなど）を含む、デュロタキシスに不可欠な多くのタンパク質が含まれており、細胞の形状とアクチンミオシン収縮性に変化をもたらします。[ 32 ]これらの変化は、方向性のある移動を促進するために細胞骨格の再編成を引き起こすと考えられています。
ECMはその多様な性質と構成により、支持の提供、組織間の分離、細胞間コミュニケーションの調節など、多くの機能を果たすことができる。細胞外マトリックスは細胞の動的な挙動を調節する。さらに、幅広い細胞成長因子を隔離し、それらの局所的な貯蔵庫として機能する。[ 7 ] 生理的条件の変化は、プロテアーゼ活性を誘発し、これらの貯蔵庫の局所的な放出を引き起こす可能性がある。これにより、新規合成なしに、成長因子を介した細胞機能の迅速な局所的活性化が可能になる。
細胞外マトリックスの形成は、成長、創傷治癒、線維化などのプロセスに不可欠です。ECMの構造と組成を理解することは、癌生物学における腫瘍の浸潤と転移の複雑なダイナミクスを理解するのにも役立ちます。転移には、セリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼなどの酵素による細胞外マトリックスの破壊が伴うことが多いためです。[ 7 ] [ 33 ]
ECMの硬さと弾性は、細胞移動、遺伝子発現[34]、および分化[28]に重要な意味を持つ。細胞はECMの硬さを積極的に感知し、デュロタキシスと呼ばれる現象でより硬い表面に向かって優先的に移動する[ 26 ]。また、弾性も感知し、それに応じて遺伝子発現を調整する。これは、分化や癌の進行への影響から、ますます研究の対象となっている[ 35 ]。腫瘍ECMの生化学的および生体力学的特性は正常組織のものとは異なり、癌の診断と治療に利用できる可能性がある[ 36 ] [ 37 ] 。
脳内では、ヒアルロン酸は細胞外マトリックスの主要成分として機能し、構造的完全性とシグナル伝達機能の両方に貢献しています。高分子量ヒアルロン酸は、局所的な細胞外拡散を調節する拡散バリアを形成します。ECMが分解されると、ヒアルロン酸の断片が細胞外空間に放出され、そこで炎症促進分子として作用し、ミクログリアを含む免疫細胞の応答に影響を与えます。[ 38 ]
多くの細胞は細胞外マトリックスの構成要素に結合します。細胞接着は2つの方法で起こります。焦点接着は、ECMを細胞のアクチンフィラメントに結合させ、ヘミデスモソームは、ECMをケラチンなどの中間径フィラメントに結合させます。この細胞とECMの接着は、インテグリンとして知られる特定の細胞表面細胞接着分子（CAM）によって制御されます。インテグリンは、細胞をフィブロネクチンやラミニンなどのECM構造に結合させ、また他の細胞の表面にあるインテグリンタンパク質にも結合させる細胞表面タンパク質です。
フィブロネクチンはECM高分子に結合し、膜貫通インテグリンへの結合を促進する。フィブロネクチンが細胞外ドメインに結合すると、細胞内シグナル伝達経路が開始されるとともに、アクチンなどのアダプター分子を介して細胞骨格との結合も開始される。[ 8 ]
細胞外マトリックスは組織の再生と治癒を引き起こすことがわかっています。細胞外マトリックスが組織の建設的なリモデリングを促進する作用機序はまだ不明ですが、研究者たちは現在、マトリックス結合ナノ小胞（MBV）が治癒過程の重要な役割を担っていると考えています。[ 23 ] [ 39 ]例えば、ヒト胎児では、細胞外マトリックスは幹細胞と連携して人体のあらゆる部分を成長および再生し、胎児は子宮内で損傷を受けたものを何でも再生することができます。科学者たちは長い間、マトリックスは完全な発達後に機能しなくなると考えてきました。過去には馬の靭帯断裂の治癒を助けるために使用されてきましたが、ヒトの組織再生のための装置としてさらに研究が進められています。[ 40 ]
損傷修復と組織工学の観点から、細胞外マトリックスは主に2つの役割を果たします。まず、損傷によって免疫系が活性化し、炎症や瘢痕組織で反応するのを防ぎます。次に、周囲の細胞が瘢痕組織を形成する代わりに組織を修復することを促進します。[ 40 ]
医療用途では、必要なECMは通常、入手しやすく比較的利用されていない供給源である豚の膀胱から抽出されます。現在、胃の内壁組織の穴を塞ぐことで潰瘍を治療するために定期的に使用されていますが、負傷した兵士への応用に向けて、多くの大学や米国政府によってさらなる研究が行われています。2007年初頭の時点で、テキサス州の軍事基地で試験が行われていました。科学者たちは、イラク戦争で手を負傷した退役軍人に粉末状のものを使用しています。[ 41 ]
すべてのECMデバイスが膀胱由来というわけではありません。ブタの小腸粘膜下組織由来の細胞外マトリックスは、「心房中隔欠損症」（ASD）、「卵円孔開存症」（PFO）、鼠径ヘルニアの修復に使用されています。1年後には、これらのパッチ内のコラーゲンECMの95%が、心臓の正常な軟組織に置き換えられています。[ 42 ]
細胞外マトリックスタンパク質は、細胞培養中に幹細胞や前駆細胞を未分化状態に維持するために細胞培養システムで一般的に使用され、in vitroで上皮細胞、内皮細胞、平滑筋細胞の分化を誘導する機能があります。細胞外マトリックスタンパク質は、腫瘍発生のモデル化のためにin vitroでの3D細胞培養をサポートするためにも使用できます。[ 43 ]
ヒトまたは動物の組織を加工して細胞外マトリックスの一部を保持することによって得られる生体材料の一種は、ECM生体材料と呼ばれます。
植物細胞は組織を形成するために網目状に並んでいます。細胞壁は植物細胞を取り囲む比較的硬い構造です。細胞壁は浸透圧による膨圧に抵抗する横方向の強度を提供しますが、必要に応じて細胞の成長を可能にするのに十分な柔軟性も備えています。また、細胞間コミュニケーションの媒体としても機能します。細胞壁は、ヘミセルロース、ペクチン、エクステンシンなどの糖タンパク質のマトリックスに埋め込まれたセルロースミクロフィブリルの複数の積層層から構成されています。糖タンパク質マトリックスの成分は、隣接する植物細胞の細胞壁同士の結合を助けます。細胞壁の選択的透過性は、主に糖タンパク質マトリックス中のペクチンによって制御されています。原形質連絡（単数形：原形質連絡）は、隣接する植物細胞の細胞壁を貫通する孔です。これらのチャネルは厳密に制御されており、特定のサイズの分子のみを選択的に細胞間を通過させます。[ 15 ]
細胞外マトリックスの重要性は古くから認識されてきたが（Lewis、1922）、この用語の使用はより最近のことである（Gospodarowicz et al.、1979）。[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]
ほぼ透明なコラーゲンマトリックスは、医学的に精製された豚の腸で構成されており、免疫系の貪食細胞（マクロファージ）によって分解されます。約1年後には、コラーゲンはほぼ完全に（90～95％）正常な体組織に置き換わり、小さな金属フレームワークだけが残ります。完全に吸収されるインプラントが現在開発中です。