慢性創傷

虚血は、特にそれが繰り返し起こる場合（通常はそうである）、または患者の高齢と組み合わさった場合に、創傷の形成と持続における重要な要因である。^{[ 14 ]}虚血は組織を炎症させ、細胞からインターロイキン、ケモカイン、ロイコトリエン、補体因子などの好中球 を引き付ける因子を放出させる。^{[ 14 ]}

好中球は病原体と戦う一方で、細胞を損傷する炎症性サイトカインや酵素も放出します。^{[ 2 ] [ 14 ]} 好中球の重要な役割の1つは、細菌を殺すために活性酸素種（ROS）を生成することであり、そのためにミエロペルオキシダーゼと呼ばれる酵素を使用します。^{[ 14 ]} 好中球や他の白血球によって生成される酵素とROSは、DNA、脂質、タンパク質^{[ 19 ]} 、細胞外マトリックス（ECM）、および治癒を促進するサイトカインを損傷することにより、細胞を損傷し、細胞増殖と創傷閉鎖を妨げます。^{[ 14 ]} 好中球は急性創傷よりも慢性創傷に長く留まり、慢性創傷で炎症性サイトカインとROSのレベルが高くなる原因となっています。^{[ 3 ] [ 6 ]} 慢性創傷の創傷液にはプロテアーゼとROSが過剰に含まれているため、創傷液自体が細胞増殖を阻害し、ECM中の成長因子やタンパク質を分解することで治癒を阻害する可能性があります。この治癒反応の障害は、協調性がないと考えられています。^{[ 20 ]}しかし、免疫系の可溶性メディエーター（成長因子）、細胞療法、治療用化学物質は、協調的な治癒を促進することができます。^{[ 21 ]}

慢性創傷病態の根本原因となる3つの基本的要因は、加齢に伴う細胞および全身の変化、虚血再灌流障害の繰り返し、および細菌の定着とそれに伴う炎症性宿主反応であると示唆されている。^{[ 22 ]}

創傷環境の酸素量が増えると白血球がROSを産生して細菌を殺すことができるため、例えば手術中に低体温症になった患者など、組織の酸素供給が不十分な患者は感染のリスクが高くなります。^{[ 14 ]}細菌の存在に対する 宿主の免疫反応は炎症を長引かせ、治癒を遅らせ、組織を損傷します。 ^{[ 14 ]} 感染は慢性創傷だけでなく、壊疽、感染した四肢の喪失、患者の死亡にもつながる可能性があります。最近では、細菌のコロニー形成と活性酸素種の増加が相互作用してバイオフィルムの形成と産生につながり、慢性創傷を引き起こすことが示されています。^{[ 23 ]}

虚血と同様に、細菌の定着と感染は、より多くの好中球が創傷部位に侵入することで組織を損傷します。^{[ 2 ]}慢性創傷のある患者では、抗生物質耐性を持つ細菌が発達する時間がある可能性があります。^{[ 24 ]}さらに、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA） などの薬剤耐性菌株を保有する患者は、より多くの慢性創傷を抱えています。^{[ 24 ]}

慢性創傷は、エラスターゼ^{[ 5 ]}やマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）などのタンパク質分解酵素のレベルが高い一方で、血小板由来成長因子やケラチノサイト成長因子などの成長因子の濃度が低いという点で、急性創傷とは構成が異なります^{[ 6 ] [ 18 ] 。}

成長因子（GF）は創傷治癒に不可欠であるため、GFレベルが不十分なことは慢性創傷形成の重要な要因となる可能性がある。^{[ 18 ]} 慢性創傷では、成長因子の形成と放出が阻害されたり、因子が隔離されて代謝の役割を果たせなくなったり、細胞または細菌のプロテアーゼによって過剰に分解されたりする可能性がある。^{[ 18 ]}

糖尿病性潰瘍や静脈性潰瘍などの慢性創傷も、線維芽細胞が適切なECMタンパク質を産生できないこと、および角化細胞が創傷を上皮化できないことによって引き起こされます。^{[ 25 ]} 線維芽細胞の遺伝子発現は、急性創傷と慢性創傷で異なります。^{[ 25 ]}

すべての傷は適切な治癒のために一定レベルのエラスターゼとプロテアーゼを必要としますが、濃度が高すぎると有害です。^{[ 5 ]} 傷口の白血球はエラスターゼを放出し、炎症を増悪させ、組織、プロテオグリカン、コラーゲンを破壊し、^{[ 26 ]}成長因子、フィブロネクチン、およびプロテアーゼ阻害因子を損傷します。^{[ 5 ]} エラスターゼの活性は、慢性創傷で最も多く見られるタンパク質であるヒト血清アルブミンによって増加します。 ^{[ 5 ]} しかし、アルブミンが不足している慢性創傷は特に治癒しにくいため、将来的にこのタンパク質の創傷レベルを調節することが慢性創傷の治癒に役立つ可能性があります。^{[ 5 ]}

白血球から放出される過剰なマトリックスメタロプロテアーゼも、創傷を慢性化させる原因となる可能性がある。MMPはECM分子、成長因子、プロテアーゼ阻害剤を分解するため、分解が増加する一方で構築が減少するため、生成と分解の間の微妙なバランスが崩れる。^{[ 6 ] [ 27 ]}

慢性創傷の痛みが強くなると、感染している可能性が高い。^{[ 28 ]}しかし、痛みがないからといって感染していないとは限らない。^{[ 28 ]}他の判定方法は効果が低い。^{[ 28 ]}

慢性創傷の大部分は、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、褥瘡の3つのカテゴリーに分類できます。^{[ 8 ] [ 14 ]} これらのカテゴリーに当てはまらない創傷は、放射線中毒や虚血などの原因による場合があります。^{[ 14 ]}

傷口の細菌数を減らすために、セラピストは細菌を殺す局所抗生物質を使用することがあります。これは傷口の環境を湿潤に保つことにも役立ちます。 ^{[ 38 ] [ 39 ]} これは慢性創傷の治癒を早めるために重要です。^{[ 3 ] [ 31 ]}一部の研究者は、抗菌作用があり抗炎症作用もあるティーツリーオイル の使用を試しています。 ^{[ 24 ]}消毒剤は組織を損傷し、創傷の収縮を遅らせるため禁忌です。^{[ 39 ]}さらに、血液や滲出液 などの創傷内の有機物によって効果がなくなるため、開放創には役立ちません。^{[ 39 ]}

創傷内の滲出液や壊死組織が多いほど、宿主の防御機構から離れた場所で細菌が増殖する媒体となり、感染の可能性が高まります。 ^{[ 14 ]} 細菌は死んだ組織で増殖するため、創傷はしばしば外科的にデブリードマンされ、壊死した組織が除去されます。^{[ 38 ]} デブリードマンと創傷液の排出は、感染が制御不能になった場合に切断が必要になることもある糖尿病性潰瘍の治療において特に重要な部分です。細菌と壊死した組織を機械的に除去することは、パルス洗浄によって行われる創傷洗浄の考え方でもあります。^{[ 14 ]}

壊死組織や生命力を失った組織を除去することも、ウジ虫療法の目的の一つです。ウジ虫療法とは、医療従事者が生きた消毒済みのウジ虫を治癒しない傷口に意図的に導入する治療法です。ウジ虫は壊死した感染組織のみを溶解し、細菌を殺して傷口を消毒し、創傷治癒を促進します。ウジ虫療法は、壊死した傷口のデブリードメントを促進し、傷口の細菌量を減少させることで、治癒の促進、傷口の悪臭の軽減、痛みの軽減につながることが示されています。これらの作用の組み合わせと相互作用により、ウジ虫は慢性創傷治療において非常に強力なツールとなります。

陰圧創傷療法（NPWT）は、虚血組織を改善し、細菌が利用する創傷液を除去する治療法です。^{[ 8 ] [ 14 ]} この治療法は、真空補助閉鎖療法とも呼ばれ、組織の腫れを軽減し、陰圧自体と同様に、より多くの血液と栄養素をその部位に供給します。^{[ 8 ]}また、この治療法は組織の減圧と細胞の形状の変化を引き起こし、異なるmRNAの 発現と増殖、ECM分子の産生を促します。^{[ 2 ] [ 8 ]}

近年の技術進歩により、湿度レベルの変化に敏感なスマートポリマーの特性を利用した自己適応型創傷被覆材^{[ 40 ]}などの新しいアプローチが開発されました。この被覆材は、個々の創傷部位ごとに必要に応じて吸収または水分補給を行い、自己融解性デブリードメントの自然なプロセスを促進します。液状化した壊死組織や壊死組織、崩壊した細菌バイオフィルム、治癒プロセスを遅らせることが知られている有害な滲出液成分を効果的に除去します。^{[ 41 ]}また、この治療法は、創傷床から微生物を効果的に除去および固定し、その後、微生物の複製に必要な利用可能な水分を化学的に結合することにより、細菌負荷を軽減します。^{[ 42 ]} 自己適応型被覆材は、創傷周囲の脆弱な皮膚の水分バランスを調整しながら、創傷周囲の皮膚を外因性因子や感染から保護します。

治癒しない創傷に伴う持続的な慢性疼痛は、組織（侵害受容性）または神経（神経因性）の損傷によって引き起こされ、包帯交換や慢性炎症の影響を受けます。慢性創傷は治癒に時間がかかり、患者は何年も慢性創傷を経験することがあります。^{[ 43 ]}慢性創傷の治癒は、静脈弁逆流、末梢血管疾患、制御不能な浮腫、糖尿病などの併存する基礎疾患によって損なわれる可能性があります。

創傷の痛みが評価・記録されない場合、無視されたり、適切に対処されない可能性があります。創傷の痛みが強くなることは、治療が必要な創傷合併症の兆候である可能性があるため、医療従事者は創傷の状態とそれに伴う痛みを常に再評価することが重要です。

創傷の最適な管理には、包括的な評価が必要です。患者の痛みの経験を記録することは重要であり、患者日記の使用（患者主導であるべき）から、医療従事者または介護者による痛みの完全な記録まで、さまざまな方法があります。 ^{[ 44 ]}患者と医療チーム間の効果的なコミュニケーションは、この包括的なアプローチの基本です。医療従事者が痛みを測定する頻度が高いほど、痛みの管理方法を導入または変更する可能性が高くなります。

現在、多くの慢性創傷に存在する滲出液量を管理しながら、持続的な痛みを治療するための局所的な選択肢は限られています。このような局所的な選択肢の重要な特性は、最適な創傷治癒環境を提供すると同時に、装着中にイブプロフェンを局所的に低用量で持続的に放出することです。

局所治療で十分な疼痛軽減が得られない場合、慢性疼痛性創傷の患者には、疼痛の身体的側面に対する全身療法を追加で処方する必要があるかもしれません。臨床医は、WHOの疼痛緩和ラダー（全身療法の選択肢）を参照しながら、処方医と相談すべきです。あらゆる薬物療法には、潜在的な効果と副作用があり、処方医は創傷ケア治療チームと連携してこれらを考慮する必要があります。

冷えた組織では血管が収縮し、温かい組織では血管が拡張するため、その部位への血流が変化する。したがって、感染と虚血の両方に対処するには、組織を温かく保つことが必要であると考えられる。^{[ 31 ]} 一部の医療従事者は、患部を温かく保つために「放射包帯」を使用しており、術後感染率を高める低体温症を防ぐために手術中は注意を払う必要がある。 ^{[ 14 ]}

基礎疾患としての虚血は、例えば糖尿病性潰瘍の場合のように、動脈血行再建術によって外科的に治療されることもあり、静脈性潰瘍の患者は、静脈機能障害を矯正するための手術を受けることがある。

手術の適応とならない糖尿病患者（およびその他の患者）は、高圧酸素療法（HBOT）によって組織の酸素化を高めることができ、傷口への酸素化された血液供給を改善することで、治癒を短期的に改善できる可能性がある。^{[ 19 ] [ 45 ]} 細菌を殺すことに加えて、組織内の酸素含有量が高いと、成長因子の産生、線維芽細胞の増殖、および血管新生が促進される。^{[ 2 ] [ 19 ]} しかし、酸素レベルの上昇は、ROSの産生の増加も意味する。^{[ 19 ]}抗酸化物質は、それ自体がラジカルになることなくフリーラジカルに電子を失わせることができる分子であり、体内の酸化物質のレベルを低下させることができ、創傷治癒に一定の成功を収めて使用されている。^{[ 6 ]}

低出力レーザー療法は、糖尿病性潰瘍だけでなく、その他の褥瘡の大きさや重症度を大幅に軽減することが繰り返し実証されている。

圧迫創は、圧力増加による局所虚血の結果であることが多い。圧力増加は、糖尿病による足の関節可動域の制限や足底の圧迫点の形成など、糖尿病性足潰瘍の多くにも関与している。これを治療する効果的な方法には、腓腹筋延長術と呼ばれる外科手術があり、ふくらはぎの筋肉を延長してこの筋肉によって作られる支点を減らし、足底前足部の圧力を低下させる。^{[ 46 ]}

慢性創傷では組織の治癒に必要な成長因子が十分に発現していないため、これらの因子を補充または刺激し、それらを分解するエラスターゼなどのプロテアーゼの過剰な生成を防ぐことで、慢性創傷の治癒を早めることができる。^{[ 5 ] [ 6 ]}

創傷における成長因子濃度を高める方法の1つは、成長因子を直接塗布することです。これは通常、何度も繰り返す必要があり、大量の因子が必要となりますが、成長因子の放出を時間とともに制御する生体材料が開発されています。^{[ 47 ]} 別の方法としては、患者自身の血小板ゲルを創傷に塗布し、血管内皮増殖因子（VEGF）、インスリン様成長因子1-2（IGF）、PDGF、形質転換成長因子β（TGF-β）、上皮成長因子（EGF）などの成長因子を分泌させる方法があります。^{[ 18 ]} その他の治療法としては、培養したケラチノサイトを創傷に移植して上皮化を促したり、線維芽細胞を培養して創傷に移植したりする方法があります。^{[ 29 ] [ 38 ]}一部の患者は、コラーゲンマトリックスに線維芽細胞とケラチノサイトを含む人工皮膚代替物 で治療され、皮膚を複製して成長因子を放出します。

その他の場合、死体から採取した皮膚を傷口に移植し、細菌の侵入を防ぎ、過剰な肉芽組織の蓄積を防ぎ、過剰な瘢痕形成を予防します。同種移植片（同種の個体から移植された皮膚）は肉芽組織に置き換わり、実際に治癒中の傷に組み込まれるわけではありませんが、細胞増殖を促進し、上皮細胞が這い上がるための構造を提供します。 ^{[ 2 ]} 最も難治性の慢性創傷では、同種移植片が機能しない場合があり、患者の他の部位からの皮膚移植が必要になることがありますが、これは痛みや患者の身体へのさらなるストレスを引き起こす可能性があります。^{[ 3 ]}

コラーゲンドレッシングは、細胞増殖と移動のためのマトリックスを提供するもう一つの方法であり、同時に創傷を湿潤に保ち、滲出液を吸収します。^{[ 6 ]} さらに、コラーゲンはヒト血液単球に対する走化性があり、創傷部位に入り込み、有益な創傷治癒細胞に変化することが示されています。^{[ 48 ]}

慢性創傷ではプロテアーゼ阻害物質のレベルが低下しているため、一部の研究者は、これらの阻害物質を補充することで組織を治癒する方法を模索している。^{[ 27 ]} プロテアーゼだけでなく炎症やウイルス、細菌、真菌などの微生物も阻害する分泌型白血球プロテアーゼ阻害物質（SLPI）は、効果的な治療法となる可能性がある。^{[ 27 ]}

ホルモンと創傷治癒に関する研究では、エストロゲンが高齢者や卵巣摘出動物の創傷治癒を促進することが示されており、これはおそらく過剰な好中球が創傷に入り込みエラスターゼを放出するのを防ぐことによるものと考えられる。^{[ 26 ]}したがって、エストロゲンの使用は慢性創傷の治療における将来の可能性である。