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| アクチン | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | アクチン | ||||||||
| パム | PF00022 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00340 | ||||||||
| SCOP2 | 2btf / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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アクチンは、細胞骨格のマイクロフィラメントと筋原線維の細いフィラメントを形成する球状の多機能タンパク質ファミリーです。基本的にすべての真核細胞に存在し、100 μMを超える濃度で存在することがあります。質量はおよそ 42 kDa、直径は 4 ～ 7 nm です。
アクチンタンパク質は、細胞内の 2 種類のフィラメントのモノマー サブユニットです。2 種類のフィラメントは、細胞骨格の 3 つの主要構成要素の 1 つであるミクロフィラメントと、筋肉細胞の収縮装置の一部である細いフィラメントです。アクチンは、G アクチン(球状)と呼ばれる遊離モノマーとして、またはF アクチン(糸状) と呼ばれる線状ポリマー ミクロフィラメントの一部として存在し、どちらも細胞分裂中の細胞の移動や収縮などの重要な細胞機能に不可欠です。
アクチンは、筋収縮、細胞運動、細胞分裂と細胞質分裂、小胞と細胞小器官の運動、細胞シグナル伝達、細胞接合部と細胞形状の確立と維持など、多くの重要な細胞プロセスに関与しています。これらのプロセスの多くは、アクチンと細胞膜との広範かつ密接な相互作用によって媒介されています。[2]脊椎動物では、3つの主要なアクチンアイソフォームグループ、アルファ、ベータ、ガンマが特定されています。筋組織に含まれるアルファアクチンは、収縮装置の主要構成要素です。ベータアクチンとガンマアクチンは、細胞骨格の構成要素として、また内部細胞運動の媒介物として、ほとんどの細胞タイプに共存しています。アクチンがこのように広範囲の機能を果たすことを可能にする多様な構造は、フィラメントに沿ったトロポミオシンの結合によって制御されていると考えられています。 [3]
細胞が動的にミクロフィラメントを形成する能力は、環境や生物の内部シグナルに応じて、例えば細胞膜吸収を増加させたり、細胞組織を形成するために細胞接着を増加させたりするなど、細胞が迅速に自己改造できるようにする足場を提供します。繊毛などの他の酵素や細胞小器官をこの足場に固定して、外部細胞膜の変形を制御し、エンドサイトーシスと細胞質分裂を可能にします。また、それ自体で、または分子モーターの助けを借りて運動を生み出すこともできます。したがって、アクチンは、小胞や細胞小器官の細胞内輸送、および筋肉の収縮と細胞の移動などのプロセスに寄与します。したがって、胚発生、傷の治癒、および癌細胞の浸潤に重要な役割を果たします。アクチンの進化的起源は、同等のタンパク質を持つ原核細胞にまで遡ることができます。 [4]原核生物と古細菌のアクチンホモログは、1本または複数の鎖からなる異なるらせん状または線状のフィラメントに重合します。しかし、鎖内の接触とヌクレオチド結合部位は原核生物と古細菌で保存されています。[5]最後に、アクチンは遺伝子発現の制御において重要な役割を果たします。
多数の病気や疾患は、アクチンやその関連タンパク質の産生を調節する遺伝子の対立遺伝子の変異によって引き起こされます。アクチンの産生は、一部の病原性微生物による感染プロセスの鍵でもあります。ヒトのアクチン産生を調節するさまざまな遺伝子の変異は、筋肉疾患、心臓の大きさや機能の変化、難聴を引き起こす可能性があります。細胞骨格の構成は、特に免疫システムの作用を回避するプロセスにおいて、細胞内細菌やウイルスの病原性にも関係しています。[6]
関数
細胞におけるアクチンの主な役割は、細胞の構造、輸送ネットワーク、移動、複製においてさまざまな機能を果たすマイクロフィラメントと呼ばれる線状ポリマーを形成することです。 [7]アクチンの多面的な役割は、マイクロフィラメントのいくつかの特性に依存しています。まず、アクチンフィラメントの形成は可逆的であり、その機能には急速な重合と脱重合が含まれることがよくあります。次に、マイクロフィラメントは極性があります。つまり、フィラメントの両端は互いに異なります。第3に、アクチンフィラメントは他の多くのタンパク質と結合することができ、それらが一緒になってマイクロフィラメントをさまざまな機能のために修正および組織化するのに役立ちます。[7]
ほとんどの細胞ではアクチンフィラメントが大規模なネットワークを形成しており、多くの重要な機能に必須である。[8]
- アクチン ネットワークは細胞に機械的なサポートを提供し、細胞質を通る輸送経路を提供してシグナル伝達を助けます。
- アクチンネットワークの急速な組み立てと解体により細胞の移動が可能になります（細胞移動）。
アクチンはほとんどの細胞に非常に豊富に存在し、ほとんどの細胞の総タンパク質質量の1～5％を占め、筋細胞では10％を占めています。[7]
アクチンタンパク質は細胞質と細胞核の両方に存在します。[9]その位置は細胞膜シグナル伝達経路によって制御されており、細胞が受ける刺激を統合して、それに応じてアクチンネットワークの再構築を刺激します。[10]
細胞骨格
アクチンには、構造と機能がわずかに異なるいくつかの異なるタイプがあります。α-アクチンは筋繊維にのみ存在し、β-アクチンとγ-アクチンは他の細胞に存在します。後者のタイプは回転率が高いため、その大部分は永久構造の外側に存在します。筋細胞以外の細胞に見られるマイクロフィラメントは、3つの形式で存在します。[11]
- マイクロフィラメント ネットワーク-動物細胞は一般に、細胞膜の下に多数のマイクロフィラメントを含む細胞皮質を持ち、細胞小器官の存在を排除しています。このネットワークは、細胞の外部に信号を中継する多数の受容体に接続されています。
- 周期的なアクチンリング- 等間隔のアクチンリングで構成された周期的な構造が軸索に見られます。[12]この構造では、アクチンリングは、隣接するアクチンリングを連結するスペクトリンテトラマーとともに、軸索膜を支える凝集性細胞骨格を形成します。構造の周期性は、軸索内のナトリウムイオンチャネルも制御する可能性があります。
酵母
アクチンの細胞骨格は、酵母におけるエンドサイトーシス、細胞質分裂、細胞極性の決定、形態形成のプロセスの鍵となる。これらのプロセスはアクチンに依存するだけでなく、20～30の関連タンパク質（すべて高度に進化的に保存されている）と多くのシグナル伝達分子を伴う。これらの要素が一緒になって、内部刺激と外部刺激の両方に対する細胞の反応を定義する空間的および時間的に調整されたアセンブリを可能にする。[13]
酵母には、アクチンに関連する 3 つの主な要素、パッチ、ケーブル、リングが含まれています。これらの構造は、長い間存在するわけではありませんが、継続的な重合と脱重合により動的平衡状態にあります。酵母には、分子量 16kDa でCOF1と呼ばれる単一の遺伝子によってコード化されている ADF/コフィリン、マイクロフィラメントの分解を促進するコフィリン補因子である Aip1、アデニル酸シクラーゼタンパク質に関連するプロセス制御因子である Srv2/CAP、アクチン モノマーに関連する分子量約 14kDa のプロフィリン、パッチの組織化に関与する 40kDa のタンパク質であるツインフィリンなど、多数の補助タンパク質があります。[13]
植物
植物ゲノム研究により、アクチン遺伝子ファミリー内にタンパク質同種変異体が存在することが明らかになった。モデル生物であるシロイヌナズナには、10種類のアクチン、6種類のプロフィリン、数十種類のミオシンが存在する。この多様性は、時間的および空間的な発現がわずかに異なる変異体を持つことの進化的必然性によって説明される。[4]これらのタンパク質の大部分は、分析された組織で共同発現していた。アクチンネットワークは、 in vitroで培養された細胞の細胞質全体に分布している。核の周りにはネットワークが集中しており、スポークを介して細胞皮質に接続されており、このネットワークは非常に動的で、連続的に重合と脱重合が行われている。[14]
植物細胞の大部分は細胞壁によって形態が規定されているが、ミクロフィラメントはミオシンやミオシンによって生成される細胞質電流など、さまざまな細胞活動を実現するのに十分な力を生み出すことができる。アクチンは細胞小器官の動きや細胞形態形成にも関与しており、細胞分裂や細胞の伸長、分化に関与している。[16]
植物のアクチン細胞骨格に関連する最も注目すべきタンパク質は以下の通りである。[16] ビリンはゲルゾリン/セベリンと同じファミリーに属し、カルシウム陽イオンの存在下でマイクロフィラメントを切断し、アクチンモノマーを結合することができる。フィンブリンはアクチンモノマーを認識して結合することができ、ネットワークの形成に関与している（動物や酵母とは異なる調節プロセスによる）、[17] フォルミンはF-アクチン重合核形成剤として作用することができる。ミオシンは真核生物に特有の典型的な分子モーターであり、シロイヌナズナでは2つの異なるクラスの17の遺伝子によってコードされている。CHUP1はアクチンに結合し、細胞内の葉緑体の空間分布に関与している。KAM1/MUR3はゴルジ体の形態と細胞壁のキシログルカンの構成を定義する。アクチン細胞構造の出現を促進するNtWLIM1、および膜と微小フィラメント内の細胞小器官の会合に関与し、生物のストレスへの反応に関与する役割を果たしていると思われるERD10 。
核アクチン
核アクチンは、1977年にクラークとメリアムによって初めて発見され、記述されました。[18]著者らは、アフリカツメガエルの卵母細胞から得られた核分画に存在するタンパク質について記述しており、これは骨格筋アクチンと同じ特徴を示しています。それ以来、核内のアクチンの構造と機能に関する多くの科学的報告がなされてきました（レビューについては、Hofmann 2009を参照してください。[19]）。核内のアクチンの制御されたレベル、アクチン結合タンパク質（ABP）との相互作用、およびさまざまなアイソフォームの存在により、アクチンは多くの重要な核プロセスで重要な役割を果たしています。[20]
核膜を介した輸送
アクチン配列には核局在シグナルは含まれていない。アクチンはサイズが小さいため（約43kDa）、受動拡散によって核内に進入することができる。[21]アクチンの核内への輸入（おそらくコフィリンとの複合体）は、輸入タンパク質インポーチン9によって促進される。[22]
アクチンの核内濃度が低いことは重要であると思われる。なぜならアクチンには2つの核外輸送シグナル（NES）が配列に含まれているからである。マイクロインジェクションされたアクチンは核から細胞質へ素早く排出される。アクチンは少なくとも2つの方法で、エクスポーチン1とエクスポーチン6を介して輸送される。[23] [24] SUMO化などの特定の修飾により、核内アクチンの保持が可能になる。SUMO化を妨げる変異により、βアクチンが核から急速に輸送される。[25]
組織
核アクチンは主にモノマーとして存在するが、動的オリゴマーや短いポリマーを形成することもできる。[26] [27] [28]核アクチンの構成は細胞の種類によって異なる。例えば、アフリカツメガエルの卵母細胞（体細胞に比べて核アクチンレベルが高い）では、アクチンはフィラメントを形成し、核構造を安定化させる。これらのフィラメントは、蛍光標識ファロイジン染色により顕微鏡下で観察することができる。[18] [21]
しかし、体細胞核では、この技術ではアクチンフィラメントを観察することはできない。[29] DNase I阻害アッセイは、生体サンプル中の重合アクチンを直接定量化できる唯一の試験であり、内因性核アクチンは実際には主にモノマーの形で存在することが明らかになった。[28]
細胞核内のアクチン濃度は細胞質よりも低く厳密に制御されており、フィラメントの形成を防いでいる。また、アクチンモノマーへのアクセスが制限されているため、ABP（主にコフィリン）との複合体に結合し、重合も減少している。[30]
アクチンアイソフォーム
細胞核にはアクチンの異なるアイソフォームが存在します。アクチンアイソフォームのレベルは、細胞成長の刺激や増殖および転写活性の停止に応じて変化する可能性があります。[31]核アクチンの研究は、アイソフォームベータに焦点が当てられています。[32] [33] [34] [35]しかし、異なるアクチンアイソフォームに対する抗体を使用すると、細胞核内の細胞質ベータだけでなく、特定の細胞タイプのアルファアクチンとガンマアクチンも識別できます。[28] [36] [37]アクチンの異なるアイソフォームの存在は、個々のアイソフォームのレベルを独立して制御できるため、核プロセスにおけるアクチンの機能に大きな影響を与える可能性があります。[28]
機能
核内のアクチンの機能は、さまざまな ABP や核の構造要素と重合して相互作用する能力に関連しています。核アクチンは、以下のことに関与しています。
- 核の構造- アクチンとαIIスペクトリンおよび他のタンパク質との相互作用は、核の適切な形状を維持するために重要です。[38] [39]
- 転写– アクチンはクロマチン再構成に関与しており、[9] [32] [40] [41]、転写開始および転写複合体との相互作用に関与している。[42]アクチンはクロマチン構造の調節に関与しており、[43] [44] [45]、 RNAポリメラーゼI、[35] II [33]およびIIIと相互作用している。[34] Pol I転写では、アクチンとミオシン（ DNAに結合するMYO1C）が分子モーターとして機能する。 Pol II転写では、β-アクチンが前開始複合体の形成に必要である。 Pol IIIはβ-アクチンをサブユニットとして含んでいる。 アクチンはクロマチンリモデリング複合体やpre-mRNP粒子（タンパク質に束ねられた前駆体メッセンジャーRNA）の構成要素でもあり、 RNAとタンパク質の核外輸送に関与している。[46]
- 遺伝子活性の調節– アクチンはさまざまな種類の遺伝子の調節領域に結合します。[47] [48] [49] [50]アクチンの遺伝子活性を調節する能力は、分化した細胞を胚の状態に戻す分子再プログラミング法で使用されます。[49] [51]
- 活性化された染色体断片が膜下領域から転写が始まる真正染色体領域へ転座する。この動きにはアクチンとミオシンの相互作用が必要である。[52] [53]
- 異なる細胞区画の統合。アクチンは細胞質と核のシグナル伝達経路を統合する分子である。[54]一例として、 in vitroでの細胞の血清刺激に対する転写の活性化が挙げられる。[55] [56] [57]
- 免疫応答- 核アクチンはT細胞受容体の刺激により重合し、生体内でのサイトカイン発現と抗体産生に必要である。[58]
- DNA修復- 核アクチンはDNA二重鎖切断の修復を媒介する。[59]細胞核 では、アクチンの繊維状ポリマー（F-アクチン）が非相同末端結合のDNA修復経路と相同組換え修復経路の両方で作用する。[59]
アクチンは構造変化を起こし、多くのタンパク質と相互作用する能力があるため、転写複合体などのタンパク質複合体の形成と活性の調節因子として機能します。[42]
細胞の動き
アクチンは細胞運動にも関与している。アクチンフィラメントの網目構造は移動する細胞の前縁を特徴づけ、新しいアクチンフィラメントの重合により細胞膜がラメリポディアと呼ばれる突起部で前方に押し出される。[60] [61] [62]これらの膜突起部は基質に付着し、アクチンネットワークに接続する接着斑と呼ばれる構造を形成する。 [62]付着すると、細胞体の後部が収縮し、その内容物を接着点を超えて前方に押し出す。[62]接着点が細胞の後部に移動すると、細胞はそれを分解し、細胞の後部が前方に移動できるようにする。[62]
アクチン/ミオシンの動き
アクチンの重合によって生成される物理的な力に加えて、マイクロフィラメントはミオシンと呼ばれるモータータンパク質ファミリーが移動する道路として機能することで、さまざまな細胞内成分の移動を促進します。[63]
筋肉の収縮
アクチンは、主にアクチンとミオシンIIの束の繰り返しからなる筋細胞で特に重要な役割を果たしている。[64]各繰り返し単位（サルコメアと呼ばれる）は、反対方向を向いた2組のFアクチンストランド（「細いフィラメント」）と、ミオシンの束（「太いフィラメント」）の絡み合いから構成される。2組のアクチンストランドは、（+）端がサルコメアの両端のZディスクと呼ばれる境界構造に埋め込まれた向きになっている。[64]ミオシン原線維は、アクチンフィラメントの中央にあり、ストランドは両方向を向いている。筋肉が収縮すると、ミオシン糸はアクチンフィラメントに沿って（+）端に向かって動き、サルコメアの両端を引っ張ってサルコメアの長さを約70%短くする。[64]アクチン糸に沿って移動するために、ミオシンはATPを加水分解する必要があり、ATPは筋肉収縮のエネルギー源として機能します。[64]
休息時には、タンパク質トロポミオシンとトロポニンがアクチンフィラメントに結合し、ミオシンの付着を防ぎます。[64]活性化シグナル（つまり活動電位）が筋線維に到達すると、筋小胞体から細胞質へのCa2 +の放出が引き起こされます。その結果、細胞質カルシウムが急上昇し、トロポミオシンとトロポニンがアクチン糸から急速に放出され、ミオシンが結合して筋肉の収縮が始まります。[65]
細胞分裂
細胞分裂の最終段階では、多くの細胞が細胞の中央にアクチンのリングを形成する。このリングは「収縮リング」と呼ばれ、ミオシンIIがアクチンリングに沿って引っ張られ、収縮を引き起こすという筋線維と同様のメカニズムを利用している。[66]この収縮により親細胞が2つに分裂し、細胞質分裂が終了する。[66]収縮リングはアクチン、ミオシン、アニリン、およびα-アクチニンから構成される。[67]分裂酵母Schizosaccharomyces pombeでは、 Arp3、フォルミンCdc12、プロフィリン、およびWASp 、ならびに予め形成されたマイクロフィラメントの関与により、収縮リング内でアクチンが活発に形成される。リングが構築されると、その構造はArp2/3複合体とフォルミンの助けを借りた継続的な組み立てと分解によって維持され、細胞質分裂の中心的なプロセスの1つに重要である。[68]
細胞内輸送
アクチン-ミオシンペアは細胞内の様々な膜小胞や細胞小器官の輸送にも関与する。ミオシンVは細胞小器官上の様々な貨物受容体に結合することで活性化され、その後アクチンフィラメントに沿って（+）端に向かって移動し、貨物を引っ張る。[69]
これらの非従来型ミオシンは、ATP 加水分解を利用して、拡散よりもはるかに速く、方向性のある方法で小胞や細胞小器官などの貨物を輸送します。ミオシン V はアクチン フィラメントのとげのある端に向かって移動し、ミオシン VI は尖った端に向かって移動します。ほとんどのアクチン フィラメントは、とげのある端が細胞膜に、尖った端が細胞内部に向くように配置されています。この配置により、ミオシン V は貨物の輸出に効果的なモーターとなり、ミオシン VI は貨物の輸入に効果的なモーターとなります。
その他の生物学的プロセス
アクチンの機能に関する従来のイメージは、細胞骨格の維持、ひいては細胞小器官の組織化と運動、そして細胞の形状の決定に関連しています。[11]しかし、アクチンは原核生物における同様の機能に加えて、真核生物の細胞生理学においてより広い役割を果たしています。
- アポトーシス。プログラム細胞死の際、 ICE/ced-3ファミリーのプロテアーゼ（インターロイキン-1βコンバータープロテアーゼの1つ）は、生体内でアクチンを2つの断片に分解します。断片の1つは15 kDa、もう1つは31 kDaです。これは、アポトーシスの基礎となる細胞生存能力の破壊に関与するメカニズムの1つです。[70]プロテアーゼカルパインも、このタイプの細胞破壊に関与していることが示されています。[71]カルパイン阻害剤の使用は、アクチンタンパク質分解とDNAの分解（アポトーシスのもう1つの特徴的な要素）を減少させることが示されています。[72]一方、ストレス誘発性のアポトーシス誘発は、アクチン細胞骨格の再編成（重合も含む）を引き起こし、ストレスファイバーと呼ばれる構造を生み出します。これはMAPキナーゼ経路によって活性化されます。[73]
- 細胞接着と発達。細胞間の接着は多細胞生物の特徴であり、組織の特殊化を可能にし、したがって細胞の複雑さを増大させる。細胞上皮の接着には、結合した各細胞のアクチン細胞骨格と、細胞外要素として機能するカドヘリンが関与し、両者の接続はカテニンによって媒介される。[74]アクチンダイナミクスの妨害は生物の発達に影響を及ぼし、実際、アクチンは非常に重要な要素であるため、冗長な遺伝子のシステムが利用可能である。たとえば、ディクチオステリウムでα-アクチニンまたはゲル化因子遺伝子が除去された場合、個体は異常な表現型を示さないが、これはおそらく、それぞれのタンパク質がもう一方の機能を果たすことができるためである。ただし、両方の遺伝子タイプを欠く二重変異の発達は影響を受ける。 [75]
- 遺伝子発現の調節。アクチンの重合状態は遺伝子発現のパターンに影響する。1997年、シュワン細胞におけるサイトカラシンDを介した脱重合が、このタイプの神経細胞の髄鞘形成に関与する遺伝子の特定の発現パターンを引き起こすことが発見された。[76] F-アクチンは、真菌カンジダ・アルビカンスなどの単細胞生物のいくつかのライフステージでトランスクリプトームを変更することが示された。[77]さらに、アクチンに類似したタンパク質は、マウスの精子形成中に調節的役割を果たし[78]、酵母では、アクチン様タンパク質が遺伝子発現の調節に役割を果たしていると考えられている。[79]実際、アクチンは、転写プロセスに関与するRNAポリメラーゼやその他の酵素と相互作用する核ミオシンの一種と反応すると、転写開始因子として機能することができる。[9]
- ステレオシリアのダイナミクス。一部の細胞は、その表面に機械感覚機能を持つ細い糸状の突起を発達させます。たとえば、このタイプの細胞小器官は、耳にあるコルチ器官に存在します。これらの構造の主な特徴は、長さを変更できることです。[80]ステレオシリアの分子構造には、隣接する細胞質に存在するモノマーと動的平衡にある準結晶性アクチンコアが含まれています。タイプVIおよびVIIaミオシンはこのコア全体に存在し、ミオシンXVaはステレオシリアの長さに比例した量でその末端に存在します。[81]
- 固有のキラリティー。アクトミオシンネットワークは、個々の細胞に固有のキラリティーを生み出すことに関与していると考えられている。 [82]キラリティー表面上で成長した細胞は、アクトミオシンに依存した方向性の左/右偏りを示すことがある。[83] [84]
構造
単量体アクチン、またはGアクチンは、深い溝で区切られた2つの葉からなる球状構造をしています。[85]溝の底は「ATPaseフォールド」を表しており、これはATPとGTP結合タンパク質の間で保存されている構造で、マグネシウムイオンとATP分子に結合します。[85]各アクチン単量体を安定化するには、ATPまたはADPの結合が必要です。これらの分子のいずれかが結合していないと、アクチンはすぐに変性します。[85]
カブシュがウサギの横紋筋組織から作成したアクチンのX線結晶構造モデルは、最初に精製されたため、構造研究で最も一般的に使用されている。カブシュが結晶化したGアクチンは、およそ67 x 40 x 37 Åの大きさで、分子量は41,785 Da 、等電点は4.8と推定されている。pH = 7での正味電荷は-7である。[86] [87]
- 一次構造
エルジンガと同僚は1973年にこのタイプのアクチンの完全なペプチド配列を初めて決定し、その後同じ著者による研究でモデルにさらなる詳細が加えられた。このモデルは374個のアミノ酸残基を含む。N末端は酸性度が高く、アミノ基のアセチルアスパラギン酸で始まる。一方C末端はアルカリ性で、フェニルアラニンとそれに続くシステインで構成され、システインにはある程度の機能的重要性がある。両極端はIサブドメイン内で近接している。異常なN τ -メチルヒスチジンが位置73にある。 [87]
- 三次構造 - ドメイン
三次構造は、大ドメインと小ドメインと呼ばれる2つのドメインから構成され、 ATP - ADP + P iとの結合部位を中心とした溝によって分離されている。この下には「溝」と呼ばれるより深い切り込みがある。天然状態では、名前にもかかわらず、どちらも同程度の深さである。[86]
位相幾何学研究における通常の慣例により、タンパク質は左側に最大のドメイン、右側に最小のドメインで示されます。この位置では、小さい方のドメインは、サブドメイン I (下の位置、残基 1～32、70～144、および 338～374) とサブドメイン II (上の位置、残基 33～69) の 2 つに分割されます。大きい方のドメインも、サブドメイン III (下の位置、残基 145～180、および 270～337) とサブドメイン IV (上の位置、残基 181～269) の 2 つに分割されます。サブドメイン I と III の露出部分は「とげのある」端と呼ばれ、ドメイン II と IV の露出部分は「尖った」端と呼ばれます。この命名法は、サブドメイン II の質量が小さいためアクチンが極性を持つという事実に由来しています。この重要性については、アセンブリ ダイナミクスに関する以下の説明で説明します。一部の著者は、サブドメインをそれぞれIa、Ib、IIa、IIbと呼んでいます。[88]
- その他の重要な構造
最も注目すべき超二次構造は、β-メアンダーとβ-α-β時計回りのユニットで構成される5鎖βシートである。この構造は両方のドメインに存在することから、このタンパク質は遺伝子重複によって生じたことが示唆される。[89]
- アデノシンヌクレオチド結合部位は、I ドメインと III ドメインに属する 2 つのベータヘアピン型構造の間にあります。関与する残基はそれぞれ Asp11-Lys18 と Asp154-His161 です。
- 二価カチオン結合部位は、アデノシンヌクレオチドのすぐ下に位置する。生体内では、ほとんどの場合、Mg 2+またはCa 2+によって形成されるが、試験管内では、 Lys18とヌクレオチドの α- および β-リン酸からの 2 つの酸素からなるキレート構造によって形成される。このカルシウムは、アミノ酸Asp11、 Asp154 、およびGln137によって保持される 6 つの水分子と配位する。これらはヌクレオチドと複合体を形成し、残基 137 と 144 の間にあるいわゆる「ヒンジ」領域の動きを制限する。これにより、タンパク質のネイティブな形態が維持され、これが除去されてアクチンモノマーが変性する。この領域は、タンパク質の溝が「開いた」構造か「閉じた」構造かを決定するため、重要である。[1] [88]
- 少なくとも3つの他の中心はより低い親和性（中間）を持ち、さらに他の中心は二価カチオンに対して低い親和性を持つ可能性が高い。これらの中心は活性化段階で作用することによりアクチンの重合に役割を果たす可能性が示唆されている。[88]
- サブドメイン 2 には、 DNase Iと結合するため「D ループ」と呼ばれる構造があり、His40 残基とGly48残基の間に位置している。ほとんどの結晶では無秩序な要素のように見えるが、DNase I と複合すると β シートのように見える。重合における重要なイベントは、おそらく、ヌクレオチドとの結合の中心からこのドメインへの構造変化の伝播であり、ループかららせんに変化すると提案されている。[1]しかし、この仮説は他の研究によって反証されている。[90]
F-アクチン
さまざまな条件下で、G-アクチン分子は「フィラメント状」または「F-アクチン」と呼ばれるより長い糸に重合します。これらの F-アクチン糸は、通常、互いに巻き付いた 2 本の螺旋状のアクチン糸で構成され、72 ナノメートルごと (または 14 個の G-アクチンサブユニットごと) に繰り返される7 ～ 9ナノメートル幅の螺旋を形成します。 [92] F-アクチン糸では、G-アクチン分子はすべて同じ方向に向いています。F-アクチン糸の 2 つの端は互いに異なります。一方の端 ((-) 端と呼ばれる) では、末端アクチン分子の ATP 結合溝が外側を向いています。もう一方の端 ((+) 端と呼ばれる) では、ATP 結合溝がフィラメントに埋め込まれ、隣接するアクチン分子と接触しています。[92] F-アクチン糸が成長すると、新しい分子が既存の F-アクチン ストランドの (+) 端に結合する傾向があります。逆に、糸は、鎖の（−）端からアクチンモノマーを脱落させることによって収縮する傾向がある。[92]
コフィリンなどの一部のタンパク質は回転角度を増加させるように見えますが、これもまた異なる構造状態の確立として解釈できます。これらは重合プロセスにおいて重要である可能性があります。[93]
回転半径とフィラメントの太さの測定に関しては、あまり合意が得られていない。最初のモデルでは長さが 25 Å とされたが、クライオ電子顕微鏡で裏付けられた現在の X 線回折データでは、長さが 23.7 Å とされている。これらの研究により、モノマー間の正確な接触点が明らかになった。モノマーの中には、同じ鎖のユニットで形成されるものもあり、1 つのモノマーの「とげのある」端と次のモノマーの「尖った」端の間にある。隣接する鎖のモノマーは、サブドメイン IV からの突起を介して横方向の接触を行うが、最も重要な突起は、C 末端によって形成される突起と、残基 39～42、201～203、および 286 を含む 3 つのボディによって形成される疎水性リンクである。このモデルは、フィラメントがモノマーによって「シート」形成され、サブドメインがそれ自体の周りを回転することを示唆しており、この形態は細菌のアクチン相同体MreBにも見られる。[94]
マイクロフィラメントの両端を指す「尖った」および「とげのある」という用語は、「デコレーション」と呼ばれる調製法に従ってサンプルを検査したときの透過型電子顕微鏡下での外観に由来する。この方法は、タンニン酸で固定した組織にミオシン S1 断片を加えることからなる。このミオシンはアクチンモノマーと極性結合を形成し、軸に沿って羽根の付いた矢のような構成を生み出す。ここで、軸はアクチン、羽根はミオシンである。この論理に従えば、突出したミオシンのないマイクロフィラメントの端は矢の先（− 端）と呼ばれ、もう一方の端はとげのある端（+ 端）と呼ばれる。[95] S1 断片は、ミオシン IIのヘッドドメインとネックドメインで構成される。生理学的条件下では、G アクチン（モノマー形態）は ATP によって F アクチン（ポリマー形態）に変換され、ATP の役割が不可欠である。[96]
筋肉に含まれるらせん状のFアクチンフィラメントにはトロポミオシン分子も含まれており、これはFアクチンらせんの周りに巻かれた長さ40ナノメートルのタンパク質です。 [97]休止期にはトロポミオシンがアクチンの活性部位を覆い、アクチンとミオシンの相互作用が起こらず、筋肉の収縮が生じないようにします。トロポミオシン糸に結合している他のタンパク質分子があり、これらはトロポニンI、トロポニンT、トロポニンCの3つのポリマーを持つトロポニンです。[98]
F-アクチンは強くてダイナミックです。構成要素が共有結合で結びついているDNAなどの他のポリマーとは異なり、アクチンフィラメントのモノマーはより弱い結合で組み立てられています。[99]隣接するモノマーとの横方向の結合によりこの異常が解消されます。この異常は、熱による攪拌で壊れるため、理論上は構造を弱めるはずです。さらに、弱い結合は、フィラメントの端がモノマーを簡単に放出または組み込むことができるという利点があります。これは、フィラメントが急速に再構築され、環境刺激に応じて細胞構造を変更できることを意味します。これは、それを引き起こす生化学的メカニズムとともに、「アセンブリダイナミック」として知られています。 [6]
折りたたみ
アクチンは、その三次構造の大部分を自発的に獲得することができる。[101]しかし、新しく合成された天然型から完全に機能する形態を獲得する方法は特殊であり、タンパク質化学においてほぼ唯一無二である。この特別な経路の理由は、不適切に折り畳まれたアクチンモノマーの存在を避ける必要があるためである可能性がある。アクチンモノマーは、非効率的な重合停止剤として作用し、有毒である可能性がある。しかし、これは細胞骨格の安定性を確立するための鍵であり、さらに、細胞周期を調整するための重要なプロセスである。[102] [103]
CCT は、折り畳みが正しく行われるようにするために必要です。CCT はグループ II シャペロニンであり、他のタンパク質の折り畳みを助ける大きなタンパク質複合体です。CCT は 8 つの異なるサブユニット (ヘテロ八量体) の二重リングで形成され、真正細菌や真核生物の細胞小器官に見られるGroELなどのグループ I シャペロニンとは異なり、中央の触媒空洞の蓋として機能する共シャペロンを必要としません。基質は特定のドメインを介して CCT に結合します。当初はアクチンとチューブリンのみに結合すると考えられていましたが、最近の免疫沈降研究では、CCT が多数のポリペプチドと相互作用し、おそらく基質として機能することが示されています。CCT は ATP 依存性の構造変化を介して作用し、反応を完了するために数回の解放と触媒を必要とする場合があります。[104]
アクチンとチューブリンは、折り畳みを正常に完了するために、プレフォールディンと呼ばれる別のタンパク質と相互作用する必要があります。プレフォールディンは、6つの異なるサブユニットで形成されたヘテロ六量体複合体であり、その相互作用は非常に特異的であるため、分子は共進化してきました[要出典] 。アクチンは、プレフォールディンがまだ形成されている間、つまりN末端のアミノ酸が約145個の長さのときに、プレフォールディンと複合体を形成します。 [105]
アクチンとチューブリンには異なる認識サブユニットが使用されるが、一部重複している。アクチンでは、プレフォールディンと結合するサブユニットはおそらく PFD3 と PFD4 であり、これらは残基 60 ～ 79 と残基 170 ～ 198 の 2 か所に結合する。アクチンはプレフォールディンの「触手」の内側の端によって認識され、ロードされ、開いた構造で細胞質シャペロニン (CCT) に届けられる (画像と注記を参照)。[101]アクチンが届けられるときの接触は非常に短いため、三次複合体は形成されず、プレフォールディンはすぐに解放される。[100]
次に、CCTは、アクチンを単にその空洞内に閉じ込めるのではなく、そのサブユニットと結合を形成することによって、アクチンの連続的な折り畳みを引き起こす。[106]これが、アクチンが頂端βドメインに特定の認識領域を持っている理由である。折り畳みの第一段階は、残基245〜249の認識から構成される。次に、他の決定因子が接触を確立する。[107]アクチンとチューブリンは両方とも、ATPが存在しない場合に、開いた構造でCCTに結合する。アクチンの場合、各構造変化中に2つのサブユニットが結合するのに対し、チューブリンの場合は4つのサブユニットで結合が起こる。アクチンには、δおよびβ-CCTサブユニット、またはδ-CCTおよびε-CCTと相互作用する特定の結合配列がある。AMP-PNPがCCTに結合した後、基質はシャペロニンの空洞内を移動する。また、アクチンの場合、CAPタンパク質はアクチンの最終的な折り畳み状態における補因子として必要であると思われる。[103]
このプロセスがどのように制御されるかはまだ完全には解明されていないが、タンパク質PhLP3（ホスデューシンに似たタンパク質）が三次複合体の形成を通じてその活性を阻害することが知られている。[104]
ATPaseの触媒機構
アクチンはATPaseであり、ATPを加水分解する酵素である。この酵素群は反応速度が遅いのが特徴である。このATPaseは「活性」であることが知られており、アクチンがフィラメントの一部を形成すると、その速度は約40,000倍に増加する。[93]理想的な条件下でのこの加水分解速度の基準値は約0.3 s −1である。その後、P i はADPの隣にあるアクチンに長時間結合したままになり、フィラメントの内部から協調的に解放される。[108] [109]
触媒メカニズムの正確な分子の詳細はまだ完全には解明されていない。この問題については多くの議論があるが、ATP の加水分解には「閉じた」構造が必要であることは確かであり、プロセスに関与する残基は適切な距離に移動すると考えられている。[93]グルタミン酸Glu137 は、サブドメイン 1 に位置する重要な残基の 1 つである。その機能は、 ATP の γ-リン酸結合に求核攻撃を生成する水分子に結合することであり、ヌクレオチドはサブドメイン 3 と 4 に強く結合している。触媒プロセスの遅さは、反応物に対する水分子の距離が大きく、位置が歪んでいるためである。アクチンの G 型と F 型の間のドメインの回転によって生じる構造変化によって Glu137 が近づき、加水分解が可能になる可能性が高い。このモデルは、重合と ATPase の機能がすぐに切り離されることを示唆している。[94] [97] G型とF型の間の「オープン」から「クローズド」への変換と、それがいくつかの重要な残基の相対運動と水ワイヤーの形成に与える影響は、分子動力学とQM / MMシミュレーションで特徴付けられている。[110] [111]
アセンブリダイナミクス
アクチンフィラメントは、しばしば急速に組み立てられ、分解され、力を生み出し、細胞運動を支えることができる。[112]組み立ては、典型的には3つの段階で起こる。まず、「核形成段階」では、2～3個のG-アクチン分子がゆっくりと結合して、さらなる成長の核となる小さなオリゴマーを形成する。2番目は、「伸長段階」で、アクチンフィラメントは両端に多くのアクチン分子を追加することで急速に成長する。フィラメントが成長すると、アクチン分子はフィラメントの（+）端に（-）端よりも約10倍速く追加されるため、フィラメントは主に（+）端で成長する傾向がある。[113] 3番目は、「定常状態段階」で、アクチン分子が同じ速度でフィラメントに結合したり離れたりして、フィラメントの長さを維持しながら平衡に達する。[112]定常状態ではフィラメントの長さは一定のままですが、新しい分子が（+）端に絶えず追加され、（-）端から落ちていきます。この現象は、特定のアクチン分子がストランドに沿って動いているように見えるため、「トレッドミル」と呼ばれます。[114]単独では、フィラメントが成長するか縮小するか、またその速さは、フィラメントの周りのGアクチンの濃度によって決まります。[113]しかし、細胞内では、アクチンフィラメントのダイナミクスはさまざまなアクチン結合タンパク質の影響を大きく受けます。
アクチン結合タンパク質
生体内のアクチン細胞骨格はアクチンのみで構成されているわけではなく、その形成、持続、機能には他のタンパク質が必要である。これらのタンパク質はアクチン結合タンパク質と呼ばれ、アクチンの重合、脱重合、安定性、組織化に関与している。[115]これらのタンパク質の多様性は、アクチンが最も多くのタンパク質間相互作用に関与するタンパク質であると考えられているほどである。[116]
新しいアクチンフィラメントの核形成（アクチン重合の律速段階）は、フォルミン（フォルミン-2など）やArp2/3複合体などのアクチン核形成タンパク質によって促進される。[118]フォルミンは長いアクチンフィラメントの核形成を助ける。フォルミンは2つの遊離アクチン-ATP分子に結合し、それらを一緒にする。次にフィラメントが成長し始めると、フォルミンは成長するフィラメントの（+）端に沿って移動し、その間ずっと、フィラメントの成長を促進するアクチン結合タンパク質をリクルートし、フィラメントの伸長をブロックするキャッピングタンパク質を排除する。[118]アクチンフィラメントの分岐は通常、Arp2/3複合体が核形成促進因子と協調して核形成される。核形成促進因子は2つの遊離G-アクチン分子に結合し、Arp2/3複合体をリクルートして活性化する。活性化されたArp2/3複合体は既存のアクチンフィラメントに結合し、結合した2つのG-アクチン分子を使用して、古いアクチンフィラメントから70°の角度で分岐する新しいアクチンフィラメントの核を形成します。[119]
フィラメントが成長すると、利用可能な G アクチン分子のプールは、プロフィリンやチモシン β-4などの G アクチン結合タンパク質によって管理されます。プロフィリンは、 ADP 結合 G アクチンに結合し、ADP から ATP への交換を促進することで、利用可能なアクチン ATP の供給を確保します。プロフィリンがアクチン分子に結合すると、フィラメントの (-) 端への結合は物理的にブロックされますが、(+) 端への結合は許可されます。アクチン ATP がフィラメントに結合すると、プロフィリンはそれを解放します。[114]フォルミンは新しいアクチンフィラメントの核形成と伸長を促進するため、その領域にプロフィリンをリクルートし、アクチン ATP の局所濃度を高めてフィラメントの成長を促進します。[118]対照的に、チモシン β-4 はアクチン ATP に結合して隔離し、マイクロフィラメントへの結合を防ぎます。[121]
アクチン繊維が形成されると、その成長や崩壊のダイナミクスは多数のタンパク質の影響を受ける。既存の繊維は、コフィリンやゲルソリンなどのフィラメント切断タンパク質によって切断される可能性がある。コフィリンはフィラメント内の2つのアクチン-ADP分子に沿って結合し、フィラメントを不安定化させて切断する動きを強制する。[122]ゲルソリンはフィラメント内のアクチン分子の間に挿入され、フィラメントを破壊します。フィラメントが切断された後、ゲルソリンは新しい（+）端に付着したままになり、成長を妨げ、分解を強制します。[121]
他のタンパク質はアクチンフィラメントの末端に結合して安定化させる。これらは「キャッピングタンパク質」と呼ばれ、CapZやトロポモジュリンが含まれる。CapZはフィラメントの（+）末端に結合し、その末端からのアクチンの追加や損失を防ぐ。[121] トロポモジュリンはフィラメントの（−）末端に結合し、やはりその末端での分子の追加や損失を防ぐ。トロポモジュリンは、筋肉や赤血球などの極めて安定したアクチンフィラメントを必要とする細胞に典型的に見られる。[121]
これらのアクチン結合タンパク質は、通常、さまざまな細胞シグナルによって制御され、さまざまな細胞部位でのアクチンの組み立てダイナミクスを制御します。たとえば、フォルミンは、通常、小さな GTPase Rhoの結合によって活性化されるまで、不活性な構造に折り畳まれています。[118]細胞膜でのアクチンの分岐は細胞運動に重要であり、そのため、細胞膜脂質PIP 2は核形成促進因子WASp を活性化し、CapZ を阻害します。[123] WASp は小さな GTPase Cdc42によっても活性化され、別の核形成促進因子 WAVE は GTPase Rac1によって活性化されます。[124]
遺伝学
ほとんどの酵母は単一のアクチン遺伝子しか持たないが、高等真核生物は一般に、関連遺伝子ファミリーによってコード化されたアクチンの複数のアイソフォームを発現する。哺乳類は少なくとも6つのアクチンアイソフォームを別々の遺伝子によってコード化しており、[125]これらは等電点に応じてアルファ、ベータ、ガンマの3つのクラスに分類される。一般に、アルファアクチンは筋肉（α-骨格筋、α-大動脈平滑筋、α-心臓筋）に見られ、ベータおよびガンマアイソフォームは非筋肉細胞（β-細胞質、γ1-細胞質、γ2-腸管平滑筋）に多く見られる。アイソフォームのアミノ酸配列およびin vitro特性は非常に類似しているが、これらのアイソフォームはin vivoで完全に互いに置換することはできない。[126]植物には60を超えるアクチン遺伝子および擬遺伝子が含まれる。[85]
典型的なアクチン遺伝子には、約 100 ヌクレオチドの5' UTR、1200 ヌクレオチドの翻訳領域、および 200 ヌクレオチドの3' UTRがあります。アクチン遺伝子の大部分はイントロンによって中断されており、19 個のよく特徴付けられた場所のいずれかに最大 6 個のイントロンがあります。このファミリーは高度に保存されているため、アクチンはイントロン進化のイントロン初期モデルとイントロン後期モデルを比較する研究で好まれるモデルとなっています。
進化
アクチンと密接に関連するタンパク質はすべての生物に存在しており、地球上のすべての生命の共通祖先がアクチンを持っていたことを示唆している。[127]アクチンは真核生物の進化を通じて最も保存されたタンパク質の1つである。動物とアメーバのアクチンタンパク質の配列は、約10億年の進化の隔たりがあるにもかかわらず、80％同一である。[85]多くの単細胞真核生物は単一のアクチン遺伝子を持っているが、多細胞真核生物は多くの場合、特殊な機能を果たすいくつかの密接に関連する遺伝子を持っている。人間は6つ、植物は10以上を持っている。[127]アクチンに加えて、真核生物にはアクチンと共通の祖先を持つアクチン関連タンパク質、または「Arps」の大きなファミリーがあり、Arp1〜Arp11と呼ばれ、Arp1はアクチンに最も密接に関連しており、Arp1は最も関連が薄い。[127]
細菌は3種類のアクチンをコードしている。MreBは細胞の形状に影響を与え、FtsAは細胞分裂に影響を与え、ParMは大きなプラスミドの分離に影響を与える。[127]一部の古細菌は細菌のようなMreB遺伝子を持ち、他の古細菌は真核生物のアクチンによく似たアクチン遺伝子を持っている。[127]
すべての分類群の生物の真核細胞骨格は、アクチンやチューブリンと類似した成分を持っています。例えば、ヒトのACTG2遺伝子によってコードされるタンパク質は、ラットやマウスに存在する相同遺伝子と完全に同等ですが、ヌクレオチドレベルでは類似性は92％に低下します。[128]しかし、原核生物（ FtsZおよびMreB ）の同等物とは大きな違いがあり、ヌクレオチド配列の類似性は、異なる細菌および古細菌種間で40〜50％です。一部の著者は、モデル真核生物アクチンを生み出した祖先タンパク質は、現代の細菌細胞骨格に存在するタンパク質に似ていると示唆しています。[4] [129]
一部の研究者は、アクチン、チューブリン、およびDNAの安定化と制御に関与するタンパク質であるヒストンの挙動は、ヌクレオチドを結合する能力とブラウン運動を利用する能力において類似していると指摘している。また、これらすべてに共通の祖先がいることも示唆されている。[130]したがって、進化のプロセスにより、祖先のタンパク質は今日存在する種類に多様化し、とりわけアクチンは、エンドサイトーシスなどの重要な祖先の生物学的プロセスに取り組むことができる効率的な分子として保存された。[131]
Arp2 /3複合体は全ての真核生物に広く見られる。[132]
原核生物における同等物
細菌の細胞骨格には、アクチンモノマーやポリマーに非常に類似したタンパク質が含まれています。細菌タンパク質MreBは、細い非らせん状フィラメントに重合し、時にはF-アクチンに似たらせん構造になります。[94] [133]さらに、その結晶構造はG-アクチンの結晶構造と非常に類似しており（3次元構造の観点から）、MreBプロトフィラメントとF-アクチンの間にも類似点があります。細菌の細胞骨格には、チューブリンに似たFtsZタンパク質も含まれています。[134]
そのため、細菌はアクチンと相同な要素（例えば、MreB、AlfA、ParM、FtsA、およびMamK）を持つ細胞骨格を持っているが、これらのタンパク質のアミノ酸配列は動物細胞に存在するものとは異なっている。しかし、そのようなタンパク質は真核生物のアクチンと高い構造類似性を持っている。MreBとParMの凝集によって形成される非常に動的なマイクロフィラメントは、細胞生存に不可欠であり、細胞の形態形成、染色体の分離、および細胞極性に関与している。ParMは、プラスミドにコード化されているアクチンホモログであり、プラスミドDNAの調節に関与している。[4] [135]異なる細菌プラスミドのParMは、2本[136] [137]または4本[138]の鎖からなる驚くほど多様ならせん構造を形成し、忠実なプラスミド継承を維持することができる。
古細菌では、ホモログTa0583は真核生物のアクチンにさらに類似している。[139]
分子病理学
哺乳類の大部分は6つの異なるアクチン遺伝子を持っている。このうち2つは細胞骨格をコードし（ACTBとACTG1）、他の4つは骨格横紋筋（ACTA1）、平滑筋組織（ACTA2）、腸筋（ACTG2）、心筋（ACTC1）に関与している。細胞骨格のアクチンは、HIVを含む多くの感染性因子の病原性メカニズムに関与している。アクチンに影響を与える変異の大部分は、ネマリンミオパシーに関与する6つの変異を除いて、優性効果を持つ点変異である。これは、多くの場合、アクチンモノマーの変異体がFアクチンの伸長を防ぐことで「キャップ」として機能するためである。[88]
関連する病理ACTA1
ACTA1は、ヒトの骨格横紋筋に多く見られるアクチンのαアイソフォームをコードする遺伝子であるが、心筋や甲状腺でも発現している。 [140]そのDNA配列は7つのエクソンから成り、5つの既知の転写産物を生成する。 [141]これらのほとんどは、アミノ酸の置換を引き起こす点突然変異である。これらの突然変異は多くの場合、病気の重症度と経過を決定する表現型と関連している。 [88] [141]
この変異は骨格筋の構造と機能を変化させ、3種類のミオパチー（タイプ3ネマリンミオパチー、細いミオフィラメント過剰の先天性ミオパチー（CM）、線維タイプ不均衡の先天性ミオパチー（CMFTD））のいずれかを引き起こします。コアミオパチーを引き起こす変異も見つかっています。[143]これらの表現型は類似していますが、典型的なネマリンミオパチーに加えて、一部の専門家はアクチンネマリンミオパチーと呼ばれる別のタイプのミオパチーを区別しています。前者では、典型的な桿体の代わりにアクチンの塊が形成されます。患者は生検でこれらの表現型を複数示す可能性があることを明記することが重要です。[144]最も一般的な症状は、典型的な顔の形態（ミオパチー顔貌）、筋力低下、運動発達の遅れ、呼吸困難です。病気の経過、重症度、発症年齢は様々で、重複するミオパチーの形態も見つかっている。ネマリンミオパチーの症状は、タイプ1の筋線維のさまざまな場所に「ネマリン桿体」が現れることである。これらの桿体は、サルコメアに見られるZディスクと同様の構成を持つ、非病的な構造である。[145]
このミオパチーの病因は非常に多様です。多くの変異はアクチンのヌクレオチド結合部位に近い陥入領域で発生しますが、ドメイン 2 または関連タンパク質との相互作用が発生する領域で発生するものもあります。これは、ネマリン体、核内小体、ゼブラ小体など、これらの症例で形成される多種多様な塊をある程度説明しています。[88]ネマリンミオパチーではアクチンの折り畳みの変化や凝集の変化が起こり、他の関連タンパク質の発現にも変化があります。核内小体が見られるいくつかの変異体では、折り畳みの変化によって核のタンパク質輸出シグナルがマスクされ、アクチンの変異体が細胞核に蓄積します。[146]一方、CFTDM を引き起こすACTA1の変異は、サルコメアの構造よりも機能に大きな影響を与えるようです。 [147]最近の研究では、この明らかな矛盾を理解しようと試みられており、桿体数と筋力低下の間には明確な相関関係がないことを示唆している。いくつかの変異は、II型筋線維においてより高いアポトーシス率を誘導することができるようである。 [102]
平滑筋では
平滑筋組織のアクチンをコードするアイソフォームは 2 つあります。
ACTG2は最大のアクチンアイソフォームをコードしており、9つのエクソンを持ち、そのうちの1つ、5'末端に位置するエクソンは翻訳されない。 [128]これは腸管平滑筋で発現するγ-アクチンである。この遺伝子の変異は病態に関係するものは見つかっていないが、マイクロアレイではこのタンパク質はシスプラチンを用いた化学療法に抵抗性のある症例でより頻繁に発現することが示されている。 [148]
ACTA2は平滑筋および血管平滑筋に存在するα-アクチンをコードする。MYH11変異は遺伝性胸部大動脈瘤、特にタイプ6の少なくとも14%の原因となっている可能性があることが指摘されている。これは、変異体により誤ったフィラメント集合が生じ、血管平滑筋収縮能力が低下するためである。これらの個人では大動脈中膜の劣化が記録されており、大動脈の脈管の狭窄だけでなく、組織化不全および過形成の領域も見られる。 [149]この遺伝子が関与する疾患の数は増加している。モヤモヤ病との関連が指摘されており、ヘテロ接合性の特定の変異が胸部大動脈瘤や虚血性心疾患など多くの血管病態の素因となる可能性が高いと思われる。 [150]平滑筋に見られるαアクチンも肝硬変の進行を評価するための興味深いマーカーである。 [ 151]
心臓の筋肉
ACTC1遺伝子は、心筋に存在するα-アクチンアイソフォームをコードしている。1982年に浜田らによって初めて配列が決定され、5つのイントロンによって中断されていることが判明した。 [152]これは、病理学的プロセスに関与する対立遺伝子が発見された6つの遺伝子のうちの最初のものであった。 [ 153 ]
この遺伝子の点突然変異に関連する構造的疾患が数多く報告されており、1R型拡張型心筋症や11型肥大型心筋症など、心臓の機能不全を引き起こす。最近、心房中隔の特定の欠陥も報告されており、これもこれらの突然変異に関連している可能性がある。[155] [156]
拡張型心筋症の2つの症例が研究されており、Zディスクに結合して散在するタンパク質ドメインに属する高度に保存されたアミノ酸の置換が関与している。これにより、心筋細胞における収縮力の伝達の欠陥によって拡張が生じるという理論が導かれた。[157] [153]
ACTC1の変異は、肥大型心筋症の少なくとも5％の原因となっている。[158]また、いくつかの点変異の存在も発見されている。[159]
- 変異 E101K: 正味電荷の変化とアクトミオシン結合部位における弱い静電結合の形成。
- P166A: アクチンモノマー間の相互作用領域。
- A333P: アクチン-ミオシン相互作用領域。
病因には代償メカニズムが関与しているようである。変異したタンパク質は優勢な効果を持つ毒素のように作用し、心臓の収縮能力を低下させて異常な機械的行動を引き起こし、その結果、通常は遅延する肥大がストレスに対する心筋の正常な反応の結果となる。[160]
最近の研究では、ACTC1変異が他の2つの病理学的プロセスに関与していることが発見されました。乳児特発性拘束性心筋症[161]と左室心筋非緻密化[162]です。
細胞質アクチン
ACTB は非常に複雑な遺伝子座である。ゲノム全体に分布する多数の偽遺伝子が存在し、その配列には 6 つのエクソンが含まれており、選択的スプライシングによって最大 21 の異なる転写を生じさせる可能性があり、これらは β-アクチンとして知られている。この複雑さと一致して、その産物も多くの場所で発見され、さまざまなプロセス (細胞骨格、 NuA4ヒストンアシルトランスフェラーゼ複合体、細胞核) の一部を形成し、さらに多数の病理学的プロセスのメカニズム (癌腫、若年性ジストニア、感染メカニズム、神経系奇形、腫瘍浸潤など ) に関連している。 [163]アクチンの新しい形態であるカッパアクチンが発見され、腫瘍に関連するプロセスで β-アクチンの代わりとなると思われる。 [164]
これまでに、遺伝子配列の直接的な変化によって引き起こされる 3 つの病理学的プロセスが発見されています。
- t(7;12)(p22;q13)転座を伴う血管周皮腫は、転座変異により染色体12のGLI1遺伝子とACTB遺伝子の融合が起こる稀な疾患である。[166]
- 若年性ジストニアは、中枢神経系に影響を及ぼす稀な変性疾患で、特に大脳新皮質と視床の領域に影響を及ぼし、桿状好酸球封入体が形成される。罹患した個人は、正中線の変形、感覚性難聴、ジストニアを伴う表現型を示す。これは、アミノ酸トリプトファンが位置183のアルギニンに置き換わる点突然変異によって引き起こされる。これにより、神経細胞の細胞骨格形成のダイナミクスを制御するADF/コフィリンシステムとアクチンの相互作用が変化する。[167]
- 好中球顆粒球機能不全と再発性感染症を引き起こす優性点突然変異も発見されている。この突然変異はプロフィリンと他の調節タンパク質との結合を担うドメインを変化させると思われる。この対立遺伝子ではアクチンのプロフィリンに対する親和性が大幅に低下している。[168]
ACTG1遺伝子座は、細胞骨格の微小フィラメントの形成を担う細胞質γ-アクチンタンパク質をコードしている。6つのエクソンを含み、22の異なるmRNAを生成し、4つの完全なアイソフォームを生成する。その発現形態は、おそらくそれらが存在する組織の種類に依存する。また、2つの異なるDNAプロモーターも持っている。[169]この遺伝子座とβ-アクチンの遺伝子座から翻訳された配列は、予測されたものと非常に類似していることが指摘されており、重複と遺伝子変換を受けた共通の祖先配列を示唆している。[170]
病理学的には、アミロイドーシス、網膜色素変性症、感染メカニズム、腎臓病、さまざまな種類の先天性難聴などのプロセスと関連していると言われています。[169]
この配列中の6つの常染色体優性点突然変異は、様々なタイプの難聴、特にDFNA 20/26遺伝子座に関連する感音難聴を引き起こすことがわかっている。これらは内耳のコルチ器官に存在する繊毛細胞のステレオシリアに影響を及ぼすと思われる。β-アクチンはヒト組織で最も多く見られるタンパク質であるが、繊毛細胞にはあまり多くなく、これが病理の位置を説明できる。一方、これらの突然変異の大部分は、他のタンパク質、特にアクチンミオシンとの結合に関与する領域に影響を及ぼすようである。[88]いくつかの実験では、このタイプの難聴の病理学的メカニズムは、突然変異中のF-アクチンが正常よりもコフィリンに対して敏感であることに関係していると示唆されている。[171]
しかし、症例記録はないものの、γ-アクチンは骨格筋でも発現していることが知られており、少量ではあるが、モデル生物ではγ-アクチンが欠乏するとミオパシーを引き起こす可能性があることが示されている。[172]
その他の病理学的メカニズム
いくつかの感染性因子は、そのライフサイクルにおいてアクチン、特に細胞質アクチンを使用します。細菌には 2 つの基本的な形態が存在します。
- リステリア菌、リケッチア属の一部、赤痢菌、その他の細胞内細菌は、アクチンフィラメントのカプセルで自身を覆うことで貪食液胞から逃れる。リステリア菌と赤痢菌はともに「彗星の尾」のような尾を生成し、これによって移動性が得られる。それぞれの種は「彗星の尾」の分子重合機構にわずかな違いを示す。移動速度はそれぞれ異なっており、例えばリステリア菌と赤痢菌が最も速いことがわかっている。 [173]多くの実験でこの機構が試験管内で実証されている。これは細菌がミオシン様タンパク質モーターを使用していないことを示し、細菌の推進力は微生物の細胞壁の近くで起こる重合によって生じる圧力から得られると思われる。細菌は宿主由来のABPで包まれており、その覆いには少なくともArp2/3複合体、 Ena/VASPタンパク質、緩衝タンパク質のコフィリン、ビンキュリン複合体などの核形成促進因子。これらの動きを通じて、細菌は突起を形成し、それが近隣の細胞に到達してそれらの細胞にも感染するため、免疫系は細胞免疫を通じてのみ感染と戦うことができる。この動きは、曲線の修正とフィラメントの脱分岐によって引き起こされる可能性がある。 [174] Mycobacterium marinumやBurkholderia pseudomalleiなどの他の種も、Arp2/3複合体を中心としたメカニズムを介して、細胞アクチンの局所的な重合により移動を補助することができる。さらに、ワクチンウイルスである Vacciniaも、その拡散にアクチン細胞骨格の要素を使用する。 [175]
- 緑膿菌は、宿主生物の防御、特に白血球や抗生物質から逃れるために保護バイオフィルムを形成することができます。バイオフィルムは宿主生物のDNAとアクチンフィラメントを使用して構築されます。 [176]
前述の例に加えて、アクチン重合は、例えばコフィリン複合体を不活性化することによって、いくつかのウイルス、特にHIVの内部化の初期段階で刺激されます。 [177]
アクチンが癌細胞の浸潤過程において果たす役割はまだ明らかにされていない。[178]
脂質過酸化が高い状態では、アクチンは脂質過酸化生成物 4-ヒドロキシノネナール (4-HNE) によって翻訳後修飾されることが示されています。[179]この修飾は、細胞運動に不可欠なアクチン細胞骨格のリモデリングを防止します。さらに、F-アクチンフィラメントを安定化する別の機能性タンパク質であるコロニン-1A も、4-HNE によって共有結合修飾されます。これらの修飾は、免疫細胞の内皮透過性遊走または貪食能力を損なう可能性があり、[179]マラリア、癌、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、関節リウマチ、神経変性疾患、妊娠中毒症など、高酸化ストレスを特徴とする疾患における免疫応答の低下につながる可能性があります。[180]
アプリケーション
アクチンは、科学技術研究室では、ミオシンなどの分子モーター（筋肉組織内または筋肉組織外）の軌道として、また細胞機能に必要な構成要素として使用されています。また、アクチンの異常な変異体のいくつかは特定の病状の出現に関連しているため、診断ツールとしても使用できます。
- ナノテクノロジー。アクチン-ミオシン系は、小胞や細胞小器官を細胞質全体に輸送する分子モーターとして機能します。アクチンの動的能力は、無細胞系で行われた実験を含む多くの実験で利用されているため、ナノテクノロジーに応用できる可能性があります。基本的なアイデアは、マイクロフィラメントをトラックとして使用して、特定の負荷を輸送できる分子モーターを誘導することです。つまり、アクチンを使用して、負荷を多かれ少なかれ制御され、方向付けられた方法で輸送できる回路を定義できます。一般的な用途では、特定の場所に堆積するための分子の方向付け輸送に使用でき、ナノ構造の制御された組み立てが可能になります。[181]これらの属性は、ラボオンチップ、ナノコンポーネントメカニクス、機械エネルギーを電気エネルギーに変換するナノトランスフォーマーなどの実験プロセスに適用できます。 [182]
- アクチンはウェスタンブロット法において、ゲルの各レーンに等量のタンパク質がロードされていることを確認するための内部コントロールとして使用されます。左側のブロット例では、各ウェルに75μgの総タンパク質がロードされています。ブロットは抗β-アクチン抗体と反応しました（ブロットの詳細については参考文献[183]を参照してください）。
アクチンを内部コントロールとして使用するのは、アクチンの発現が実質的に一定であり、実験条件に依存しないという仮定に基づいています。目的遺伝子の発現をアクチンの発現と比較することで、後者の発現が一定である場合はいつでも、異なる実験間で比較できる相対量を得ることができます。[ 184]アクチンの遺伝子発現は常に望ましい安定性を持っているわけではないことを指摘する価値があります。[185]
- 健康。アクチンのいくつかの対立遺伝子は病気を引き起こすため、それらの検出技術が開発されている。さらに、アクチンは外科病理学における間接的なマーカーとして使用できる。組織におけるアクチンの分布パターンの変化を、腫瘍形成、血管炎、その他の病態における浸潤のマーカーとして使用することができる。[186]さらに、アクチンは筋収縮装置と密接な関係があるため、これらの組織が萎縮すると骨格筋におけるアクチンのレベルが減少するため、この生理学的プロセスのマーカーとして使用することができる。[187]
- 食品技術。ソーセージなどの加工食品の品質は、その構成肉に含まれるアクチンの量を定量化することで判断できる。従来、これらの製品の加水分解サンプル中の3-メチルヒスチジンの検出に基づく方法が使用されてきた。この化合物はアクチンとF-ミオシンの重鎖（どちらも筋肉の主要成分）に存在するためである。肉におけるこの化合物の生成は、両方のタンパク質に存在するヒスチジン残基のメチル化に由来する。[188] [189]
歴史
アクチンは1887年にWDハリバートンによって初めて実験的に観察され、彼は筋肉からミオシンを「凝固」させるタンパク質を抽出し、 「ミオシン発酵物」と名付けました。[190]しかし、ハリバートンは発見をさらに洗練させることができず、アクチンの発見は、ハンガリーのセゲド大学医学化学研究所のアルベルト・セント・ジェルジ研究室で働いていた若い生化学者、ブルーノ・フェレンツ・シュトラウブに帰せられます。
1941年にイロナ・バンガとセント・ジェルジが、凝固は一部のミオシン抽出物でのみ起こり、ATPを加えると元に戻るという発見を受けて、 [191]シュトラウブは凝固したミオシン標本からアクチンを同定し、精製した。バンガのオリジナルの抽出法を基に、彼は筋肉タンパク質を抽出するための新しい技術を開発し、これによりかなりの量の比較的純粋なアクチンを単離することができ、1942年に発表した。 [192]シュトラウブの方法は、基本的に今日の研究室で使用されている方法と同じである。シュトラウブのタンパク質はミオシンの凝固を活性化するために必要であったため、アクチンと名付けられた。[191] [193]バンガの凝固ミオシン標本にアクチンも含まれていることに気づいたセント・ジェルジは、両方のタンパク質の混合物をアクトミオシンと呼んだ。[194]
第二次世界大戦の戦闘により、セント＝ジェルジは研究室の研究を西側の 科学雑誌に掲載することができなかった。そのため、アクチンが西側でよく知られるようになったのは、1945年に彼らの論文がActa Physiologica Scandinavicaの補足として出版されたときだった。[195]シュトラウブはアクチンの研究を続け、1950年にアクチンには結合したATPが含まれており[196]、タンパク質がミクロフィラメントに重合する過程でヌクレオチドがADPと無機リン酸（ミクロフィラメントに結合したまま）に加水分解されることを報告した。シュトラウブは、ATP結合アクチンからADP結合アクチンへの変換が筋肉の収縮に役割を果たしていると示唆した。実際、これは平滑筋にのみ当てはまり、2001年まで実験によって裏付けられていなかった。[196] [197]
アクチンのアミノ酸配列は、1973年にM. Elzingaと同僚によって完了しました。[86] G-アクチンの結晶構造は、1990年にKabschと同僚によって解明されました。[ 89 ]同年、異なるタンパク質との共結晶化を用いた実験の後、Holmesと同僚によってF-アクチンのモデルが提案されました。[91]異なるタンパク質との共結晶化の手順は、その後数年間繰り返し使用され、2001年に単離されたタンパク質がADPとともに結晶化されました。しかし、F-アクチンの高解像度X線構造はまだありません。G-アクチンの結晶化は、アミノ酸cys-374をブロックして重合を妨げるローダミンコンジュゲートの使用により可能になりました。[1]クリスティン・オリオール＝オーディットはアクチンが初めて結晶化された年に亡くなりましたが、彼女は1977年にアクチン結合タンパク質（ABP）なしで初めてアクチンを結晶化した研究者でした。しかし、得られた結晶は当時の利用可能な技術では小さすぎました。[198]
アクチンのフィラメント状の高解像度モデルは現在存在しないが、2008年にサワヤのチームは、異なる場所に結合するアクチン二量体の複数の結晶に基づいて、より正確な構造モデルを作成することができた。 [199]このモデルはその後、サワヤとローレンツによってさらに改良された。最近では、クライオ電子顕微鏡やシンクロトロン放射の使用などの他のアプローチにより、解像度が向上し、アクチンフィラメントの形成に関与する相互作用と構造変化の性質をよりよく理解できるようになった。[200] [94] [97]
研究
化学阻害剤
アクチンの動態を妨害する多くの天然毒素は、アクチンの生物学における役割を研究するために広く使用されています。ラトランキュリン（海綿動物が産生する毒素）は、G-アクチンに結合して、マイクロフィラメントの結合を阻害します。[201] サイトカラシンD（特定の菌類が産生する毒素）は、キャッピング因子として機能し、フィラメントの（+）端に結合して、アクチン分子のさらなる付加を阻害します。[201]対照的に、海綿動物の毒素ジャスプラキノリドは、アクチン分子のペアを結合して安定化させることにより、新しいアクチンフィラメントの核形成を促進します。[202] ファロイジン（「死の帽子」キノコのテングタケ由来）は、F-アクチンフィラメント内の隣接するアクチン分子に結合し、フィラメントを安定化して脱重合を阻害します。[202]
ファロイジンは蛍光顕微鏡でアクチンフィラメントを可視化するために蛍光染料で標識されることが多い。[202]
参照
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引用文献
- Lodish HF、Berk A、Kaiser C、Krieger M、Bretscher A、Ploegh H、他 (2016)。「細胞の構成と運動 I: マイクロフィラメント」。分子細胞生物学(第 8 版)。ニューヨーク: WH Freeman。ISBN 978-1-4641-8339-3。
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外部リンク
- アクチン染色技術（生細胞および固定細胞染色）
- 真核生物線形モチーフリソースモチーフ クラス LIG_Actin_RPEL_3
- 真核生物線形モチーフリソースモチーフ クラス LIG_Actin_WH2_1
- 真核生物線形モチーフリソースモチーフ クラス LIG_Actin_WH2_2
- EM データバンク (EMDB) のアクチンフィラメントの 3D 高分子構造