白血球の血管外漏出

免疫学において、白血球血管外漏出（白血球接着カスケードまたは血管外漏出とも呼ばれ、細胞が損傷のない血管壁を通過すること）とは、白血球が循環系から出て（血管外漏出）、組織の損傷または感染部位に向かう動きである。このプロセスは、非特異的白血球の動員を伴う自然免疫応答の一部を形成する。単球も、感染や組織損傷がない場合、マクロファージへの発達中にこのプロセスを使用する。

概要

白血球の血管外漏出は主に後毛細血管細静脈で起こり、そこでは血行動態のせん断力が最小限に抑えられます。このプロセスはいくつかのステップで理解できます: ^{[引用が必要]}

化学誘引
ローリング接着
密着性
（内皮）移行

これらのステップのいずれかが抑制されると、白血球の動員が停止することが実証されています。

白血球は、その機能のほとんどを組織内で果たします。その機能には、異物の貪食、抗体の生成、炎症反応の引き金となる物質 (ヒスタミンとヘパリン) の分泌、ヒスタミンの中和などがあります。一般的に、白血球は生物の防御に関与しており、炎症反応を促進または抑制することで生物を病気から守ります。白血球は、血液を輸送媒体として利用して、体の組織に到達します。現在、白血球の血管外漏出に関与していると考えられている 4 つのステップについて、それぞれ簡単にまとめると次のようになります。

化学誘引

病原体を認識し活性化されると、感染組織に常在するマクロファージはIL-1、TNFα、ケモカインなどのサイトカインを放出する。 IL-1、TNFα、C5a ^{[1] は}、感染部位付近の血管の内皮細胞にセレクチンなどの細胞接着分子を発現させる。循環白血球は、ケモカインの存在により、損傷または感染部位に向かって局在する。^[^要出典^]

ローリング接着

循環する白血球上の炭水化物リガンドは、ベルクロのように、血管の内壁にあるセレクチン分子にわずかな親和性で結合します。これにより、白血球は減速し、血管壁の内面に沿って回転し始めます。この回転運動中に、セレクチンとそのリガンドの間で一時的な結合が形成され、切断されます。

例えば、P-セレクチンの糖鎖リガンドであるP-セレクチン糖タンパク質リガンド-1（PSGL-1）は、さまざまな種類の白血球によって発現されています。白血球上のPSGL-1が内皮細胞上のP-セレクチンに結合すると、白血球は内皮表面に沿って移動できるようになります。この相互作用はPSGL-1のグリコシル化パターンによって調整できるため、PSGL-1の特定の糖鎖変異体はさまざまなセレクチンに対して独自の親和性を持ち、場合によっては細胞が体内の特定の部位（皮膚など）に移動できるようになります。^[2]

密着性

同時に、マクロファージから放出されるケモカインがローリング白血球を活性化し、表面インテグリン分子をデフォルトの低親和性状態から高親和性状態に切り替えます。これは、ケモカインと内皮細胞から放出される可溶性因子によるインテグリンの近接活性化によって促進されます。活性化状態では、インテグリンは内皮細胞に発現する相補的受容体に高親和性でしっかりと結合します。これにより白血球が固定化されますが、これは進行中の血流の異なるせん断力を含む血管で異なります。^{[引用が必要]}

輪廻

白血球の細胞骨格は、白血球が内皮細胞上に広がるように再編成される。この状態では、白血球は仮足を伸ばし、内皮細胞間の隙間を通過する。この細胞が無傷の血管壁を通過することを血管外遊出と呼ぶ。^[3]これらの隙間は、白血球と内皮の相互作用によって形成されることもあるが、内皮の力学によって自律的に形成されることもある。^[4]白血球の移動は、白血球と内皮細胞の表面にあるPECAMタンパク質が相互作用し、細胞を効果的に内皮に引き込むことで起こる。内皮を通過すると、白血球は基底膜を貫通しなければならない。貫通のメカニズムについては議論があるが、膜のタンパク質分解による消化、機械的な力、またはその両方が関与している可能性がある。^{[5]血管からの脱出の全過程は}血管外遊出として知られている。間質液に入った白血球は、走化性勾配に沿って損傷部位または感染部位に向かって移動します。

分子生物学

導入

図に描かれている白血球の血管外漏出の段階は、接近、捕捉、回転、活性化、結合、結合の強化と拡散、血管内移動、細胞間移動、または細胞間移動です。

セレクチン

セレクチンは、組織マクロファージによる内皮細胞のサイトカイン活性化の直後に発現します。活性化された内皮細胞は最初に P セレクチン分子を発現しますが、活性化後 2 時間以内に E セレクチンの発現が優先されます。内皮セレクチンは、シアリルルイス ^Xを含む白血球膜貫通糖タンパク質上の炭水化物に結合します。

P-セレクチン：P-セレクチンは活性化内皮細胞と血小板に発現している。P-セレクチンの合成はトロンビン、ロイコトリエンB4、補体フラグメントC5a、ヒスタミン、TNFα、またはLPSによって誘導される。これらのサイトカインは内皮細胞におけるワイベル・パラデ小体の外部化を誘導し、内皮細胞表面に予め形成されたP-セレクチンを提示する。P-セレクチンはリガンドとしてPSGL-1に結合する。 ^[6]
E-セレクチン: E-セレクチンは活性化内皮細胞上に発現します。E-セレクチンの合成は、IL-1 や TNFα などのサイトカインによって誘導される P-セレクチン合成の直後に行われます。E-セレクチンは PSGL-1 および ESL-1 に結合します。
L-セレクチン：L-セレクチンは一部の白血球に恒常的に発現しており、リガンドとしてGlyCAM-1、 MadCAM-1、 CD34に結合することが知られています。

一部のセレクチンの発現が抑制されると、免疫反応が遅くなります。L-セレクチンが生成されない場合、免疫反応は 10 倍遅くなる可能性があります。これは、P-セレクチン (これも白血球によって生成される) が互いに結合するためです。P-セレクチンは高い親和性で互いに結合しますが、受容体部位の密度が小さい E-セレクチン分子よりも低いため、結合頻度は低くなります。これにより、白血球の初期ローリング速度が上がり、ローリングの遅い段階が長くなります。

インテグリン

細胞接着に関与するインテグリンは主に白血球上に発現しています。ローリング白血球上のβ2インテグリンは内皮細胞接着分子に結合し、細胞の動きを止めます。

LFA-1は循環白血球上に存在し、内皮細胞上のICAM-1およびICAM-2に結合する。
Mac-1は循環白血球上に存在し、内皮細胞上のICAM-1に結合する。
VLA-4は白血球と内皮細胞に存在し、走化性を促進する。また、 VCAM-1にも結合する。

細胞外ケモカインによる細胞活性化により、細胞内にあらかじめ形成されたβ2インテグリンが細胞内から放出される。インテグリン分子は細胞表面に移動し、高親和性パッチに集まる。細胞内インテグリンドメインは、タリン、α-アクチニン、ビンキュリンなどの細胞質因子を介して白血球細胞骨格と結合する。この結合によりインテグリンの三次構造に立体配座の変化が起こり、リガンドが結合部位にアクセスできるようになる。インテグリンとリガンドの結合には、 2価カチオン（例：Mg ^{2+ ）も必要である。}

インテグリンリガンド ICAM-1 および VCAM-1 は炎症性サイトカインによって活性化されますが、ICAM-2 は一部の内皮細胞によって恒常的に発現されますが、炎症性サイトカインによってダウンレギュレーションされます。ICAM-1 と ICAM-2 は 2 つの相同 N 末端ドメインを共有しており、どちらも LFA-1 に結合できます。

走化性の間、細胞外マトリックスの成分へのβ1インテグリンの結合によって細胞の移動が促進されます。VLA-3、VLA-4、VLA-5はフィブロネクチンに、VLA-2、VLA-3はコラーゲンやその他の細胞外マトリックス成分に結合します。

サイトカイン

血管外漏出は、炎症反応によって生成される背景サイトカイン環境によって制御され、特定の細胞抗原とは無関係です。初期の免疫反応で放出されたサイトカインは血管拡張を誘発し、血管表面の電荷を低下させます。血流が遅くなり、分子間の結合が促進されます。

IL-1は常在リンパ球と血管内皮を
TNFαは血管透過性を高め、血管内皮を活性化する
CXCL8（IL-8）は、白血球を組織損傷/感染部位に誘導する走化性勾配を形成する（ CCL2はCXCL8と同様の機能を持ち、単球の血管外漏出とマクロファージへの発達を誘導する）。また、白血球インテグリンを活性化する。

マイクロ流体デバイスの登場

平行板フローチャンバーは、in vitro での白血球-内皮相互作用の研究に使用される最も一般的なフローチャンバーの 1 つです。1980 年代後半から調査に使用されてきました。^[12]フローチャンバーは白血球のローリングを研究するための重要なツールですが、スケール/アスペクト比 (微小血管 vs. 大血管モデル)、フロー条件 (例: 分岐での収束流 vs. 発散流) などの生体内形状との対応が欠如しており、サイズが大きい (高さ > 250 μm、幅 > 1mm) ため大量の試薬 (約 ml) が必要になるため、生理学的生体内条件の研究に関してはいくつかの制限があります。^[13] マイクロ流体ベースのデバイスの出現により、これらの制限は克服されました。CFD Research Corporation (CFDRC) は、SynVivo 合成微小血管ネットワーク (SMN) と呼ばれる新しい in vitro モデルを作成し、ポリジメチルシロキサン (PDMS) ベースのソフトリソグラフィープロセスを使用して開発しました。 SMNは、幾何学的特徴、流動条件、試薬量など、複雑な生体内血管系を再現することができ、血管外漏出細胞の挙動を研究するための生物学的に現実的な環境を提供するだけでなく、薬物送達や薬物発見にも役立ちます。^[14]^[15]

白血球接着不全症

白血球接着不全症 (LAD) は、欠陥のあるインテグリン β2 鎖 (LFA-1 および Mac-1 に存在) によって引き起こされる白血球血管外漏出プロセスの欠陥に関連する遺伝性疾患です。これにより、白血球が血管外漏出を停止して血管外漏出する能力が損なわれます。LAD の患者は、細菌感染を繰り返し、創傷治癒が遅れます。好中球増加症はLAD の特徴です。

好中球機能不全

敗血症などの広範囲に及ぶ病気では、白血球の血管外漏出が制御不能な段階に入り、白血球の好中球が前例のない速度で宿主組織を破壊し始め、米国だけで約20万人の命を奪っています。 ^[16]好中球の機能不全は通常、何らかの感染症に先行して起こり、病原体関連分子パターン（PAMP）を引き起こします。白血球の血管外漏出が激しくなると、より多くの組織が好中球によって損傷を受け、酸素ラジカルとプロテアーゼが放出されます。^[16]

SynVivo 合成微小血管ネットワーク (SMN) を使用した最近の研究により、好中球機能不全によって引き起こされる病状を治療するための抗炎症療法の研究が可能になりました。SMN は白血球の血管外漏出の各段階の徹底的な分析を可能にし、それによって白血球の血管外漏出を阻害する薬剤の効果を定量化する手法を提供します。最近の研究結果の一部は、流体力学が好中球と内皮細胞の相互作用に与える影響を実証しています。言い換えれば、好中球の接着は、分子相互作用だけでなくせん断力によっても大きく影響されます。さらに、せん断速度が低下すると (例: 後毛細血管細静脈)、白血球の固定化が容易になり、したがってより一般的になります。逆もまた真なりで、せん断力が大きい血管では白血球の固定化がより困難になります。これは、血流の乱れが白血球の固定化を妨げたり促進したりすることで免疫システムの反応に重大な影響を与えるさまざまな疾患に大きな影響を与えます。この知識があれば、白血球の血管外漏出に対する薬剤の効果をよりよく研究することができます。^[13]^[16]^[14]

脚注

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概要