リソソーム

リソソーム（/ˈlaɪsəˌsoʊm/ ）は、すべての動物細胞（赤血球を除く）に存在し、まれに植物細胞にも存在する膜結合型細胞小器官です。^{[ 1 ]}通常、細胞質には数百個のリソソームが存在し、細胞の分解センターとして機能します。リソソームの主な役割は、タンパク質、多糖類、脂質をそれぞれの構成要素であるアミノ酸、単糖類、遊離脂肪酸に異化分解することです。この分解は、プロテアーゼ、グリコシダーゼ、リパーゼなどの様々な酵素によって行われます。^{[ 2 ]}

単層脂質膜で囲まれた酸性の内腔を持つリソソームは、細胞の他の部分から隔離された環境を維持している。低いpHは、内部にある60種類以上の加水分解酵素にとって最適な条件を作り出している。^{[ 3 ]}

リソソームはエンドサイトーシスによって細胞外粒子を、オートファジーによって細胞内成分を取り込む。^{[ 2 ]}また、細胞膜と融合して内容物を分泌することもあり、この過程はリソソームエキソサイトーシスと呼ばれる。^{[ 3 ]}分解後、リソソーム産物は特定の膜タンパク質を介して、または小胞膜輸送を介してリソソームから輸送され、リサイクルされるか、エネルギーとして利用される。^{[ 2 ]}

細胞内のクリアランスや分泌以外にも、リソソームは細胞膜​​の修復、細胞恒常性、エネルギー代謝、細胞シグナル伝達、免疫応答などの生物学的プロセスを媒介する。^{[ 3 ]}

ルーヴァン・カトリック大学生理化学研究所のベルギー人科学者、クリスチャン・ド・デューブは、1950年代にリソソームを発見した人物として知られています。ド・デューブとその研究チームは、細胞分画法を用いて細胞内小器官を分離し、酸性ホスファターゼなどの加水分解酵素の細胞内分布を研究していました。その過程で、酸性ホスファターゼを豊富に含む未知の細胞小器官を発見しました。この発見に基づき、彼らは様々な生体分子を分解できる消化酵素を含む膜結合型細胞小器官としてリソソームの存在を提唱しました。

研究チームは、分画遠心分離と酵素活性アッセイを用いて仮説を検証し、これらの細胞小器官が食作用やオートファジーなどの細胞内消化プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを理解した。消化酵素の存在は、電子顕微鏡を用いてさらに検証された。ド・デューブの発見は、リソソーム機能に関する新たな研究や、細胞内に未消化物質が蓄積する原因となる疾患の理解の基礎を築いた。ド・デューブは1974年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。 ^{[ 4 ] [ 5 ]}

リソソームは、その状態、消化している物質、および存在する細胞の種類によって、形状とサイズが異なります。^{[ 6 ]}その形状は、球形や卵形から、まれに管状のものまで様々です。^{[ 7 ]}リソソームのサイズは0.1～1.2μmの範囲で、^{[ 6 ]}食細胞では管状のリソソーム が最大15μmに達することもあります。1つの細胞内には数百個のリソソームが存在することがあります。しかし、栄養不足やオートファジーの誘導により、細胞内のリソソームの数は50個以下に減少することがあります。^{[ 7 ]}

リソソームには、細胞が取り込んだペプチド、核酸、炭水化物、脂質などの様々な生体分子を分解することを可能にする様々な酵素が含まれています。この加水分解を担う酵素は、最適な活性を発揮するために酸性環境を必要とし、pHは約4.5～5.0です。リソソーム内部は、弱アルカリ性の細胞質（pH 7.2）に比べて酸性です。^{[ 8 ]}

リソソーム膜は、高度に糖鎖修飾された膜タンパク質由来の高糖鎖を含むリン脂質二重層です。これにより、リソソーム内部に存在する分解酵素から細胞を保護する糖衣が形成されます。リソソーム加水分解酵素はpH感受性であり、細胞質のアルカリ性環境では正常に機能しないため、リソソームから加水分解酵素が漏出した場合でも、細胞質内の分子や細胞小器官が分解されることはありません。

リソソームはポリマーを分解するだけでなく、微生物、細胞、または細胞残骸を殺して消化する能力も持っています。ファゴソームとの協力により、リソソームはオートファジーを行い、損傷した構造物を除去し、新しい構成要素として使用される単純な化合物を形成します。同様に、リソソームはマクロファージの貪食作用中にウイルス粒子や細菌を分解します。^{[ 9 ]}

リソソームは、 TLR7やTLR9などのトール様受容体（TLR）を介して病原体を検出する役割も担っています。微生物は抗原に分解され、抗原はMHC分子に結合してT細胞に提示されます。T細胞は免疫防御において重要な役割を果たします。さらに、リソソーム酵素が細胞質に放出されると、リソソームを介したプログラム細胞死（LM-PCD）を引き起こす可能性があります。

酸性環境を維持するために、リソソームはミトコンドリア^{[ 10 ]}からプロトン（H⁺イオン）をリソソーム膜のプロトンポンプを介してリソソーム内腔に送り込みます。液胞ATPアーゼがプロトンの輸送を担い、塩化物イオンの逆輸送はClC-7 Cl⁻/H⁺アンチポーターによって行われます。^{[ 8 ]}このメカニズムは、リソソーム内の安定した酸性環境とイオン恒常性の維持に役立ちます。^{[ 11 ] [ 12 ]}

リソソームは、栄養素の利用可能性を感知することで、細胞代謝のバランスを保つ役割も担っています。栄養素が豊富な場合、リソソームはmTORシグナル伝達を活性化し、同化（生合成）プロセスをサポートします。飢餓状態では、リソソームはオートファジーによって生じた物質を分解し、構成要素をリサイクルすることで細胞の生存を維持します。

リソソームは、一時的な相互作用または完全な融合によって分解対象物質を運び込み、それぞれエンドリソソームとオートリソソームを形成します。このようにして、リソソームは酸性加水分解酵素の貯蔵庫として機能し、後期エンドソームおよびオートファゴソームとの融合と分裂を繰り返します。エンドサイトーシスおよびオートファジーの積荷の実際の分解は、通常の生理条件下では、主にこれらの一時的な構造（エンドリソソームおよびオートリソソーム）内で起こります。^{[ 13 ]}

エンドサイトーシスされた物質（複合脂質、膜タンパク質、多糖類など）はエンドサイトーシス経路に入り、まず初期エンドソーム、次に内腔小胞（多胞体、MVBとも呼ばれる）を含む後期エンドソームへと移動します。その後、完全な融合、または「キスアンドラン」イベント（短時間の膜接触で内容物の交換が行われ、その後オルガネラが分離する）を介してリソソームと相互作用します。結果として生じるハイブリッド構造はエンドリソソームと呼ばれます。^{[ 14 ] [ 13 ]}

損傷した細胞小器官やミスフォールドしたタンパク質などの細胞内物質は、オートファジー経路で処理されます。^{[ 14 ]}オートファジー、または「自己消化」は、細胞質成分をリソソームに運んで分解する継続的な細胞プロセスです。オートファジーには、マクロオートファジー、ミクロオートファジー、シャペロン介在オートファジー（CMA）の3つの主要なタイプがあり、それぞれリソソームへのカーゴの輸送方法が異なります。^{[ 13 ]}リソソームと融合した後、オートリソソームと呼ばれるハイブリッド細胞小器官が形成されます。^{[ 14 ]}

• マクロオートファジーは、ミスフォールドしたタンパク質やポリユビキチン化されたタンパク質、脂質、損傷または老化した細胞小器官、RNA、小胞体断片などの細胞質物質の一部を包み込む、孤立した二重膜または多重膜の形成を伴う。これらの小胞はオートファゴソームへと成熟し、その後リソソームと融合して分解され、オートリソソームを形成する。オートファゴソームの重要なマーカーはLC3-IIであり、これは微小管結合タンパク質軽鎖3（MAP-LC3）の脂質化形態で、この過程の初期に出現し、消化中に分解される。
• マイクロオートファジーは小胞形成を完全に省略し、リソソームが膜の陥入（ピノサイトーシス）によって周囲の細胞質物質を直接取り込む。この過程は、多胞体（MVB）における内腔小胞の形成と類似している。
• シャペロン介在オートファジー（CMA）は、KFERQモチーフを含むタンパク質を選択的に分解します。これらの基質はHsc70によって認識され、Hsc70はそれらに結合し、受容体LAMP-2Aを介してリソソームに輸送して分解します。^{[ 13 ]}

結果として生じる異化産物（すなわち、異化作用の産物）は、複雑な高分子を合成するための構成要素分子として機能します。これらは、特定の輸送体または小胞輸送を介してリソソームから輸送されます。細胞質に放出されるか、ゴルジ体に運ばれると、これらの異化産物は、エネルギーを生成するためにさらに代謝されるか、新しい複雑な分子を形成するために生合成経路で再利用されます。あるいは、一部の分解産物は、エキソサイトーシスによってリソソームから分泌されることもあります。^{[ 14 ]}

異化（分解）経路と同化（生合成）経路は相互に連結し、厳密に制御されているため、エンドサイトーシス系とオートファジー系を通るカーゴの流れは、細胞シグナル伝達と栄養素の利用可能性によって調節されます。たとえば、栄養欠乏はオートファジーを活性化しますが、リソソーム分解が完了するとオートファジーは停止します。リソソーム自体は、V-ATPase、Rag GTPase、mTOR複合体などの構成要素を含むリソソーム栄養感知（LYNUS）システムを介して栄養レベルを感知する直接的な役割を果たします。^{[ 14 ]}

リソソームの形成は、加水分解酵素が合成される小胞体で始まります。これらの酵素はその後ゴルジ装置（ゴルジ体）に輸送され、そこで適切な標的化と機能を確保するための修飾を受けます。酵素はマンノース-6-リン酸で標識され、^{[ 15 ]}小胞に選別されます。これらの小胞はその後トランスゴルジネットワークから出芽し、初期エンドソームと融合します。^{[ 15 ] [ 16 ]}

初期エンドソームは細胞外環境からのカーゴを分解し、後期エンドソームへと成熟するにつれてプロトンポンプが活性化され、内部環境が酸性になる。この酸性環境は加水分解酵素を活性化し、エンドソームをさらに成熟させてリソソームへとする。^{[ 17 ]}リソソームはその後、細胞老廃物を分解してリサイクルする。^{[ 18 ]}

リソソーム形成の障害は、リソソームの機能不全や未消化分子の蓄積につながり、様々なリソソーム蓄積症の一因となる。^{[ 18 ]}

リソソームは自然免疫系の重要な構成要素であり、ウイルスや細菌などの病原体から細胞を守る上で重要な役割を果たします。病原体が細胞に入ると、多くの場合ファゴソームに包まれ、その後リソソームと融合してファゴリソソームを形成し、そこで加水分解酵素が病原体を分解します。^{[ 19 ] [ 4 ]}

リソソームは適応免疫系においても大きな役割を果たしている。ファゴリソソームによって分解された病原体の断片は、主要組織適合性複合体クラスII（MHC II）に送られ、抗原提示細胞（APC）の表面に提示される。これによりヘルパーT細胞が活性化され、適応免疫応答が引き起こされる。^{[ 20 ]}

他の病原体と同様に、エンドサイトーシスによって細胞内に侵入したウイルスはリソソームで分解されます。しかし、一部のウイルスはリソソームによる分解を回避する戦略を進化させており、完全な分解の前にリソソームから脱出し、ウイルス物質を細胞質に拡散させ、細胞内でウイルス感染を広げます。リソソーム活性の低下や、リソソームが病原体由来のすべての生体分子を適切に分解できないことが、HIVなどのウイルスによる感染の増加につながります。^{[ 4 ] [ 21 ]}

リソソーム蓄積症は、正常なリソソーム機能と恒常性を阻害する遺伝性変異に起因する代謝性疾患群です。^{[ 14 ] [ 13 ]}変異は酸性加水分解酵素に最も多く見られますが、非酵素性リソソームタンパク質（可溶性および膜結合性）やリソソーム機能を制御する非リソソーム因子にも見られることがあります。^{[ 22 ]}これにより分解が不十分になり、リソソーム内に未消化または部分的に消化された高分子が異常に蓄積します。リソソーム機能不全は、リソソーム膜を介した輸送、小胞輸送、リソソームの再形成、オートファジーにも影響を及ぼします。^{[ 23 ] [ 14 ]}

蓄積したリソソーム基質のストレスは、リソソーム膜の透過性亢進を引き起こし、加水分解酵素が細胞質に漏れ出して細胞死を誘発する。この細胞死は、脳、肝臓、眼、筋肉、脾臓などの分裂後組織に特に影響を及ぼし、神経変性、認知障害、運動機能障害などのリソソーム蓄積症の特徴的な症状を引き起こす。^{[ 13 ] [ 22 ]}

ライソソーム蓄積症の発症年齢と具体的な症状は、変異の重症度、影響を受ける細胞の種類、蓄積する基質によって異なります。しかし、臨床症状は典型的には小児期の神経変性疾患であり、成人期にはより多くのバリエーションが現れます。ほとんどの場合、中枢神経系（CNS）が影響を受け、脳全体に神経変性、炎症、自然免疫系の活性化、アストログリオーシスを引き起こします。^{[ 13 ]}

ライソソーム蓄積症に対処するために、いくつかの治療戦略が開発されてきました。これらには、基質還元療法、骨髄移植、遺伝子治療、酵素補充療法が含まれます。現在、酵素補充療法と基質還元療法が最も広く使用されています。しかし、これらの進歩にもかかわらず、既存の治療法は効果が低く、通常は疾患特異的であるため、ほとんどのライソソーム蓄積症には依然として効果的な治療法がありません。^{[ 13 ]}

There are over 50 different types of hydrolytic enzymes in lysosomes,^[5] the table below shows a few of the main types and their substrates. It is important to keep in mind that each category below has multiple different types of enzymes.

• Peroxisome
• Cathelicidin
• Antimicrobial peptides
• Innate immune system
• TMEM106B
• Endosomes

•  This article incorporates public domain material from Science Primer. NCBI. Archived from the original on 8 December 2009.
• 3D structures of proteins associated with lysosome membrane
• Hide and Seek Foundation For Lysosomal Research
• ライソソーム病ネットワークは、NIHのNCATS/希少疾患臨床研究ネットワークから資金提供を受けている研究コンソーシアムです。
• 細胞における自己破壊的な挙動が長寿の鍵を握る可能性
• Kang, Changsoo; Riazuddin, Sheikh; Mundorff, Jennifer; Krasnewich, Donna; Friedman, Penelope; Mullikin, James C.; Drayna, Dennis (2010年2月25日). 「リソソーム酵素標的経路の変異と持続性吃音」 . New England Journal of Medicine . 362 (8): 677– 685. doi : 10.1056/NEJMoa0902630 . PMC 2936507 . PMID 20147709 .  
• リソソームがどのように作られ、どのように機能するかを示すアニメーション