カスパーゼ1

通常は生理的に不活性なチモーゲン型であるカスパーゼ-1は、自己分解によってp10およびp20サブユニットに分解され、線状インフラマソーム複合体に組み込まれると自己活性化する。 ^{[ 14 ] [ 15 ]}インフラマソーム複合体は、 NLRファミリーやAIM-1（メラノーマに存在しない）様受容体などのシグナル特異的センサータンパク質の三量体、ASCなどのアダプタータンパク質、およびカスパーゼ（この場合はカスパーゼ-1）から構成される環状複合体である。シグナル伝達タンパク質がNLRP1やNLRC4のように独自のCARDを含む場合、CARD-CARD相互作用は直接的であり、複合体にはアダプタータンパク質は存在しない。センサータンパク質とアダプタータンパク質にはさまざまな種類があり、それらのさまざまな組み合わせによって、インフラマソームの特定のシグナルに対する応答が決まる。これにより、細胞は受け取った危険信号の深刻度に応じてさまざまな程度の炎症反応を起こすことができる。^{[ 16 ] [ 17 ]}

CARDのみタンパク質（COP）は、その名の通り、非触媒性CARDのみを含むタンパク質です。インフラマソーム形成におけるCARD-CARD相互作用の重要性から、多くのCOPはカスパーゼ活性化の阻害因子として知られています。カスパーゼ-1の場合、特定のCOP（ICEBERG、COP1（ICE/Pseudo-ICE）、INCA（Inhibitory Card））の遺伝子はすべてその遺伝子座の近くにあり、遺伝子重複イベントとそれに続く触媒ドメインの欠失によって生じたと考えられています。これらはすべてCARD-CARD相互作用を用いてインフラマソームと相互作用しますが、阻害機能の発揮方法やその有効性は異なります。^{[ 15 ] [ 18 ] [ 19 ]}

例えば、ICEBERGはカスパーゼ-1フィラメントの形成を核形成し、フィラメントに組み込まれますが、インフラマソームの活性化を阻害する能力はありません。その代わりに、カスパーゼ-1と他の重要なCARD含有タンパク質との相互作用を妨害することによって、カスパーゼ-1の活性化を阻害すると考えられています。^{[ 15 ] [ 18 ] [ 19 ]}

一方、INCAはカスパーゼ-1 CARDオリゴマーをキャップすることでインフラマソームの組み立てを直接阻害し、インフラマソームフィラメントへのさらなる重合を阻止する。^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 13 ]}

同様に、一部のPOP（ピリンのみタンパク質）も、インフラマソームの形成にも関与するPYD相互作用に結合してこれを阻害することにより、インフラマソームの活性化を阻害し、カスパーゼ-1の活性化を調節することが知られているが、その正確なメカニズムはまだ十分に解明されていない。^{[ 19 ] [ 21 ]}

阻害剤

• ベルナカサン（VX-765）^{[ 22 ]}
• プラルナカサン（VX-740）^{[ 23 ]}

活性化されたカスパーゼ1は、プロIL-1βとプロIL-18をタンパク質分解的に切断して活性型IL-1βとIL-18にする。活性型サイトカインは下流の炎症反応を引き起こす。また、ガスデルミンDを活性型に切断し、パイロトーシスを引き起こす。^{[ 13 ]}

成熟したサイトカインは、下流のシグナル伝達イベントを開始し、炎症反応を誘導するとともに、抗ウイルス遺伝子の発現を活性化します。反応の速度、特異性、および種類は、受け取ったシグナルと、それを受け取るセンサータンパク質に依存します。インフラマソームが受け取ることができるシグナルには、ウイルスの二本鎖RNA、尿素、フリーラジカル、細胞の危険に関連するその他のシグナル、さらには他の免疫応答経路の副産物などが含まれます。^{[ 24 ]}

成熟したサイトカイン自体には、ER-ゴルジ分泌経路に入るために必要な選別配列が含まれていないため、従来の方法では細胞から排出されません。しかし、これらの炎症性サイトカインの放出はパイロトーシスによる細胞破裂に依存しておらず、実際には能動的なプロセスであるという理論があります。この仮説を支持する証拠と反証する証拠の両方が存在します。多くの細胞種では、パイロトーシスの兆候がまったく見られないにもかかわらずサイトカインが分泌されるという事実は、この仮説を支持しています。^{[ 17 ] [ 25 ]}しかし、いくつかの実験では、ガスダーミンDの機能不全変異体はサイトカインの正常な切断は依然としてあったものの、それらを分泌する能力を欠いていたことが示されており、パイロトーシスが何らかの形で分泌に実際に必要である可能性が示唆されています。^{[ 26 ]}

炎症反応に続いて、活性化されたカスパーゼ-1は、受け取ったシグナルと、それを受け取った特定のインフラマソームセンサードメインタンパク質に応じて、溶解性細胞死であるパイロトーシスを誘導することができます。パイロトーシスは完全な炎症反応に必要である場合もそうでない場合もありますが、パイロトーシスが発生する前に炎症反応は完全に必要です。^{[ 17 ]}パイロトーシスを誘導するために、カスパーゼ-1はガスデルミンDを断片に切断し、細胞膜に孔を形成します。浸透圧の結果として、これらの孔は体液の流入を促進し、細胞の溶解と死を引き起こします。^{[ 27 ]}

カスパーゼ-1は壊死を誘導することも示されており、さまざまな発生段階でも機能する可能性がある。マウスにおける同様のタンパク質の研究では、ハンチントン病の病因における役割が示唆されている。遺伝子の選択的スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする5つの転写バリアントが生じる。 ^{[ 28 ]}最近の研究では、カスパーゼ-1がHIVによるCD4 T細胞死と炎症を促進することが示唆されており、これらはHIV疾患の進行をエイズへと加速させる2つの特徴的な事象である。^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]カスパーゼ-1活性は、細菌[ 32 ]および免疫複合体[ 33 ]}の貪食後のリソソーム酸性化にも関与している。