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| エイリアス | PLG、プラスミノーゲン、プラスミン、HAE4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 173350; MGI : 97620;ホモロジーン: 55452;ジーンカード：PLG; OMA :PLG - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プラスミンは、血液中に存在する重要な酵素（EC 3.4.21.7）であり、フィブリン塊を含む多くの血漿タンパク質を分解します。フィブリンの分解は線溶と呼ばれます。ヒトでは、プラスミンタンパク質（プラスミノーゲンの酵素原型）はPLG遺伝子によってコードされています。[5]
関数
プラスミンは、フィブリン血栓を溶解する働きをするセリンプロテアーゼです。線溶以外にも、プラスミンはさまざまなシステムでタンパク質を分解します。補体系のメディエーターであるコラーゲナーゼを活性化し、グラーフ卵胞の壁を弱めて排卵を促します。プラスミンは炎症にも深く関わっています。[6]フィブリン、フィブロネクチン、トロンボスポンジン、ラミニン、フォン・ヴィレブランド因子 を切断します。プラスミンはトリプシンと同様に、セリンプロテアーゼファミリーに属します。
プラスミンは、プラスミノーゲン(PLG)と呼ばれる酵素前駆体として肝臓から全身循環に放出されます。ヒトにはプラスミノーゲンの 2 つの主要な糖型が存在します。タイプ I プラスミノーゲンには 2 つのグリコシル化部分 (N289 に N 結合、T346 に O 結合) が含まれますが、タイプ II プラスミノーゲンには 1 つの O 結合糖 (T346 に O 結合) のみが含まれます。タイプ II プラスミノーゲンは、タイプ I 糖型よりも優先的に細胞表面にリクルートされます。逆に、タイプ I プラスミノーゲンは血栓にリクルートされやすいようです。
循環系では、プラスミノーゲンは閉じた活性化抵抗性構造をとる。血栓または細胞表面に結合すると、プラスミノーゲンは開いた形をとり、組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（uPA）、カリクレイン、および第XII因子（ハーゲマン因子）を含むさまざまな酵素によって活性プラスミンに変換される。フィブリンは、組織プラスミノーゲン活性化因子によるプラスミノーゲン活性化の補因子である。ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体（uPAR）は、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子によるプラスミノーゲン活性化の補因子である。プラスミノーゲンからプラスミンへの変換には、Arg-561とVal-562間のペプチド結合の切断が関与する。[5] [7] [8] [9]
プラスミンの切断によりアンジオスタチンが生成されます。
プラスミノーゲン活性化のメカニズム
全長プラスミノーゲンは 7 つのドメインから構成されます。プラスミノーゲンには、C 末端のキモトリプシン様セリンプロテアーゼドメインに加えて、N 末端のパンアップルドメイン (PAp)と 5 つのクリングルドメイン (KR1-5)が含まれています。パンアップルドメインには、プラスミノーゲンを閉鎖型に維持するための重要な決定因子が含まれており、クリングルドメインは受容体と基質に存在するリジン残基に結合する役割を果たします。
閉じたプラスミノーゲンのX線結晶構造は、PApドメインとSPドメインがクリングル配列全体にわたる相互作用を通じて閉じたコンフォメーションを維持していることを明らかにしている。[9]塩化物イオンはPAp / KR4およびSP / KR2界面をさらに橋渡しし、血清塩化物が閉じたコンフォメーションを安定化させる生理学的役割を説明しています。構造研究では、グリコシル化の違いがKR3の位置を変えることも明らかになっています。これらのデータは、I型プラスミノーゲングリコフォームとII型プラスミノーゲングリコフォームの機能的違いを説明するのに役立ちます。[要出典]
閉じたプラスミノーゲンでは、tPA および uPA による切断の対象となる活性化結合 (R561/V562) へのアクセスは、KR3/KR4 リンカー配列の位置と T346 の O 結合糖によってブロックされます。KR3 の位置も活性化ループへのアクセスを妨げる可能性があります。ドメイン間相互作用は、KR-1 以外のすべてのクリングルリガンド結合部位もブロックするため、後者のドメインが標的へのプロ酵素リクルートメントを制御していることが示唆されます。中間プラスミノーゲン構造の分析では、KR-5 が PAp ドメインから一時的に剥離することで、プラスミノーゲンのオープンフォームへの構造変化が開始されることが示唆されています。これらの動きにより、KR5 リジン結合部位が潜在的な結合パートナーにさらされ、プラスミノーゲンのリクルートメントと構造変化をそれぞれ誘発するために、空間的に異なるリジン残基が必要であることが示唆されます。[9]
プラスミン不活性化のメカニズム
プラスミンは、 α2-マクログロブリンやα2-アンチプラスミンなどのタンパク質によって不活性化されます。[10]プラスミン不活性化のメカニズムは、プラスミンによるベイト領域（タンパク質分解による切断に特に敏感なaMのセグメント）でのα2-マクログロブリンの切断に関係しています。これにより、α2-マクログロブリンがプラスミンの周りで崩壊するような構造変化が開始されます。結果として生じるα2-マクログロブリン-プラスミン複合体では、プラスミンの活性部位が立体的に保護されているため、プラスミンのタンパク質基質へのアクセスが大幅に減少します。ベイト領域の切断の結果として、さらに 2 つのイベントが発生します。つまり、(i) α2 マクログロブリンの h-システイニル-g-グルタミルチオールエステルの反応性が高くなり、(ii) 大きな構造変化によって保存されたCOOH 末端受容体結合ドメインが露出します。この受容体結合ドメインが露出すると、α2 マクログロブリンプロテアーゼ複合体がクリアランス受容体に結合し、循環から除去されます。
病理学
プラスミン欠乏症は血栓が適切に分解されないため血栓症を引き起こす可能性がある。マウスにおけるプラスミノーゲン欠乏症は、肝臓修復不全、 [11]創傷治癒不全、生殖異常を引き起こす。[12] [13]
ヒトでは、プラスミノーゲン欠乏症I型（Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 217090）と呼ばれるまれな疾患がPLG遺伝子の変異によって引き起こされ、しばしば木質結膜炎として現れます。[14]
プラスミノーゲンのクリングル3ドメイン内の稀なミスセンス変異は、新しいタイプの異常プラスミノーゲン血症を引き起こし、C1インヒビターが正常な遺伝性血管性浮腫のサブタイプの分子基盤を表しています。 [15]この変異は、クリングル3内に新しいリジン結合部位を作成し、プラスミノーゲンのグリコシル化を変更します。[15]変異プラスミノーゲンタンパク質は、高分子量および低分子量キニノーゲンからブラジキニンを直接放出する非常に効率的なキニノゲナーゼであることが示されています。[16]
インタラクション
プラスミンはトロンボスポンジン1 [17] [18]、アルファ2アンチプラスミン[19] [20]、IGFBP3 [21]と相互作用することが示されています。さらに、プラスミンは高分子キニノーゲンの切断を介してマウスとヒトのブラジキニンの生成を誘導します。[22]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000122194 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000059481 – Ensembl、2017 年 5 月
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- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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さらに読む
- Shanmukhappa K、Mourya R、Sabla GE、Degen JL、Bezerra JA (2005 年 7 月)。「マウスの細胞可塑性における止血因子の役割を肝臓から膵臓へのスイッチが定義」。米国科学 アカデミー紀要。102 (29): 10182–10187。Bibcode : 2005PNAS..10210182S。doi : 10.1073 / pnas.0501691102。PMC 1177369。PMID 16006527。
- Anglés-Cano E、Rojas G (2002 年 1 月)。「アポリポタンパク質 (a): リジン結合部位とプラスミノーゲン活性化因子切断部位における構造と機能の関係」。 生物化学。383 ( 1 ): 93–99。doi :10.1515/BC.2002.009。PMID 11928826。S2CID 29248198 。
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外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: S01.233 2019 年 9 月 13 日に Wayback Machine にアーカイブされました
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるプラスミン
この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
