クラスIII PI 3キナーゼ

クラス III PI 3 キナーゼは、共通のタンパク質ドメイン構造、基質特異性、および活性化方法を共有する 酵素ファミリー、ホスホイノシチド 3 キナーゼのサブグループです。

クラスIII PI 3キナーゼはVps34のみが知られており、これはすべての真核細胞で発現する唯一のPI 3キナーゼでもあります。ヒトでは、PIK3C3遺伝子によってコードされています。ヒト細胞では、Vps34は調節サブユニットPIK3R4（p150、Vps15）と関連しています。^[1]

Vps34 は、より正確にはホスファチジルイノシトール 3-キナーゼと呼ばれます。生体内では、 Vps34 はホスファチジルイノシトールのみをリン酸化してホスファチジルイノシトール(3)-リン酸 ( PtdIns(3)P ) を形成します。

Vps34 は、小胞媒介液胞タンパク質選別に関与するタンパク質 (したがって Vps) の Saccharomyces cerevisiae (出芽酵母) スクリーニングで初めて特定されました。細胞タンパク質輸送で機能するPtdIns(3)P に特異的なホスホイノシチド結合ドメインを含む多数のタンパク質が特定されています。

Vps34 は、タンパク質キナーゼである Vps15 (PIK3R4、p150) と相互作用することが示されています。Vps15 は、Vps34 の脂質キナーゼ活性を活性化し、 Vps34/15 複合体を早期エンドソームにリクルートすると考えられているRab5と相互作用します。Vps15 には、複合体を膜に関連付けるミリストイル化タグがあります。Vps34/15 複合体はRab7とも相互作用します。複合体は一緒になって、早期エンドソームから後期エンドソームまで機能します。

Vps34 にはカルモジュリン結合ドメインがありますが、その活性は in vitro および in vivo でカルシウム非依存性であることが明確に示されています。in vivo でのカルモジュリンとの相互作用の機能的役割は解明されていません。

Vps34 活性は酵母のオートファジーに必要であり、哺乳類のこのプロセスに深く関与していることが示唆されています。Vps34 はアミノ酸感知にも関与しています。培養細胞におけるアミノ酸に対するmTORC1活性には Vps34 が必要です。siRNAノックダウンにより、 S6Kリン酸化で決定される mTORC1 シグナル伝達が完全に阻害されるためです。FYVEドメインの過剰発現による Vps34 産物の隔離も mTOR シグナル伝達を阻害します。しかし、ショウジョウバエにおける Vps34 の遺伝子除去はdTORC1 シグナル伝達に影響を与えません。したがって、mTORC1 へのアミノ酸シグナル伝達における Vps34 の役割は依然として議論の余地があります。

最近の論文では、ヒトのオルソログは細胞内カルシウムによって制御されていると示唆されていましたが、後にこれはEGTAによる Vps34 のカルシウム非依存性阻害によるものであり、他のカルシウムキレート剤では見られなかった効果であることが示されました。

哺乳類細胞における Vps34 活性を制御するメカニズムはまだ解明されていません。

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