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 リポキシンA 4
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 リポキシンB4
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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
A4: (5 S ,6 R ,7 E ,9 E ,11 Z ,13 E ,15 S )-5,6,15-トリヒドロキシイコサ-7,9,11,13-テトラエン酸 B4: (5 S ,6 E、8 Z、10 E、12 E、14 R、15 S )-5,14,15-トリヒドロキシイコサ-6,8,10,12-テトラエン酸 | |
| その他の名前
LXA4とLXB4
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| ケムスパイダー |
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パブケム CID
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ20Ｈ32Ｏ5 | |
| モル質量 | 352.46508 グラム/モル |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
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リポキシン( LXまたはLx )は、リポキシゲナーゼ相互作用産物の頭字語で、さまざまな細胞型によって生成されるアラキドン酸の生理活性オータコイド代謝物です。これらは非古典的エイコサノイドに分類され、多価不飽和脂肪酸(PUFA) 代謝物の特殊化プロ分解メディエーター(SPM) ファミリーのメンバーです。他の SPM と同様に、LX は炎症反応中に形成され、炎症反応を分解するように作用します。当初、リポキシン A 4 (LXA 4 ) と LXB 4の 2 つのリポキシンが特定されましたが、最近の研究では、これら 2 つの LX のエピマーであるエピリポキシン、それぞれ 15-エピ-LXA 4と 15-エピ-LXB 4が特定されています。
歴史
LXA 4と LXB 4 は、 1984 年にSerhan、Hamberg、およびノーベル賞受賞者のSamuelssonによって初めて説明されました。 [1] 彼らは、ヒトの血液好中球が刺激されると、これら 2 つのリポキシンを生成し、好中球がいずれかの LX によって刺激されると、スーパーオキシドアニオン (O 2 − ) 生成および脱顆粒反応を開始することを報告しました。両方の反応は、侵入する病原体を中和し、異物を消化することを目的としている一方で、宿主組織を損傷し、それによってさらなる炎症を長引かせ促進する可能性があるという点で、炎症誘発性であると考えられています。しかし、その後の研究では、これらのリポキシン、およびそのエピマーであるエピ LXA 4および LXB 4は、主に炎症を抑制して解消する働きがあること、つまり抗炎症性細胞シグナル伝達物質であることがわかりました。
生化学
リポキシンは、ω-6脂肪酸であるアラキドン酸から酵素的に生成されます。構造的には、3つのヒドロキシル残基（ヒドロキシ残基とも呼ばれる）と4つの二重結合を含むアラキドン酸代謝物として定義されます。この構造定義により、オメガ3脂肪酸、エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸の代謝物であるレゾルビン、ニューロプロテクチン、マレシン、およびその他のPUFAに由来する一連の代謝物（特殊なプロレゾルビングメディエーターを参照）などの他のSPMと区別されます。これらの他のSPMはすべて、必ずしも同一ではありませんが、リポキシンと同様の活性と機能を持っています。[2] [3]
合成
LX の形成は、魚類からヒトまで幅広い動物種で保存されています。[4] LX の生合成には、アラキドン酸 (AA) に対する 2 回の別々の酵素攻撃が必要です。1 回目の攻撃では、炭素 15 にヒドロペルオキシ (-O-OH) 残基が付加され、この種が 14,15-エポキシドに変換され、このエポキシドが分解されて 14,15-ジヒドロキシエイコサテトラエノエートまたは 15-ヒドロキシエイコサテトラエノエート生成物が形成されます。このステップは、15-リポキシゲナーゼ活性を持つ酵素によって触媒され、ヒトでは、ALOX15、ALOX12、アスピリン処理シクロオキシゲナーゼ 2、およびミクロソーム、ミトコンドリア、または細菌サブクラスのシトクロム P450 が含まれます。ALOX15Bもこの代謝を行う可能性があります。もう一つの酵素攻撃ポイントは5,6-エポキシドを形成し、これは5,6-ジヒドロキシエイコサテトラエノエートまたは5-ヒドロキシエイコサテトラエノエート生成物に分解されます。このステップは5-リポキシゲナーゼ（ALOX5）によって触媒されます。したがって、これらの二重酸素化により、5,6,15-トリヒドロキシエイコサテトラエノエートまたは5,14,15-トリヒドロキシエイコサテトラエノエートが生成されます。[5] [6]二重酸素化は、ALOX5と15-リポキシゲナーゼ活性を持つ酵素を持つ単一の細胞型内で行われる場合もあれば、それぞれがこれらの酵素活性の1つを持つ2つの異なる細胞型によって行われる場合もあります。後者の経細胞生合成経路では、ある細胞型が 5,6-ジヒドロキシ-、5-ヒドロキシ-、14,15-ジヒドロキシ-、または 15-ヒドロキシ-エイコサテトラエン酸のいずれかを形成し、この中間体を別の細胞型に渡し、そこで最終 LX 産物に代謝されます。[7]たとえば、LX は ALOX5 を欠いている血小板によって生成されますが、血小板では LX を合成できません。代わりに、好中球が ALOX5 を介して5,6-エポキシドのロイコトリエン A4 (LTA 4 ) を形成し、それを血小板に渡します。血小板はそれを 5,6-ジヒドロキシ-エイコサテトラエン酸産物に還元し、さらに ALOX12 を介して代謝して 15-ヒドロキシ産物である LXA 4を形成します。[5] 2 つの LX は、その 15-エピ-LTX エピマーと構造式で区別されます。
- LxA 4 : 5 S ,6 R ,15 S -トリヒドロキシ-7 E ,9 E ,11 Z ,13 E -エイコサテトラエン酸
- LxB 4 : 5 S、14 R、15 S -トリヒドロキシ-6 E、8 Z、10 E、12 E -エイコサテトラエン酸
- 15-エピ-LxA 4 : 5 S、6 R、15 R -トリヒドロキシ-7 E、9 E、11 Z、13 E -エイコサテトラエン酸
- 15-エピ-LxB 4 : 5 S、14 R、15 R -トリヒドロキシ-6 E、8 Z、10 E、12 E -エイコサテトラエン酸
2 つの LX は 15-ヒドロキシ残基がS キラリティー構成になっていることに注意してください。これは、すべての ALOX 酵素が 15 S -ヒドロキシ AA 生成物を形成するためです。対照的に、2 つのエピ LX の 15-ヒドロキシ残基は 15 Rキラリティー生成物です。これは、アスピリン処理シクロオキシゲナーゼ 2 またはミクロソーム、ミトコンドリア、または細菌のシトクロム P450によって合成されるためです。これらの酵素は、ほぼ完全にまたは部分的に 15 R -ヒドロキシ生成物を形成します。[5] (15-Epi-LxA 4と 15-epi-LxB 4は、アスピリン処理シクロオキシゲナーゼ 2、つまりAスピリン-Tトリガーシクロオキシゲナーゼ 2によって形成されることを認識している場合、それぞれAT-LxA 4および AT-LxB 4と呼ばれることがあります。)
上記の経路に加えて、他の細胞内代謝経路でもLXが生成されることが明らかになっています。例えば、好中球の5-リポキシゲナーゼ（ALOX5）と未熟赤血球および網状赤血球の15-リポキシゲナーゼ-1（ALOX15）は、連続的に作用してLxA 4とLxB 4を形成します。この経路は、好中球と好酸球、上皮またはM2マクロファージ/単球と好中球、内皮または骨格筋と好中球の連続的な相互作用でも発生します。[5] [6] [7]
合成の刺激
リポキシンは通常、炎症誘発性のアラキドン酸代謝物の産生を刺激する結果として形成されます。しかし、IFN-γやIL-1βなどの特定のサイトカインは、リポキシン（およびその他の抗炎症性PUFA代謝物やタンパク質、例えばIL4）の産生をさらに増加させます。[8]
さらなる代謝
LX は、主にマクロファージによって、 15-ヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素によって炭素 15 で酸化されて 15-ケト(15-オキソとも呼ばれる) LX 生成物を形成することにより、不活性生成物に急速に代謝されます。15-オキソ-LXA 4 は、酸化還元酵素によってさらに 13,14-ジヒドロ-LXA 4に代謝される場合があります。15-エピ-LXA 4および 15-エピ-LXB 4 は、LX エピマーよりも脱水素酵素に対して抵抗性があります。[4]この同化経路の作用の結果、LXは体内での半減期が非常に短く、エピLXは体内での半減期が長く、それによってLXエピマーよりも効力が強くなります。また、この経路に対して代謝的に耐性のある合成リポキシンが調製され、LXの活性を研究するための動物モデルで使用され、動物およびヒトにおける潜在的な治療薬としてテストされています。[5] [7]
LTA 4や5-オキソエイコサテトラエン酸などの他のさまざまなAA代謝物と同様に、細胞や組織はオメガ酸化によってLXを20-ヒドロキシ製品に変換する可能性があります。また、LXA 4をグルタチオンに結合させてシステイニルリポキシンを形成し、最初はLXC 4 になり、次にLXD 4とLXE 4に順次代謝されることも示されています。[9]これらの経路がLXの活性を制限または促進する役割は十分に評価されていません。
エンドカンナビノイドシステム
抗炎症脂質リポキシンA4は、 CB1カンナビノイド受容体の内因性アロステリックエンハンサーです。リポキシンA4は、この受容体でのアナンダミドの親和性を高め、AEAシグナル伝達をアロステリックに増強し、それによってin vitroおよびin vivoの両方でこのエンドカンナビノイドの効果を増強することで、脳内でカンナビミメティック効果を発揮します。これに加えて、リポキシンA4は、マウスのβアミロイド誘発性空間記憶障害に対してCB1受容体依存性の保護効果を示します。[10]
リポキシン類似体
比較的安定している、すなわち代謝抵抗性の LX の合成類似体およびアスピリン誘発性 15-エピ-LXA 4は、天然 LX の望ましい抗炎症作用や「解決促進」作用の多くを模倣することができ、臨床使用に向けて試験されています。[11] [12] 構造的には、これらの LX 類似体は、20 炭素トリヒドロキシ脂肪酸であるか、それによく似ている点で LX を模倣することが多いですが、15-ヒドロキシ残基の近くにかさばった構造またはその他の構造修飾を持つことにより、15-ヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素による代謝不活性化に抵抗性があります。[5]たとえば、特定の類似体は、LX の構造を単純に次のように変更します。LXA 4の炭素 15 にある水素原子をメチル残基に置き換えて15-メチル-LXA 4を形成します。 LXA 4または 15-エピ-LXA 4の最後の 4 つの炭素を1-フェノキシ残基または 1-フェノキシ-4-フルオロ残基に変更して、16-フェノキシ-LX 4、15-エピ-15-フェノキシ-LXA 4、16-(パラ-フルオロ-フェノキシ-LXA 4、または 15-エピ-16-(パラ-フルオロ-フェノキシ-LXA 4を形成し、LXA 4の炭素 9 と炭素 14 の間に結合を形成して、芳香族 LXA 4と呼ばれる内部フェニル環類似体を形成します。開発中の他のより複雑な構造類似体には、ZK-142 および ZK994 と呼ばれる 15-エピ-LXA 4類似体があります。[5]
生物活性
細胞研究
多くの急性炎症反応の初期段階では、損傷した組織、侵入した病原体、その他の局所的な事象により、近くの細胞がアラキドン酸由来の炎症誘発性代謝物の生成と放出を引き起こします。これには、LTB 4、LTC 4、LTD 4、LTE 4などのロイコトリエン(LT )、5-HETEや12-HETEなどのヒドロキシエイコサテトラエン酸(HETE )、5-オキソエイコサテトラエン酸(5-オキソ-ETE) や 12-オキソ-ETE などのオキソエイコサノイド(オキソ-ETE) などがあります。これらの代謝物は直接的または間接的に作用し、循環白血球、組織マクロファージ、組織樹状細胞を障害を受けた組織部位に動員します。様々な細胞タイプの結果としての集合は、LXを含む特殊な炎症誘発性メディエーター（SPM）を形成する細胞間経路を促進し、それが細胞および組織の反応を刺激して炎症誘発性メディエーターの作用を逆転させ、炎症反応を弱め、逆転させ、組織の修復を開始する傾向がある。[13]
LXA 4および 15-エピ-LXA 4は、 FPR2受容体の高親和性受容体リガンドおよび活性化因子です。現在 ALX、ALX/FPR、または ALX/FPR2 受容体と呼ばれている FPR2 は、既知のFMLP 受容体FPR1とのアミノ酸配列類似性に基づき、白血球走化性因子N-ホルミルメチオニン-ロイシル-フェニルアラニン(FMLP) の受容体として最初に特定された G タンパク質共役受容体です。この受容体の相同体がマウスで少なくとも 6 つ見つかります。ALX/FPR は、無差別 (つまり、多様なリガンドと相互作用する) 受容体であり、次のリガンドに結合して活性化されます: a) FMLP と同様に微生物およびミトコンドリアによって放出されるか、微生物およびミトコンドリアによって放出されるものの類似体であるさまざまな N-ホルミルオリゴペプチドb)微生物由来の非ホルミルオリゴペプチド、c )血清アミロイドA (SAA) タンパク質、アミロイドβから構成される42アミノ酸ペプチドであるAβ42、ヒューマニン、およびウロキナーゼ受容体から切断された可溶性フラグメント(アミノ酸274～388)など、慢性アミロイドーシスや炎症の発症に関連する特定のポリペプチド、およびd)レゾルビンRvD1、RvD2、RvD5、AT-RvD1、およびRvD3などのその他のSPM ( 「特殊なプロレゾルビングメディエーター」を参照)。[5] [7] [14]
LXA 4および 15-エピ-LXA 4は、好中球、好酸球、単球、自然リンパ球、および/またはマクロファージによる走化性、遊走、スーパーオキシド生成、NF-κB活性化、および/または炎症誘発性サイトカイン( IL8、IL13 、 IL12、およびIL5など) の生成を阻害し、 B リンパ球によるIgMおよびIgG抗体の増殖および産生を抑制します。これらの作用は、抗炎症シグナル伝達経路を刺激するだけでなく、炎症誘発性経路を刺激する他の ALX/FPR リガンドの作用を阻害すると思われます。[5] [6] [13] [15] ALX/FPR を過剰発現するように作製されたトランスジェニックマウスは、さまざまな障害に対する炎症反応が著しく減少しています。[4] LXA 4および15-エピ-LXA 4 は、げっ歯類の脊髄内に投与されると炎症性疼痛の知覚を抑制します。この作用は、試験動物の脊髄アストロサイトに存在することが示されているALX/FPR受容体に関与している可能性があり、15-エピ-LXAを使用した研究に基づくと、NALP1インフラマソームシグナル伝達複合体の阻害が関与している可能性があります。[6] [16]
まだ明確に特定されていないメカニズムにより、2 つの LX は次の作用も果たします。a) 白血球および気道上皮細胞の細菌殺傷能力を刺激する。b) T リンパ球による炎症誘発性サイトカインTNFαの産生を阻害する一方で、抗炎症性サイトカインCCR5の産生を増加させる。c) 単球およびマクロファージの貪食(すなわち摂取) 能力を高め、それによって潜在的に有害なアポトーシスを起こした好中球および好酸球を炎症部位から除去する( Efferocytosisを参照)。これはこれらの細胞に直接作用するか、NK 細胞を刺激することによって行う。d) さまざまな細胞タイプに炎症誘発性活性酸素種の産生および細胞接着分子の発現を減少させ、血小板抑制因子PGI2および血管拡張因子の一酸化窒素の産生を増加させる。 e)メサンギウム細胞、線維芽細胞、その他の炎症誘発性細胞による炎症誘発性サイトカインの産生を阻害する。f) 炎症による痛みの知覚を軽減する。[5] [6] [13] [15]
LXA 4および 15-エピ-LXA 4 は、様々な炎症制御遺伝子の発現を調節する転写因子を動員することによっても作用する。LXA 4 は様々な細胞型を刺激してNrf2の核内への移行を促進し、それによってヘムオキシゲナーゼ-1 (HMOX1)などの遺伝子の発現を増加させる。これにより、抗炎症性ガス状シグナル伝達物質である一酸化炭素の産生が増加し、グルタチオンの合成に関与する遺伝子も増加し、酸化ストレスや酸化剤誘発性組織損傷を中和する産物となる。 [17] [18] LXB 4および 15-エピ-LXA 4の代謝抵抗性構造類似体は、ペルオキシナイトライト(ONOO − )の形成を阻害し、好中球、単球、リンパ球の核内への蓄積を減らすことでNFκBおよびAP-1 転写因子の動員を弱める。 NFκBとAP-1は炎症誘発遺伝子の発現を増加させる。この2つのLXBはサイトカインシグナル伝達タンパク質の抑制因子（SOCSタンパク質を参照）の活性化も引き起こし、その結果、炎症誘発性産物を生成する多くの遺伝子をアップレギュレーションするSTATタンパク質転写因子の活性化を阻害する。 [7]
LXA 4および 15-エピ-LXA 4 は、ロイコトリエン (LT) LTC 4、LTD 4、およびLTE 4がアゴニストであるシステイニルロイコトリエン受容体 1の高親和性拮抗薬でもあります。つまり、3 つのロイコトリエンは結合し、それによって肺、皮膚、およびその他の組織の細胞における平滑筋収縮、好酸球走化性、粘液腺分泌、およびその他のさまざまなアレルギー誘発反応を刺激します。 [4] [19]（CysLT1 と ATX/FPR2 は、アミノ酸配列同一性が 47% です。[19]）3 つの LT の作用を阻害するこれらの LX の能力は、アレルギー反応を解決する能力に寄与している可能性があります。例えば、LXA4はハムスター頬袋試験においてシステイニルロイコトリエンによって引き起こされる平滑筋の収縮を緩和し、代謝抵抗性の15-エピ-LXAA 4類似体はマウスモデルにおいてアレルゲンによる気道過敏症および炎症を強力に抑制する。 [4] [19] [20]
高濃度（>30 nmole/リットル）では、LXA 4 はアリール炭化水素受容体であるAHRに結合します。この結合後、AHR は核に入り、そこで AhR 核転座因子（ARNT）と結合します。AHR/ARNT 複合体は異物応答要素に結合して遺伝子の転写を活性化しますが、そのほとんどは主に異物代謝に関与しています。これらの遺伝子には、SOCS2（サイトカインシグナル伝達抑制因子 2）、CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、グルタチオン S トランスフェラーゼYa サブユニット、キノン酸化還元酵素、UDP グルクロン酸転移酵素、アルデヒド脱水素酵素 3 ファミリー、メンバー A1 が含まれます。この LXA 4活性はマウス細胞でのみ実証されています。[21] [22]
LXA 4 はエストロゲン受容体αに結合して活性化し、IC50は46nMです。LXA 4とATLaは、in vitroでヒト子宮内膜上皮細胞、 in vivoでマウス子宮組織において、ERaを介して転写および機能（アルカリホスファターゼおよび増殖）応答を活性化することが示されました。興味深いことに、LXA 4 は 抗エストロゲン能も示し、E2誘導活性を著しく減弱させました。子宮内膜症のマウスモデルでは、生理学的に適切な濃度のATLaが病変サイズの縮小を引き起こし、炎症性メディエーターの産生に影響を与えました。ERaを介して制御される分子も影響を受けたため、増殖経路と炎症経路の両方を阻害するリポキシンA 4および類似体は潜在的な治療薬として考えられる可能性があります。[23] [24]
LXB 4と 15-エピ-LXB 4の作用は、 LXA 4類似体の作用に比べると、はるかによくわかっていません。標的細胞 (受容体など) を刺激するメカニズムはわかっていません。これらの類似体の 1 つまたは両方は、炎症部位への好中球の動員を阻害し、NK 細胞の細胞毒性を阻害し、炎症部位への単球の動員を刺激し、マクロファージの貪食を促進し、げっ歯類における炎症性疼痛の知覚を抑制することが示されている。[5] [6] [25]
動物モデル研究
非感染性炎症
マウスおよびラットのモデル研究では、1つまたは複数のリポキシンまたはその類似体が、複数の炎症性疾患およびアレルギー性疾患を抑制、重症度を制限、および/または生存率を延長することが実証されています。これらの研究には、実験的に誘発されたモデルが含まれます：子宮内膜症、 [ 26] 、大腸炎、腹膜炎、膵炎、腎臓炎および糸球体腎炎、肺喘息、酸誘発性肺障害、嚢胞性線維症、胸膜炎、脳炎およびアルツハイマー病の炎症性要素、心臓および後肢を含むさまざまな臓器の血管虚血再灌流障害、心臓、腎臓および骨髄の移植拒絶反応、関節炎、皮膚炎、歯周炎、角膜炎、および炎症性疼痛、痛覚過敏、[5] [7]、および糖尿病/心血管疾患。[27]
感染関連の炎症
リポキシンは感染による炎症の動物モデルにおいて保護効果を発揮します。
- LXA 4およびLXA 4類似体は、グラム陰性細菌性 敗血症のラットモデルにおいて全身性炎症を軽減し、生存率を改善した。[13] [28]
- 15-エピ-LXA 4 は、マウスに大腸菌を腹腔内注射することで引き起こされる肺障害（ショック肺または急性呼吸窮迫症候群）を抑制しました。
- Alox5遺伝子の欠失によりリポキシン合成が欠損したトランスジェニックマウスは、トキソプラズマ・ゴンディの炎症性および致死的影響に対してより感受性が高く、LXA4によってこれらの欠陥から救われた4 ; [29]
- LXA 4は、 Alox5遺伝子の欠失によりリポキシン合成が欠損したトランスジェニックマウスにおいて、呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされたマクロファージ機能を回復させた。 [13]
- LXA 4はウサギとブタのモデルにおいて感染性歯周炎を改善した。 [13]
- 15-エピ-LXA 4はトリパノソーマ・クルーズ誘発性シャガス病のマウスモデルにおいて、寄生虫の血中濃度を低下させ、心臓の炎症を軽減し、生存率を上昇させた。[29]
- 15-エピ-LXA 4は、 Plasmodium berghei誘発脳マラリアのマウスモデルにおいて生存期間を延長した。 [29 ]
- LXA4は、寄生虫Angiostrongylus costaricensisに対するアレルギー反応の持続時間を短縮します。[13]
しかし、リポキシンはこれらのモデルで有害な影響も引き起こした。LX合成に寄与するALOX5を欠損したトランスジェニックマウスに結核菌のエアロゾル感染を起こさせたところ、対照マウスに比べて炎症の程度がはるかに軽く、生存率も良好であった[ 29] 。また、経口LXA 4をトランスジェニックマウスに投与すると、ALOX5欠損の保護効果が逆転した[29] 。
ヒト研究
前臨床研究
LXとエピLXは、冠動脈形成術や激しい運動を受けている患者の血液など、広範囲の炎症反応、アレルギー反応、その他の状態にある様々なヒト組織で検出されています。[5] [6] [25] LXA 4はLTC4の気管支収縮作用を阻害し、喘息患者の収縮した気管支を弛緩させます。[4]
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV) は、ヒト細胞の悪性転換を引き起こし、カポジ肉腫と原発性滲出性リンパ腫の原因となります。この 2 つの癌は、特にHIVに感染したヒトに発症します。ヒトのカポジ肉腫と原発性滲出性リンパ腫細胞の研究により、次のことが判明しています。
- KSHV は、炎症誘発性サイトカイン、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、および後者の 2 つの酵素クラスの代謝物の産生を促進し、一方で LXA 4などの抗炎症シグナル伝達物質の産生を抑制します。これは、潜伏期間と悪性転換能力を促進するための戦略であると考えられます。
- カポジ肉腫および原発性滲出液リンパ腫細胞はALX/FPR受容体を発現し、
- 後者の細胞を LXA 4または 15-エピ-LXA 4で処理すると、ALX/FPR 依存性メカニズムによって炎症誘発シグナル伝達の悪性腫瘍誘発プロファイルが逆転します。
これらの研究は、2つのLXまたはその類似体が2つの悪性腫瘍の治療に使用できるかどうかテストする必要があることを示唆している。[7] [30]
臨床研究
ランダム化比較試験では、15-エピ-LXA4または比較的安定したLXB4類似体である15 R/S-メチル-LXB4を局所塗布したところ、60人の乳児の湿疹の重症度が軽減した。 [31] [32]
2015年現在、リポキシン類似体であるBLXA4は口腔歯肉炎の治療薬として第1相臨床試験中であった。[7] [33]
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるリポキシン