Loading article…
| EZH2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | EZH2、ENX-1、ENX1、EZH1、EZH2b、KMT6、KMT6A、WVS、WVS2、zeste 2 ポリコーム抑制複合体 2 サブユニットのエンハンサー | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601573; MGI : 107940;ホモロジーン: 37926;ジーンカード：EZH2; OMA :EZH2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
エンハンサー オブ ゼステ ホモログ 2 (EZH2) は、EZH2遺伝子によってコードされるヒストンリジン N-メチルトランスフェラーゼ 酵素( EC 2.1.1.43 ) であり、ヒストンのメチル化、そして最終的には転写抑制に関与します。[5] EZH2は、補因子S-アデノシル-L-メチオニンを使用して、ヒストン H3のリジン27へのメチル基の付加を触媒します。[6] EZH2 のメチル化活性はヘテロクロマチン形成を促進し、それによって遺伝子機能をサイレンシングします。[5] EZH2 による染色体ヘテロクロマチンのリモデリングは、細胞有糸分裂中にも必要です。
EZH2はポリコーム抑制複合体2（PRC2 ）の機能的酵素成分であり、発生と分化を制御する遺伝子のエピジェネティックな維持を通じて健康な胚発生を担っています。[7] EZH2はPRC2のメチル化活性に関与しており、複合体には最適な機能に必要なタンパク質（EED、SUZ12、JARID2、AEBP2、RbAp46/48、およびPCL）も含まれています。[8]
EZH2の変異または過剰発現は、多くの種類の癌に関連しています。[9] EZH2は腫瘍の発生を抑制する遺伝子を阻害し、EZH2の活性を阻害すると腫瘍の成長が遅くなる可能性があります。EZH2は、乳癌、[10] 前立腺癌、[11] 黒色腫、[12]膀胱癌など、多くの癌で上方制御されているため、阻害の対象となっています。[13] EZH2遺伝子の変異は、まれな先天性疾患であるウィーバー症候群とも関連しており、[14] EZH2は神経系疾患である毛細血管拡張性運動失調症における神経変性症状の原因に関与しています。[15]
関数
| ヒストンリジンN-メチルトランスフェラーゼ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.1.1.43 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
EZH2はポリコーム抑制複合体2（PRC2）の触媒サブユニットである。 [16] EZH2の触媒活性は、少なくとも他の2つのPRC2構成要素であるSUZ12およびEEDとの複合体の形成に依存している。[17] ヒストンメチルトランスフェラーゼ
（HMTase）
としてのEZH2の主な機能は、補因子S-アデノシル-L-メチオニン（SAM）からメチル基を転移することにより、ヒストン3のLys-27 （H3K27me）をメチル化することです。EZH2はH3K27のモノ、ジ、トリメチル化が可能で、造血、発達、細胞分化における転写調節など、さまざまな生物学的機能に関連付けられています。[17] [18] [19] [20]
EZH2は非ヒストンタンパク質をメチル化する能力があることも確認されている。[17] [18]
転写抑制
EZH2はPRC2の一部として、ヒストンコードの一部として特徴付けられているヒストン修飾であるH3K27（ H3K27me3 ）のトリメチル化を触媒する。[16] [20] [21] [22]ヒストンコードとは、ヒストンタンパク質のメチル化、アセチル化、ユビキチン化などの化学修飾が遺伝子転写のエピジェネティック制御において独特の役割を果たすという理論である。EZH2によるH3K27me3の触媒は、長期的な転写抑制に関連している。[16] [20] [21]
EZH2は、他のポリコームグループタンパク質と同様に、細胞分裂を通じて遺伝子抑制を確立し維持することに関与している。[17] [20]この転写抑制状態は、PRC2/EZH2-EEDを介したH3K27メチル化とそれに続くPRC1のリクルートメントによるものと考えられており、これによりクロマチンの凝縮とヘテロクロマチンの形成が促進される。[20]ヘテロクロマチンは密集したクロマチンであり、転写機構がDNAにアクセスしにくくなるため、転写が抑制される。[23]
細胞分裂中、適切な染色体分離にはヘテロクロマチン形成が必要である。[24] PRC2/EED-EZH2複合体はDNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）のリクルートにも関与している可能性があり、その結果、転写抑制の別のエピジェネティック層であるDNAメチル化が増加する。 [16] [17] EZH2を介した転写抑制の標的として同定されている特定の遺伝子には、HOXA9、HOXC8、MYT1、CDKN2A、レチノイン酸標的遺伝子などがある。[16]
転写活性化
癌において、EZH2はPRC2とは独立して転写の活性化に役割を果たしている可能性がある。[17]乳癌細胞において、EZH2は刺激に対する反応に関与するNF-κB標的遺伝子を活性化することが実証されている。[17]この活性の機能的役割とそのメカニズムはまだ不明である。
発達と細胞分化
EZH2は発生に重要な役割を果たしている。特に、細胞分化を制御する遺伝子の転写抑制を制御するのに役立つ。[17] [18] [20] [21]胚性幹細胞では、発生遺伝子を含む領域におけるEZH2を介したH3K27me3のトリメチル化は、正常な細胞分化の維持に重要であると思われる。[20] H3K27me3は、発生中の女性のX染色体の1つをサイレンシングするX不活性化を促進する上でも重要である。 [22] X不活性化中、EZH2はH3K27をトリメチル化することでヘテロクロマチン形成を開始することに関与しており、他のヒストンメチルトランスフェラーゼとヒストンマークがサイレンシング状態の維持に関与している可能性があると考えられている。 [25]
さらに、EZH2はB細胞とT細胞の発生と分化に関与する必須タンパク質として同定されている。[18] H3K27me3は分化を促進する遺伝子の抑制に関与しており、B細胞とT細胞の未分化状態を維持し、造血の調節に重要な役割を果たしている。[18] [26] [27]
EZH2活性の調節
EZH2の活性は、EZH2上のトレオニンおよびセリン残基の翻訳後リン酸化によって制御される。 [28]具体的には、 T350のリン酸化はEZH2活性の増加に関連しており、T492およびS21のリン酸化はEZH2活性の低下に関連している。[21] [28] T492のリン酸化は、ヒトEZH2とPRC2複合体内のその結合パートナーとの接触を阻害し、その結果、その触媒活性を阻害することが示唆されている。[21]
リン酸化に加えて、PRC2/EZH2-EED活性は、 H3K27のアセチル化（H3K27ac）やH3K36のメチル化（H3K36me）などの転写活性化ヒストンマークによって拮抗されることも示されている。[21] [29]
EZH2の発現は、ヒト正常乳房上皮およびヒト乳がんにおいてエストロゲンシグナル伝達によって制御されている。[30]
酵素活性
EZH2の機能は、PRC2複合体によるリクルートに大きく依存している。特に、WD40反復タンパク質胚性外胚葉発達（EED）およびzeste 12のジンクフィンガータンパク質サプレッサー（SUZ12）は、EZH2とそのヒストン基質との相互作用を安定化するために必要である[31] [32]最近、選択的スプライシングから生成されたEZH2の2つのアイソフォーム、EZH2αとEZH2βがヒトで特定された。[33]両方のアイソフォームには、核局在シグナル、EEDおよびSUZ12結合部位、および保存されたSETドメインなど、EZH2機能に重要であると特定された要素が含まれている。 [33]これまでのほとんどの研究は、より長いアイソフォームEZH2αに焦点を当ててきたが、エクソン4と8を欠くEZH2βも活性があることが示されている。[33]さらに、PRC2/EZH2β複合体は、PRC2/EZH2α複合体とは異なる遺伝子に作用するため、各アイソフォームは特定の遺伝子サブセットを制御するように作用する可能性があることが示唆されている。[33]追加の証拠は、EZH2が高度にアップレギュレーションされている場合、EZH2はPRC2との関連とは独立してリジンメチル化も行うことができる可能性があることを示唆している。[17]
リジンのメチル化
メチル化とは、-CH 3またはメチル基を別の分子に付加することです。生物学では、メチル化は通常酵素によって触媒され、メチル基はタンパク質または核酸のいずれかに一般的に付加されます。EZH2触媒メチル化では、ヒストンh3のアミノ酸リジンがメチル化されます。このアミノ酸残基は、末端アンモニウム基で最大3回メチル化できます。これらのメチル化リジンは、哺乳類の遺伝子発現の制御に重要であり、ヘテロクロマチン形成、X染色体の不活性化、転写調節に機能的役割を果たしています。[34]哺乳類の染色体では、ヒストンリジンのメチル化は、メチル化部位に応じて遺伝子を活性化または抑制します。最近の研究では、EZH2複合体のサイレンシング機能の少なくとも一部は、ヒストンH3のリジン27のメチル化であることが示されています。 [35]メチル化やその他の修飾はヒストン上で起こります。メチル修飾は、これらのヒストンへのタンパク質の結合に影響を与え、転写を活性化または阻害します。[24]
触媒のメカニズム
EZH2 は、基質タンパク質のリジン側鎖にメチル基を付加する機能を持つリジンメチルトランスフェラーゼのSET ドメインファミリーのメンバーです。[36] SET メチルトランスフェラーゼは、その触媒活性のメチル供与体として作用する S-アデノシルメチオニン (SAM) 補因子に依存しています。SET ドメインタンパク質は、酵素の活性部位の反対側で基質と SAM 補因子を結合するという点で、他の SAM 依存性メチルトランスフェラーゼとは異なります。基質と補因子のこの配向により、SAM は基質結合を妨害することなく解離し、基質解離なしでリジンメチル化を複数回行うことができます。[36]
EZH2 の基質結合型または SAM 結合型の結晶構造は決定されていませんが、ヒト SET7/9 メチルトランスフェラーゼとの STAMP 構造アラインメントでは、EZH2 の推定活性部位内のほぼ同一の位置に保存されたチロシン残基が示されています。
これまで、EZH2 活性部位のチロシン 726 が基質リジンを脱プロトン化する一般的な塩基として作用していると示唆されていたが、速度論的同位体効果により、活性部位残基はメチルトランスフェラーゼ反応の化学反応に直接関与していないことが示された。[37]代わりに、これらの実験は、残基が基質リジン残基のpKa を低下させると同時に、活性部位内部のリジン側鎖に水がアクセスするためのチャネルを提供するというメカニズムを支持している。バルク溶媒の水はリジン側鎖を容易に脱プロトン化し、SAM 補因子の求核攻撃を活性化してS N 2様反応を引き起こし、SAM からリジン側鎖にメチル基を転移させる。[37]
EZH2は主にH3K27のモノメチル化とジメチル化を触媒しますが、臨床的に関連する残基チロシン641のフェニルアラニンへの変異（Y641F）は、H3K27のトリメチル化活性を高めます。[37] [38] Y641のヒドロキシル基の除去により立体障害が解消され、基質リジンに3番目のメチル基を収容できるようになると提案されています。
臨床的意義
癌
EZH2は、がん細胞の分裂と増殖を助けるため、抗がん治療の魅力的なターゲットです。乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、腎臓がん、黒色腫、リンパ腫など、幅広いがんにおいて、健康な細胞よりも多く存在します。EZH2は遺伝子抑制因子であるため、過剰発現すると、通常はオンになっている多くの腫瘍抑制遺伝子がオフになります。EZH2機能の阻害により、悪性 腫瘍が縮小したという報告もありますが、これは、それらの腫瘍抑制遺伝子がEZH2によって抑制されないためです。[39] EZH2は通常、健康な成人では発現しておらず、胎児の発育中に活動する細胞など、活発に分裂している細胞にのみ見られます。[40]この特性のため、EZH2の過剰発現は、がんや一部の神経変性疾患の診断マーカーとして使用できます。[15]しかし、EZH2の過剰発現が疾患の原因なのか、それとも単なる結果なのかを判断するのが難しい場合があります。それが単なる結果である場合、EZH2を阻害するために標的としても疾患が治癒しない可能性があります。EZH2が関与する癌経路の1つの例は、pRB-E2F経路です。これはpRB -E2F経路の下流にあり、この経路からのシグナルがEZH2の過剰発現につながります。[41] EZH2のもう1つの重要な特徴は、EZH2が過剰発現すると、 PRC2を形成せずに遺伝子を活性化できることです。これは、酵素のメチル化活性が複合体形成によって媒介されないことを意味するため、問題となります。乳癌細胞では、EZH2は細胞増殖と生存を促進する遺伝子を活性化します。[17]また、 Wntシグナル伝達因子と相互作用することで、c-mycやサイクリンD1などの制御遺伝子を活性化することもできます。[42]重要なのは、活性SETドメインのチロシン641がいくつかの異なるアミノ酸に変異することが、一部のB細胞リンパ腫の共通の特徴であるということです。[43]
阻害剤
EZH2 阻害剤の開発と、腫瘍抑制遺伝子の不要なヒストンメチル化の防止は、がん研究の有望な分野です。EZH2 阻害剤の開発は、タンパク質のSET ドメイン活性部位を標的とすることに重点を置いています。2015 年現在、 3-デアザネプラノシン A (DZNep)、EPZ005687、EI1、GSK126、UNC1999 など、いくつかの EZH2 阻害剤が開発されています。
- DZネップ
- DZNepはEZH2レベルを低下させ、乳がん細胞と大腸がん細胞のアポトーシスを誘導するため、抗ウイルスおよび抗がん作用を持つ可能性がある。 [44] DZNepは、すべてのタンパク質メチルトランスフェラーゼの生成物ベースの阻害剤であるS-アデノシル-L-ホモシステイン（SAH）の加水分解を阻害し、SAHの細胞内濃度を上昇させ、その結果EZH2を阻害する。しかし、DZNepはEZH2に特異的ではなく、他のDNAメチルトランスフェラーゼも阻害する。
- EPZ005687
- 2012年、エピザイム社は、DZNepよりも選択性の高いS-アデノシルメチオニン（SAM ）競合阻害剤EPZ005687を発表しました。この阻害剤はEZH1と比較してEZH2に対する選択性が50倍高くなっています。この薬剤は酵素のSETドメイン活性部位に結合してEZH2の活性を阻害します。EPZ005687はEZH2のY641およびA677変異体も阻害することができ、非ホジキンリンパ腫の治療に応用できる可能性があります。[45]
- タゼメトスタット
- 2013年、エピザイム社は、B細胞リンパ腫患者を対象に、別のEZH2阻害剤であるタゼメトスタット（EPZ-6438）の第I相臨床試験を開始しました。 [49] 2020年、タゼメトスタットは、商品名Tazverikで、転移性または局所進行性類上皮肉腫の治療薬としてFDAの迅速承認を取得し[要出典]、同年後半には再発性濾胞性リンパ腫の患者の治療薬としても迅速承認を取得しました。[50]
- シネファンギン
- シネファンギンは別のSAM競合阻害剤ですが、DZNepと同様にEZH2に特異的ではありません。[48] DNAメチルトランスフェラーゼの補因子結合ポケットに結合してメチル基転移を阻害することによって作用します。EI1はノバルティスが開発した別の阻害剤で、Y641変異を持つ細胞を含むリンパ腫腫瘍細胞でEZH2阻害活性を示しました。[46]この阻害剤のメカニズムには、EZH2への結合をめぐるSAM補因子との競合も含まれます。[46]
- GSK126
- GSK126はグラクソ・スミスクライン社が開発した強力なSAM競合型EZH2阻害剤であり、EZH1の150倍の選択性と0.5～3nMのKi値を有する。 [47] UNC1999はGSK126の類似体として開発され、活性を示した最初の経口投与可能なEZH2阻害剤であった。しかし、その選択性はGSK126よりも低く、EZH1にも結合するため、オフターゲット効果の可能性が高まっている。
併用療法は、一次治療が奏効し始めた場合の治療法として研究されている。トポイソメラーゼ阻害剤であるエトポシドは、EZH2阻害剤と併用すると、 BRG1およびEGFR変異を伴う非小細胞肺がんにさらに効果的となる。 [39]しかし、EZH2とリジンのメチル化は、例えば骨髄異形成症候群において腫瘍抑制活性を有する可能性があり、[51] EZH2阻害がすべての症例で有益であるとは限らないことを示している。
骨格の発達
EZH2 は、頭蓋顔面骨格要素の骨軟骨形成[52]または骨と軟骨の発達における特定のパターン形成のエピジェネティック制御に極めて重要である。阻害因子を抑制することで、EZH2 は神経堤から生じる顔面骨格の特徴における骨と軟骨の形成を促進する。平均以上の EZH2 発現は、炎症性乳がん(IBC)として知られる最も悪性度の強い乳がんの生物学的マーカーとなっている。しかし、2013 年に Zhaomei Mu と彼の同僚が行った研究では、EZH2 のノックダウン遺伝子が IBC 細胞の移動と浸潤の両方を阻害するという結論が出された。また、生体内では、そのノックダウン遺伝子が腫瘍の成長を抑制したが、これはおそらく EZH2 ノックダウン腫瘍の方が EZH2 腫瘍よりも血管の数が少ない、つまり血管新生が減少することによるものと考えられる。[53]
ウィーバー症候群
EZH2遺伝子の変異は、骨年齢の進行、大頭症、眼間開離を特徴とする稀な疾患であるウィーバー症候群と関連している。[14]ウィーバー症候群と診断された患者では、野生型EZH2の活性部位のヒスチジン残基がチロシンに変異していた。 [14]この変異は補因子の結合を妨げ、タンパク質の自然な機能を阻害する可能性がある。[14]
分類上の分布
エンハンサー・オブ・ゼステ（E(z)）はもともとキイロショウジョウバエで同定され、その後その哺乳類ホモログが同定され、EZH1（エンハンサー・オブ・ゼステホモログ1）およびEZH2（エンハンサー・オブ・ゼステホモログ2）と命名されました。[55] EZH2は進化を通じて高度に保存されています。EZH2とそのホモログは、植物、昆虫、魚類、哺乳類の発生、細胞分化、細胞分裂に重要な役割を果たしています。[17] [21] [56] [57]次の分類樹は、多種多様な種にわたるEZH2の分布を示しています。[58] [59]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000106462 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000029687 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab ヴィレ E、ブレナー C、デプラス R、ブランション L、フラガ M、ディデロ C、他。 (2006 年 2 月)。 「ポリコームグループタンパク質EZH2はDNAメチル化を直接制御します。」自然。439 (7078): 871–874。Bibcode :2006Natur.439..871V。土井：10.1038/nature04431. PMID 16357870。S2CID 4409726 。
- ^ Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, et al. (2002年11月). 「ポリコームグループサイレンシングにおけるヒストンH3リジン27メチル化の役割」. Science . 298 (5595): 1039–1043. Bibcode :2002Sci...298.1039C. doi :10.1126/science.1076997. PMID 12351676. S2CID 6265267.
- ^ Morey L、 Helin K (2010 年 6 月)。「ポリコーム グループ タンパク質による転写の抑制」。生化学科学の動向。35 (6): 323–332。doi :10.1016/j.tibs.2010.02.009。PMID 20346678 。
- ^ Margueron R, Reinberg D (2011年1月). 「ポリコーム複合体PRC2と生命におけるその痕跡」. Nature . 469 (7330): 343–349. Bibcode :2011Natur.469..343M. doi :10.1038/nature09784. PMC 3760771. PMID 21248841 .
- ^ Kim KH、 Roberts CW (2016年2月)。「がんにおけるEZH2の標的化」。 ネイチャーメディシン。22 (2):128–134。doi :10.1038 / nm.4036。PMC 4918227。PMID 26845405。
- ^ Yoo KH、 Hennighausen L (2012)。「乳がんにおけるEZH2メチルトランスフェラーゼとH3K27メチル化」。国際 生物科学ジャーナル。8 (1): 59–65。doi :10.7150/ijbs.8.59。PMC 3226033。PMID 22211105。
- ^ Varambally S、Dhanasekaran SM、Zhou M、Barrette TR、Kumar-Sinha C、Sanda MG、他 (2002 年 10 月)。「ポリコーム グループ タンパク質 EZH2 は前立腺がんの進行に関与している」。Nature . 419 ( 6907 ) : 624–629。Bibcode :2002Natur.419..624V。doi : 10.1038 /nature01075。hdl : 2027.42 /62896。PMID 12374981。S2CID 4414767 。
- Graham S (2002 年 10 月 10 日)。「科学者が前立腺がんの最も致死的な形態を示す遺伝子を特定」。Scientific American。2015年 2 月 23 日のオリジナルからアーカイブ。2015年 2 月 23 日閲覧。
- ^ Zingg D、Debbache J、Schaefer SM、Tuncer E 、 Frommel SC、Cheng P、他 (2015 年 1 月)。「エピジェネティック修飾因子 EZH2 は、異なる腫瘍抑制因子のサイレンシングを通じてメラノーマの成長と転移を制御する」。Nature Communications。6 : 6051。Bibcode : 2015NatCo ... 6.6051Z。doi : 10.1038/ncomms7051。PMID 25609585。
- 「25日 エピジェネティック制御タンパク質がメラノーマ細胞の転移を可能にする」。MedicalResearch 。2015年1月25日。2015年2月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年2月23日閲覧。
- ^ アリサン S、ビュユクトゥンサー ED、パラヴァンアンサル N、カシュクルル T、カキル OO、エルゲネコン E (2005)。 「膀胱癌におけるポリコームグループタンパク質であるEZH2の発現の増加」。国際泌尿器科。75 (3): 252–257。土井：10.1159/000087804。PMID 16215315。S2CID 26843362 。
- ^ abcd Gibson WT、Hood RL、Zhan SH、Bulman DE、Fejes AP、Moore R、他 (2012年1月)。「EZH2の変異がウィーバー症候群を引き起こす」。American Journal of Human Genetics。90 ( 1 ): 110–118。doi :10.1016/ j.ajhg.2011.11.018。PMC 3257956。PMID 22177091。
- ^ ab Li J, Hart RP, Mallimo EM, Swerdel MR, Kusnecov AW, Herrup K (2013年12月). 「EZH2を介したH3K27トリメチル化は毛細血管拡張性運動失調症における神経変性を媒介する」Nature Neuroscience . 16 (12): 1745–1753. doi :10.1038/nn.3564. PMC 3965909. PMID 24162653 .
- ^ abcde UniProtのユニバーサルタンパク質リソースアクセス番号 Q15910 。
- ^ abcdefghijk Tan JZ、Yan Y、Wang XX、Jiang Y、Xu HE (2014 年 2 月) 。 「 EZH2 :生物学、疾患、構造に基づく創薬」。Acta Pharmacologica Sinica。35 ( 2): 161–174。doi :10.1038/aps.2013.161。PMC 3914023。PMID 24362326。
- ^ abcde Lund K、Adams PD、 Copland M（2014年1月）。「正常造血と悪性造血におけるEZH2」。白血病。28 （ 1）：44–49。doi ：10.1038 /leu.2013.288。PMID 24097338。S2CID 736796 。
- ^ “RefSeq”. RefSeq Gene EZH2 . 2015年2月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年2月1日閲覧。
- ^ abcdefg Ding X、Wang X、Sontag S 、 Qin J、Wanek P、Lin Q、et al. (2014年5月)。「ポリコームタンパク質Ezh2は誘導多能性幹細胞の生成に影響を与える」。Stem Cells and Development。23 ( 9): 931–940。doi :10.1089 / scd.2013.0267。PMC 3996971。PMID 24325319。
- ^ abcdefg O'Meara MM、Simon JA (2012 年 6 月)。「ポリコーム抑制複合体 2 を制御する内部動作と制御入力」。Chromosoma . 121 ( 3): 221–234. doi :10.1007/s00412-012-0361-1. PMC 3351537 . PMID 22349693。
- ^ ab "Histone H3K27". EpiGenie . 2015年2月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年2月23日閲覧。
- ^ Grewal SI, Jia S (2007年1月). 「ヘテロクロマチンの再考」. Nature Reviews. Genetics . 8 (1): 35–46. doi :10.1038/nrg2008. PMID 17173056. S2CID 31811880. 2021年6月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年11月4日閲覧。
- ^ ab Stewart MD、Li J、Wong J (2005 年 4 月)。「ヒストン H3 リジン 9 メチル化、転写抑制、およびヘテロクロマチンタンパク質 1 リクルートメントの関係」。分子細胞生物学。25 ( 7 ): 2525–2538。doi : 10.1128 /MCB.25.7.2525-2538.2005。PMC 1061631。PMID 15767660。
- ^ ジャントゥール P (2008).エピジェネティクスとクロマチン。スプリンガー。ISBN 9783540852360. 2024年4月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年10月12日閲覧。
- ^ Neo WH、Booth CA、Azzoni E、Chi L、Delgado-Olguín P、de Bruijn MF、et al. (2018年5月)。「胎児肝内皮細胞におけるEzh2不活性化の細胞外的造血への影響」。Blood。131 ( 20 ) : 2223–2234。doi : 10.1182 / blood -2017-10-811455。PMC 5960588。PMID 29555646。
- ^ Neo WH、Meng Y、Rodriguez-Meira A、Fadlullah MZ、Booth CA、Azzoni E、et al. (2021年12月). 「Ezh2は機能的な卵黄嚢由来の赤血球系前駆細胞の生成に必須である」。Nature Communications . 12 ( 1): 7019. Bibcode :2021NatCo..12.7019N. doi :10.1038/s41467-021-27140-8. hdl : 10281/339795 . PMC 8640066. PMID 34857757.
- ^ ab Kaneko S, Li G, Son J, Xu CF, Margueron R, Neubert TA, et al. (2010年12月). 「PRC2成分Ezh2のリン酸化は細胞周期によって制御され、ncRNAへの結合をアップレギュレートする」. Genes & Development . 24 (23): 2615–2620. doi :10.1101/gad.1983810. PMC 2994035. PMID 21123648 .
- ^ Tie F、Banerjee R、Stratton CA、Prasad-Sinha J、Stepanik V、Zlobin A、他 (2009 年 9 月)。「CBP によるヒストン H3 リジン 27 のアセチル化がショウジョウバエのポリコームサイレンシングに拮抗する」。開発 。136 ( 18 ) : 3131–3141。doi :10.1242/dev.037127。PMC 2730368。PMID 19700617。
- ^ Osako T, Lee H, Turashvili G, Chiu D, McKinney S, Joosten SE, et al. (2020年5月). 「乳がんおよび正常乳房組織における加齢関連タンパク質および転写産物発現は宿主内分泌効果によって支配されている」Nature Cancer . 1 (5): 518–532. doi :10.1038/s43018-020-0060-4. PMID 35121983. S2CID 218955089.
- ^ Cao R, Zhang Y (2004年7月). 「SUZ12はヒストンメチルトランスフェラーゼ活性とEED-EZH2複合体のサイレンシング機能の両方に必要である」. Molecular Cell . 15 (1): 57–67. doi : 10.1016/j.molcel.2004.06.020 . PMID 15225548.
- ^ Denisenko O、Shnyreva M、Suzuki H 、 Bomsztyk K (1998 年 10 月)。「Eed の WD40 ドメインの点変異は Ezh2 との相互作用をブロックする」。分子細胞生物学。18 (10): 5634–5642。doi : 10.1128 / MCB.18.10.5634。PMC 109149。PMID 9742080。
- ^ abcd Grzenda A、Lomberk G、Svingen P、Mathison A、Calvo E、Iovanna J、et al. (2013年2月)。「EZH2βの機能的特徴付けにより、哺乳類の遺伝子発現の調節に関与するEZH2アイソフォームの複雑性の増加が明らかになった」。 エピジェネティクス＆クロマチン。6 (1): 3。doi : 10.1186 / 1756-8935-6-3。PMC 3606351。PMID 23448518。
- ^ Martin C、 Zhang Y (2005 年 11 月)。「ヒストンリジンメチル化の多様な機能」。Nature Reviews 。分子細胞生物学。6 (11): 838–849。doi : 10.1038/nrm1761。PMID 16261189。S2CID 31300025。
- ^ Brien GL、Gambero G、O'Connell DJ、Jerman E、Turner SA、Egan CM、他 (2012 年 12 月)。「ポリコーム PHF19 は分化中に H3K36me3 に結合し、PRC2 および脱メチル化酵素 NO66 を胚性幹細胞遺伝子にリクルートする」。Nature Structural & Molecular Biology。19 ( 12 ): 1273–1281。doi : 10.1038/nsmb.2449。hdl : 2262/97536。PMID 23160351。S2CID 1017805 。
- ^ ab Dillon SC、Zhang X、 Trievel RC、Cheng X (2005)。「SETドメインタンパク質スーパーファミリー：タンパク質リジンメチルトランスフェラーゼ」。ゲノム生物学。6 (8): 227。doi ： 10.1186 / gb - 2005-6-8-227。PMC 1273623。PMID 16086857。
- ^ abc Kipp DR、Quinn CM、 Fortin PD（2013年10月）。「EZH2触媒における酵素依存性リジン脱プロトン化」。生化学。52 （39）：6866–6878。doi ：10.1021/bi400805w。PMID 24000826 。
- ^ Yap DB、Chu J、Berg T、Schapira M、Cheng SW、Moradian A、他 (2011 年 2 月)。「EZH2 Y641 の体細胞変異は、選択的に変化した PRC2 触媒活性のメカニズムを介して優位に作用し、H3K27 トリメチル化を増加させる」。Blood。117 ( 8 ) : 2451–2459。doi : 10.1182/ blood -2010-11-321208。PMC 3062411。PMID 21190999。
- ^ ab 「脆弱性の窓」ハーバード大学医学大学院。2015年1月28日。2015年2月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2015年2月23日閲覧。
- ^ ab Konze KD, Ma A, Li F, Barsyte-Lovejoy D, Parton T, Macnevin CJ, et al. (2013). 「リジンメチルトランスフェラーゼ EZH2 および EZH1 の経口的に生体利用可能な化学プローブ」ACS Chemical Biology . 8 (6): 1324–1334. doi :10.1021/cb400133j. PMC 3773059. PMID 23614352 .
- ^ Bracken AP、Pasini D、Capra M、Prosperini E、Colli E、Helin K (2003 年 10 月)。「EZH2 は pRB-E2F 経路の下流にあり、増殖に必須で、癌で増幅される」。EMBO Journal。22 ( 20 ) : 5323–5335。doi :10.1093 / emboj/cdg542。PMC 213796。PMID 14532106。
- ^ Shi B、Liang J、Yang X、Wang Y、Zhao Y、Wu H、他 (2007 年 7 月)。「乳がん細胞におけるポリコーム グループ タンパク質 EZH2 によるエストロゲンおよび Wnt シグナル伝達回路の統合」。分子 細胞生物学。27 (14): 5105–5119。doi :10.1128/ MCB.00162-07。PMC 1951944。PMID 17502350。
- ^ Morin RD、Johnson NA、Severson TM、Mungall AJ、An J、Goya R、他 (2010 年 2 月)。「胚中心起源の濾胞性およびびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫における EZH2 (Tyr641) を変化させる体細胞変異」。Nature Genetics。42 ( 2 ) : 181–185。doi : 10.1038/ng.518。PMC 2850970。PMID 20081860。
- ^ ab Tan J、Yang X、Zhuang L、Jiang X、Chen W、Lee PL、et al. (2007 年 5 月)。「ポリコーム抑制複合体 2 を介した遺伝子抑制の薬理学的破壊は、がん細胞で選択的にアポトーシスを誘導する」。遺伝子 と発達。21 ( 9 ): 1050–1063。doi :10.1101/gad.1524107。PMC 1855231。PMID 17437993。
- ^ ab Knutson SK、Wigle TJ、Warholic NM、Sneeringer CJ 、 Allain CJ、Klaus CR、et al. (2012 年 11 月)。「EZH2 の選択的阻害剤が H3K27 メチル化をブロックし、変異リンパ腫細胞を殺す」。Nature Chemical Biology。8 ( 11): 890–896。doi :10.1038/nchembio.1084。PMID 23023262 。
- ^ abc Qi W, Chan H, Teng L, Li L, Chuai S, Zhang R, et al. (2012年12月). 「小分子阻害剤によるEzh2の選択的阻害は腫瘍細胞の増殖を阻止する」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 109 (52): 21360–21365. Bibcode :2012PNAS..10921360Q. doi : 10.1073/pnas.1210371110 . PMC 3535655. PMID 23236167 .
- ^ ab McCabe MT、Ott HM、Ganji G、Korenchuk S、Thompson C、Van Aller GS、他 (2012 年 12 月)。「EZH2 活性化変異を伴うリンパ腫の治療戦略としての EZH2 阻害」。Nature。492 ( 7427 ) : 108–112。Bibcode : 2012Natur.492..108M。doi : 10.1038 /nature11606。PMID 23051747。S2CID 4385729。
- ^ ab Couture JF、Hauk G、Thompson MJ、Blackburn GM、 Trievel RC (2006 年 7 月)。「SET ドメインリジンメチルトランスフェラーゼにおける炭素-酸素水素結合の触媒的役割」。The Journal of Biological Chemistry。281 ( 28): 19280–19287。doi : 10.1074/ jbc.M602257200。PMID 16682405。
- ^ Epizyme 社、EZH2 阻害剤 EPZ-6438 (E7438) の第 1 相試験の臨床データを EORTC-NCI-AACR シンポジウムで発表すると発表。(2014 年 10 月 1 日)。
- ^ 「FDAが濾胞性リンパ腫に対するタゼメトスタットの迅速承認を付与」FDA 2020年6月18日。2020年8月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年7月27日閲覧。
- ^ Nikoloski G、Langemeijer SM、Kuiper RP、Knops R、Massop M、Tönnissen ER、他 (2010 年 8 月)。「骨髄異形成症候群におけるヒストンメチルトランスフェラーゼ遺伝子 EZH2 の体細胞変異」。Nature Genetics。42 ( 8 ) : 665–667。doi :10.1038/ng.620。PMID 20601954。S2CID 5814891 。
- ^ Dudakovic A, Camilleri ET, Xu F, Riester SM, McGee-Lawrence ME, Bradley EW, et al. (2015年11月). 「ヒストンメチルトランスフェラーゼEzh2による骨格発達のエピジェネティック制御」. The Journal of Biological Chemistry . 290 (46): 27604–27617. doi : 10.1074 /jbc.M115.672345 . PMC 4646012. PMID 26424790.
- ^ Mu Z、Li H、Fernandez SV、Alpaugh KR、Zhang R、Cristofanilli M (2013 年 9 月)。「EZH2 ノックダウンはヒト炎症性乳がん細胞の増殖と浸潤を抑制する」。実験および臨床がん研究ジャーナル。32 (1): 70。doi : 10.1186 /1756-9966-32-70。PMC 3850122。PMID 24294976 。
- ^ “Ensembl”. Gene Tree EZH2 . 2015年2月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年2月19日閲覧。
- ^ Laible G、Wolf A、Dorn R、Reuter G、Nislow C、Lebersorger A、他 (1997 年 6 月)。「ポリコーム グループ遺伝子 Enhancer of zeste の哺乳類ホモログがショウジョウバエのヘテロクロマチンおよび S. cerevisiae テロメアにおける遺伝子サイレンシングを仲介する」。The EMBO Journal。16 ( 11 ) : 3219–3232。doi : 10.1093/emboj/16.11.3219。PMC 1169939。PMID 9214638。
- ^ 「NCBI UniGene」。zesteホモログ2（ショウジョウバエ）のエンハンサー（EZH2）。2015年2月1日閲覧。
- ^ 「GeneCards」。Zesteホモログ2のエンハンサー（ショウジョウバエ）。2015年2月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年2月1日閲覧。
- ^ “Ensembl”. Gene Tree EZH2 . 2024年4月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年2月1日閲覧。
- ^ Flicek P, Amode MR, Barrell D, Beal K, Billis K, Brent S, et al. (2014年1月). 「Ensembl 2014」. Nucleic Acids Research . 42 (データベース号): D749–D755. doi :10.1093/nar/gkt1196. PMC 3964975. PMID 24316576 .
さらに読む
- Zeidler M 、Kleer CG (2006 年 9 月)。「 Zeste 2 のポリコーム グループ タンパク質エンハンサー: DNA 修復と乳がんとの関連」。Journal of Molecular Histology。37 ( 5–7): 219–223。doi : 10.1007 /s10735-006-9042-9。PMID 16855786。S2CID 2332105 。
- De Haan G、 Gerrits A (2007 年 6 月)。「造血幹細胞老化のエピジェネティック制御 - Ezh2 の場合」。Annals of the New York Academy of Sciences。1106 (1): 233–239。Bibcode :2007NYASA1106..233D。doi : 10.1196/annals.1392.008。PMID 17332078。S2CID 25177748。
- Hobert O、Jallal B、Ullrich A (1996 年 6 月)。「ホメオボックス遺伝子発現の推定転写調節因子である ENX-1 と Vav の相互作用」。分子 細胞生物学。16 (6): 3066–3073。doi :10.1128 / MCB.16.6.3066。PMC 231301。PMID 8649418。
- Bonaldo MF、 Lennon G、Soares MB (1996 年 9 月)。「正規化と減算: 遺伝子発見を容易にする 2 つのアプローチ」。ゲノム研究。6 (9): 791–806。doi : 10.1101/ gr.6.9.791。PMID 8889548 。
- Abel KJ、Brody LC、 Valdes JM、Erdos MR、McKinley DR、 Castilla LH、他 (1996 年 10 月)。「BRCA1 付近のショウジョウバエの zeste 増強因子のヒト相同遺伝子 EZH1 の特性」。Genomics。37 ( 2 ): 161–171。doi : 10.1006/geno.1996.0537。PMID 8921387。
- Laible G、Wolf A、Dorn R、Reuter G、Nislow C、Lebersorger A、他 (1997 年 6 月)。「ポリコーム グループ遺伝子 Enhancer of zeste の哺乳類ホモログがショウジョウバエのヘテロクロマチンおよび S. cerevisiae テロメアにおける遺伝子サイレンシングを仲介する」。The EMBO Journal。16 ( 11 ) : 3219–3232。doi : 10.1093/emboj/16.11.3219。PMC 1169939。PMID 9214638。
- Cardoso C、Timsit S、Villard L、Khrestchatisky M、Fontès M、Colleaux L (1998 年 4 月)。「XNP/ATR-X 遺伝子産物とヒト EZH2 タンパク質の SET ドメイン間の特異的相互作用」。 ヒト分子遺伝学。7 (4 ) : 679–684。doi : 10.1093/hmg/7.4.679。PMID 9499421。
- van Lohuizen M、Tijms M、Voncken JW、Schumacher A、Magnuson T、Wientjens E (1998 年 6 月)。「マウスポリコームグループ (Pc-G) タンパク質 Enx1 および Enx2 と Eed の相互作用: 別々の Pc-G 複合体の兆候」。分子細胞 生物学。18 (6): 3572–3579。doi : 10.1128/MCB.18.6.3572。PMC 108938。PMID 9584197。
- Sewalt RG、van der Vlag J、Gunster MJ、Hamer KM、den Blaauwen JL、Satijn DP、他 (1998 年 6 月)。「哺乳類ポリコーム グループ タンパク質 Enx1/EZH2 と EED 間の相互作用の特性から、異なる哺乳類ポリコーム グループ タンパク質複合体の存在が示唆される」。 分子細胞生物学。18 (6): 3586–3595。doi :10.1128/ mcb.18.6.3586。PMC 108940。PMID 9584199。
- Denisenko O、Shnyreva M、Suzuki H 、 Bomsztyk K (1998 年 10 月)。「Eed の WD40 ドメインの点変異は Ezh2 との相互作用をブロックする」。 分子細胞生物学。18 (10): 5634–5642。doi :10.1128 / MCB.18.10.5634。PMC 109149。PMID 9742080。
- van der Vlag J、Otte AP (1999 年 12 月)。「ヒトポリコームグループタンパク質 EED によって媒介される転写抑制にはヒストンの脱アセチル化が関与している」。Nature Genetics 23 ( 4 ): 474–478。doi :10.1038/70602。PMID 10581039。S2CID 6748531 。
- Cardoso C、Mignon C、Hetet G、Grandchamps B、Fontes M、Colleaux L (2000 年 3 月)。「ヒト EZH2 遺伝子: 悪性骨髄疾患の重要な領域である 7q35 のゲノム構成とマッピングの改訂」。European Journal of Human Genetics。8 ( 3): 174–180。doi : 10.1038/sj.ejhg.5200439。PMID 10780782。
- Raaphorst FM、Otte AP、van Kemenade FJ、Blokzijl T、Fieret E、Hamer KM、他 (2001 年 5 月)。「胸腺細胞と成熟 T 細胞における BMI-1 と EZH2 の異なる発現パターンは、ポリコーム遺伝子がヒト T 細胞分化に果たす役割を示唆している」。Journal of Immunology。166 ( 10 ) : 5925–5934。doi : 10.4049/jimmunol.166.10.5925。PMID 11342607。
- O'Connell S、Wang L、Robert S、 Jones CA、Saint R、Jones RS (2001 年 11 月)。「ポリコーム様 PHD フィンガーは、zeste タンパク質のエンハンサーとの保存された相互作用を媒介します」。The Journal of Biological Chemistry。276 ( 46): 43065–43073。doi : 10.1074/ jbc.M104294200。PMID 11571280。
- Varambally S、Dhanasekaran SM、Zhou M、Barrette TR、Kumar-Sinha C、Sanda MG、他 (2002 年 10 月)。「ポリコーム グループ タンパク質 EZH2 は前立腺がんの進行に関与している」。Nature . 419 ( 6907 ) : 624–629。Bibcode :2002Natur.419..624V。doi : 10.1038 /nature01075。hdl : 2027.42/ 62896。PMID 12374981。S2CID 4414767 。
- Kleer CG、Cao Q、Varambally S、Shen R、Ota I、Tomlins SA、他 (2003 年 9 月)。「EZH2 は悪性乳がんのマーカーであり、乳房上皮細胞の腫瘍性転換を促進する」。米国科学アカデミー紀要。100 (20): 11606–11611。Bibcode : 2003PNAS..10011606K。doi : 10.1073 / pnas.1933744100。PMC 208805。PMID 14500907。
