解決促進に特化した仲介者

特殊プロ分解メディエーター（SPM、特殊プロ分解メディエーターとも呼ばれる）は、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、シトクロムP450モノオキシゲナーゼ酵素の1つまたは組み合わせによる多価不飽和脂肪酸（PUFA）の代謝によって細胞内で形成される、大規模で成長中の細胞シグナル伝達分子のクラスです。主に動物モデルとヒト組織における前臨床研究では、SPMが炎症の解決を調整することに関与していることが示唆されています。^{[1] [2] [3]}著名なメンバーには、レゾルビンとプロテクチンがあります。

SPM は、炎症を抑える傾向がある他の生理学的薬剤の長いリストに加わります（炎症 § 解消を参照）。これには、グルココルチコイド、インターロイキン 10（抗炎症性サイトカイン）、インターロイキン 1 受容体拮抗薬（炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン 1の作用の阻害剤）、アネキシン A1（多価不飽和脂肪酸の炎症誘発性代謝物の生成阻害剤）、ガス状のリゾルビン、一酸化炭素（一酸化炭素 § 生理を参照）、一酸化窒素（一酸化窒素 § 生物学的機能を参照）、および硫化水素（硫化水素 §§ 生合成とシグナル伝達の役割を参照）が含まれます。^{[4] [5]}

SPM が他の生理学的抗炎症剤とともにヒトの炎症反応の解決に果たす絶対的および相対的な役割は、まだ正確に定義されていません。しかし、研究によると、代謝的に不活性化されにくい合成 SPM は、さまざまな病的な炎症反応、およびこれらの反応が引き起こす組織破壊や罹患を予防および解決するための臨床的に有用な薬理学的ツールとなる可能性を秘めています。動物モデル研究に基づくと、このような代謝抵抗性SPM類似体によって治療できる炎症性疾患には、侵入病原体に対する病理学的および組織損傷反応だけでなく、アレルギー性炎症性疾患（喘息、鼻炎など）、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど）、乾癬、心臓発作や脳卒中につながる動脈硬化性疾患、1型および2型糖尿病、メタボリックシンドローム、特定の認知症症候群（アルツハイマー病、ハンチントン病など）など、炎症が一因となっているさまざまな病態も含まれます。 ^{[1] [2] [3]}

SPMの多くはオメガ3脂肪酸の代謝物であり、オメガ3脂肪酸を多く含む食事に起因する抗炎症作用の原因であると提案されています。^[6]

急性炎症反応は、研究の初期段階のほとんどにおいて、侵入した外来生物、組織損傷、およびその他の損傷に対する自己限定的な自然免疫系反応であると考えられていました。これらの反応は、a)外来生物由来の N-ホルミル化オリゴペプチド 走化性因子(例: N-ホルミルメチオニン-ロイシル-フェニルアラニン)、b)侵入生物または損傷組織による宿主の血液 補体系の活性化中に形成される走化性因子である補体成分 C5aおよびC3aなどのさまざまな可溶性シグナル伝達物質によって調整されていました。およびc)宿主細胞由来の炎症性サイトカイン(例:インターロイキン 1 )、宿主由来の炎症性ケモカイン(例: CXCL8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10 )、血小板活性化因子、および特にロイコトリエン(例: LTB4 )、ヒドロキシエイコサテトラエン酸(例: 5-HETE、12-HETE )、ヒドロキシル化ヘプタデカトリエン酸、12-HHT、およびオキソエイコサノイド(例: 5-オキソ-ETE ) を含む PUFA 代謝物。これらの物質は、局所血管の透過性を高め、肥満細胞やマクロファージなどの組織結合性炎症性細胞を活性化することにより、炎症性シグナルとして機能しました。そして、新生炎症部位に引き寄せ、循環している好中球、単球、好酸球、ガンマデルタT細胞、ナチュラルキラーT細胞を活性化します。その後、これらの細胞は侵入した微生物を中和し、組織損傷を制限し、組織修復を開始します。したがって、古典的な炎症反応は可溶性シグナル伝達物質によって完全に制御されていると考えられていました。つまり、物質が形成され、炎症細胞反応を調整しますが、その後消散して反応を解決します。^[7]しかし、1974年に、チャールズ・N・セルハン、マット・ハンバーグ、ベングト・サミュエルソンは、ヒト好中球がアラキドン酸を3つのヒドロキシル残基と4つの二重結合を含む2つの新しい生成物に代謝することを発見しました。すなわち、5,6,15-トリヒドロキシ-7,9,11,13-イコサテトラエン酸および5,14,15-トリヒドロキシ-6,8,10,12-イコサテトラエン酸である。^{[8] [9]}これらの生成物は現在、それぞれリポキシンA4およびB4と呼ばれている。当初はin vitro活性が認められ、炎症誘発剤として作用する可能性があることが示唆されたが、Serhanと同僚および他のグループは、リポキシンおよび他のPUFAの多数の新しく発見された代謝物が主に、あるいは専ら抗炎症活性を有し、したがって炎症の解決を引き起こすのに重要である可能性があることを発見した。この見方では、炎症反応は自己制限的ではなく、むしろ炎症誘発シグナルの作用を打ち消す特定のPUFA代謝物群の形成によって制限される。^[10]その後、これらのPUFA代謝物はまとめて分類され、特殊な炎症誘発メディエーター（すなわちSPM）と呼ばれるようになった。^[11]

SPM の生成と活性は、炎症に関する新たな見解を示唆しています。外来生物、組織損傷、またはその他の損傷に対する初期反応には、炎症を促進するためにさまざまな細胞タイプを動員するだけでなく、同時にこれらの細胞に SPM を生成させ、親細胞やその他の細胞にフィードバックして炎症誘発活性を弱め、修復を促進する多数の可溶性細胞シグナル伝達分子が関与しています。したがって、炎症反応の解消は、自己制限的というよりは能動的なプロセスであり、少なくとも部分的には、関連する細胞に SPM を生成させ、より抗炎症性の表現型をとるように指示する炎症誘発性メディエーター (例:プロスタグランジン E2およびプロスタグランジン D2 ) によって開始されます。したがって、正常な炎症反応の解消には、炎症誘発性 PUFA 代謝物の産生を抗炎症性 PUFA 代謝物に切り替えることが含まれる可能性があります。刺激に対する過剰な炎症反応や、動脈硬化、肥満、糖尿病、アルツハイマー病、炎症性腸疾患など、さまざまな疾患の一因となる多くの病的な炎症反応（炎症 § 疾患を参照）は、部分的にはこのクラススイッチの失敗を反映している可能性があります。非適応性炎症反応によって引き起こされる、または悪化する疾患は、天然SPMとは異なり、生体内での代謝不活性化に抵抗するSPMまたは合成SPMによる治療が有効な場合があります。^{[12] [2] [13] [14]} SPMは、炎症を解消する働きをする重複した活性を持っています。SPM（通常、記載されている各作用に対して1つ以上）は、動物およびヒトモデル研究で定義されている指定された細胞タイプに対して次の抗炎症活性を持っています：^{[1] [15] [16] [17]}

• 好中球：血液循環から炎症組織への好中球の移動と、組織を損傷する活性酸素種および顆粒結合酵素の放出を阻害し、ケモカイン受容体CCR5 の発現を刺激してケモカインシグナル伝達を阻害し、貪食細胞活性を高め、アポトーシスによる好中球の死を促進します。
• 好酸球: 血液循環から炎症組織への移動を阻害します。
• 単球:走化性因子に対する遊走反応と炎症誘発性メディエーターの放出を阻害します。
• リンパ球: 炎症部位へのCD4+およびCD8+リンパ球の浸潤を阻害し、 CD4+ リンパ球による炎症誘発シグナル、インターロイキン-4、インターフェロン ガンマの産生を阻害します。Th-17 炎症誘発リンパ球のアポトーシスを促進します。B細胞リンパ球の抗体分泌細胞への分化を促進します。自然リンパ球によるインターロイキン-13などの炎症誘発サイトカインの放出を阻害すると同時に、粘膜の完全性を回復させる働きのある産物であるアンフィレグリンの分泌を刺激します。炎症誘発サイトカインであるインターロイキン-17およびインターロイキン-23の産生を阻害し、それによってT ヘルパー 17 細胞の適応免疫応答を弱めることに寄与します。ナチュラル キラー T 細胞リンパ球を刺激して、炎症組織の好中球および好酸球のアポトーシスを誘導します。また、炎症組織中の好中球および好酸球のアポトーシス誘導能力を促進するなど、ナチュラルキラー細胞型のリンパ球の細胞毒性を高めます。
• 血小板: 血小板の凝集を阻害し、それによって血液凝固への寄与を阻害する可能性があります。
• マクロファージ：炎症組織への浸潤と炎症誘発性サイトカインの放出を阻害し、炎症誘発性 M1表現型から抗炎症性 M2 表現型への変換を促進します (マクロファージ § サブタイプを参照)。抗炎症性M2 表現型は、抗炎症性サイトカインであるインターロイキン-10 の分泌がより活発で、アポトーシスに対する抵抗性が高く、炎症部位からの離脱がより活発です。
• ミクログリア細胞: この中枢神経系タイプのマクロファージによる炎症誘発性サイトカインの放出を抑制します。
• 肥満細胞：炎症組織への浸潤を阻害し、肺の肥満細胞ではヒスタミンの放出を阻害します。
• 樹状細胞: リンパ節への樹状細胞の移動、炎症誘発性サイトカインの放出、MHC クラス IIタンパク質の発現を抑制します。
• ニューロン：標的のG タンパク質共役受容体を介して作用し、末梢神経系、脊髄後根神経節のニューロン上の疼痛受容体（TRPV1、TRPV3、TRPV4、TRPA1、TNFR、NMDAR、mGluRなど）を阻害して疼痛知覚を抑制します。

SPMはまた、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、破骨細胞、骨芽細胞、杯細胞、および腎臓足細胞における抗炎症および組織修復型の反応を刺激するとともに^{[1] 、細胞の}ヘムオキシゲナーゼシステムを活性化し、それによって炎症組織における組織保護ガス伝達物質である一酸化炭素（一酸化炭素§生理学を参照）の産生を増加させる。^[18]

SPMは、アラキドン酸（AA）、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）、またはn −3 DPA（すなわち、7Z 、 10Z 、 13Z 、 16Z 、 19Z -ドコサペンタエン酸またはクルパノドン酸）の代謝物であり、これらの代謝物は、リポキシン（Lx）、レゾルビン（Rv）、プロテクチン（PD）（ニューロプロテクチン[NP]とも呼ばれる）、およびマレシン（MaR）と呼ばれています。EPA、DHA、およびn −3 DPAはn −3脂肪酸であり、これらのSPMへの変換は、n −3脂肪酸が炎症性疾患を改善する可能性がある1つのメカニズムであると提案されています（オメガ−3脂肪酸§炎症を参照）。^{[19] SPMは、少なくとも部分的には、特定の}細胞受容体に結合してその活性化を活性化または阻害することにより、細胞を活性化または阻害することによって作用します。

ヒト細胞は、アラキドン酸（5 Z、8 Z、11 Z、14 Z -エイコサテトラエン酸）をa) ALOX15（またはおそらくALOX15B）の後にALOX5、b) ALOX5 の後に ALOX15（またはおそらく ALOX15B ）、またはc) ALOX5 の後にALOX12と連続的に代謝することで、LxA4 および LxB4 を合成します。アスピリンで処理された細胞、そして実際にヒトは、 ALOX5 の後にアスピリン処理されたシクロオキシゲナーゼ-2 （COX-2）が関与する経路を通じて、これら 2 つの 15 S -リポキシンの15 R -ヒドロキシエピマーリポキシン、すなわち 15-エピ-LXA4 および 15-エピ-LXB4 を形成します。アスピリン処理した COX-2 は、アラキドン酸をプロスタノイドに代謝する際には不活性ですが、この PUFA を 15 R -ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸に代謝します。一方、ALOX15 (または ALOX15B) 経路は、アラキドン酸を 15 S -ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸に代謝します。2 つのアスピリン誘発性リポキシン(AT-リポキシン) またはエピ-リポキシンは、15-ヒドロキシル残基のS対Rキラリティーのみが LxA4 および LxB4 と構造的に異なります。多数の研究により、これらの代謝物は in vitro および動物モデルで強力な抗炎症作用があり、ヒトではこれらの細胞上の特定の受容体に結合することで細胞を刺激する可能性があることが判明しています。^{[13] [20] [21]}次の表に構造式（ETEはエイコサテトラエン酸の略）、主な活性、細胞受容体標的（わかっている場合）を示します。

• FPL2受容体（ALX、ALX / FPR2受容体とも呼ばれる）は、ヒトの好中球、好酸球、単球、マクロファージ、T細胞、滑膜線維 芽細胞、腸管および気道上皮、ならびにマウスの脊髄のアストロサイトに発現しています。GPR32（RvD1受容体またはDRV1とも呼ばれる）は、ヒトの好中球、リンパ球、単球、マクロファージ、および血管組織に発現しています。これらの受容体は両方とも炎症の調節に関与しています。^{[20] [23]} AHR（すなわち、アリール炭化水素受容体）は、シトクロムP450酵素などの異物代謝酵素を制御するリガンド活性化転写因子です。

レゾルビンは、オメガ−3脂肪酸、EPA、DHA、および7Z 、 10Z 、 13Z 、 16Z 、19Z-ドコサペンタエン酸（n −3DPA）の代謝物です。これら3つのオメガ−3脂肪酸はすべて、海水魚、魚油、およびその他の魚介類に豊富に含まれています。^[19] n −3DPA（クルパノドン酸とも呼ばれる）は、 n −6DPA異性体、すなわち4Z 、 7Z 、 10Z 、 13Z 、 16Z-ドコサペンタエン酸（オスボンド酸とも呼ばれる）と区別されます。

細胞は、EPA (5 Z、8 Z、11 Z、14 Z、17 Z -エイコサペンタエン酸) をシトクロム P450モノオキシゲナーゼ (感染組織では細菌のシトクロム P450 がこの活性を供給する可能性がある) またはアスピリン処理シクロオキシゲナーゼ-2 によって 18 R -ヒドロペルオキシ-EPA に代謝し、これが次に 18 R -ヒドロキシ-EPA に還元され、さらに ALOX5 によって 5 S -ヒドロペルオキシ-18 R -ヒドロキシ-EPA に代謝される。後者の生成物は、5,18-ジヒドロキシ生成物 RvE2 に還元されるか、または 5,6-エポキシドに変換され、その後エポキシド加水分解酵素の作用を受けて5,12,18-トリヒドロキシ誘導体 RvE1 が形成される。試験管内において、ALOX5 は 18 S -HETE を 18 S -RvE1と呼ばれる RvE1 の18 S類似体に変換できます。18 R -HETE または 18 S -HETE は、ALOX15 によって 17 S -ヒドロペルオキシに代謝され、その後 17 S -ヒドロキシ生成物である Rv3 に還元されます。試験管内研究で検出された Rv3 は、18 S -ジヒドロキシ (つまり 18 S -RvE3) と 18 R -ジヒドロキシ (つまり 18 R -RvE3) 異性体のジヒドロキシ混合物であり、どちらも前述の他の代謝物と同様に、試験管内および/または動物モデルで強力な SPM 活性を持っています。^{[24] [25] [26]試験管内研究では、ALOX5 が 18} S -ヒドロペルオキシ-EPA を 18 S -RvE2 と呼ばれる RvE2 の 18 S -ヒドロキシ類似体に変換できることがわかっています。しかし、 18 S -RvE2はSPM活性がほとんどないか全くないため^[26]、ここではSPMとはみなされません。次の表に、構造式（EPAはエイコサペンタエン酸の略）、主な活性、および細胞受容体標的（わかっている場合）を示します。

• CMKLR1（ケモカイン受容体様1）は、ChemR23またはEシリーズレゾルビン受容体（ERV）とも呼ばれ、炎症を制御するNK細胞、マクロファージ、樹状細胞、自然リンパ球、ならびに上皮細胞、脳、腎臓、心血管、胃腸、および骨髄組織に発現しています。BLTは、他の特定の炎症誘発性物質とともにLTB4の受容体であり、ヒト好中球、好酸球、単球、マクロファージ、T細胞、肥満細胞、樹状細胞、ならびに血管組織に発現しています。GPR32（RvD1受容体またはDRV1とも呼ばれる）は、ヒト炎症を制御する好中球、リンパ球、単球、マクロファージ、および血管組織に発現しています。 TRPV1とTRPV3は、主に末梢神経系のニューロンと支持細胞に発現し、痛みの感覚知覚に関与しています。NMDA受容体は、シナプス可塑性と記憶の制御に関与するグルタミン酸受容体およびイオンチャネルタンパク質です。^{[1] [23] [24]}

細胞は、ALOX15 またはシトクロム P450 モノオキシゲナーゼ (細菌は感染組織でシトクロム P450 活性を供給する可能性がある) またはアスピリン処理シクロオキシゲナーゼ-2 のいずれかによって DHA (4 Z 、7 Z 、10 Z 、13 Z、16 Z 、19 Z -ドコサヘキサエン酸)を 17 S -ヒドロペルオキシ-DHAに代謝し、これが17 S -ヒドロキシ-DHA に還元される。ALOX5はこの中間体をa) 7 S -ヒドロペルオキシ、17 S -ヒドロキシ-DHA に代謝し、これがさらに 7 S、17 S -ジヒドロキシ類似体 RvD5 に還元される。b ) 4 S -ヒドロペルオキシ、17 S -ヒドロキシ-DHA がさらに 4 S、17 S -ジヒドロキシ類似体 RvD6 に還元される。c) 7 S ,8 S -エポキシ-17 S -DHA はその後加水分解されて、それぞれ 7,8,17-トリヒドロキシおよび 7,16,17-トリヒドロキシ生成物 RvD1 および RvD2 になります。d) 4 S ,5 S -エポキシ-17 S -DHA はその後加水分解されて、それぞれ 4,11,17-トリヒドロキシおよび 4,5,17-トリヒドロキシ生成物 RvD3 および RvD4 になります。これら 6 つの RvD は 17 S -ヒドロキシ残基を持っています。しかし、アスピリン処理シクロオキシゲナーゼ-2が開始酵素である場合、それらは17 R -ヒドロキシ残基を含み、17 R -RvD、アスピリン誘発性RvD、またはAT-RvD 1から6と呼ばれます。特定のケースでは、これらのAT-RvDの最終構造は、対応するRvDの構造からの類推によって想定されます。研究により、これらの代謝物のほとんど（おそらくすべて）は、in vitroおよび/または動物モデルで強力な抗炎症活性を有することがわかっています。^{[23] [24] [25] [30]}次の表は、Dシリーズレゾルビンの構造式、引用文献と主要な活性、および細胞受容体ターゲットを示しています。

• GPR32、FPR2、TRPV1、TRPV3の分布と主な機能は、上記のEPA由来レゾルビンのセクションに記載されています。TRPA1は、多くのヒト細胞型の細胞膜に位置する化学センサーイオンチャネルです。TRPV4は、バニロイド受容体関連浸透圧活性化チャネル（VR-OAC）およびOSM9様一過性受容体電位チャネルメンバー4（OTRPC4）2とも呼ばれ、複数の生理機能と機能不全に関与しています。SPMSに関しては、両方の受容体がさまざまな形態の炎症誘発性疼痛の知覚を媒介します。^{[1] [24]}
• 15-リポキシゲナーゼによる DHA への攻撃の最初の生成物は、17 S -ヒドロペルオキシ-4 Z、7 Z、10 Z、13 Z、15 E、19 Z -ドコサヘキサエン酸 (17-HpDHA) であり、これはその後、細胞グルタチオンペルオキシダーゼによって急速に還元され、17 S -ヒドロキシ-4 Z、7 Z、10 Z 、13 Z、15 E、19 Z -ドコサヘキサエン酸 (17-HDHA) になります。17-HDHA には強力な抗炎症作用があり、レゾルビンではありませんが SPM として分類されています。^{[34] [35]}同様に、14 S、20 R -ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、10 Z、12 E、16 Z、18 E -ドコサヘキサエン酸は、まだRvD番号が割り当てられていないものの、RvD関連SPMとして適格である。これはマウス好酸球によって生成されるDHA代謝物であり、実験的腹膜炎を起こしたマウスの腹水中で検出され、マウスの腹膜への白血球の流入を阻害する能力を有する。^{[25] [36]}最後に、2つのレゾルビンスルフィド結合体（8-グルタチオニル、7,17-ジヒドロキシ-4Z、9,11,13Z、15E、19Z-ドコサヘキサエン酸および8-システイニルグリシニル、7,17-ジヒドロキシ-4Z、9,11,13Z、15E、19Z-ドコサヘキサエン酸）は、in vitroで細胞によって7,17-ジヒドロキシ前駆体から形成され、プラナリア虫の実験的損傷の再生を促進し、さまざまなin vitroモデルシステムで強力な抗炎症活性を持つことが示されています。^[37]

n −3 DPA (すなわち、 7 Z、10 Z、13 Z、16 Z、19 Z -ドコサペンタエン酸)由来のレゾルビンは、最近SPMとして同定されました。その同定に使用されたモデルシステムでは、アスピリンで前処理してアセチル化COX-2を形成するか、またはスタチンであるアトルバスタチンで前処理してS -ニトロシル化COX-2を形成し、それによってこの酵素の活性を変化させます。変化した酵素はn −3 DPAを13 R -ヒドロペルオキシ-n−3 DPA中間体に代謝し、これが近くのヒト好中球に渡されます。これらの細胞は次に中間体をレゾルビンT1 (RvT1)、RvT2、RvT3、およびRvT4と呼ばれる4つのポリヒドロキシ代謝物に代謝します。これらのTシリーズのレゾルビンは、実験的炎症反応を起こしているマウスでも形成され、in vitroおよびin vivoで強力な抗炎症活性を示します。これらは全身性炎症を軽減するとともに、致死量の大腸菌を注射されたマウスの生存率を上昇させるのに特に効果的である。 [ ^{25] [38] [39]}新たに記載された別の一連のn−3 DPAレゾルビン、RvD1 _n−3、RvD2 _n−3、およびRvD5 _n−3は、それぞれDHA由来のレゾルビンRvD1、RvD2、およびRvD5との推定構造類似性に基づいて命名された。これら3つのn −3 DPA由来レゾルビンは、ヒドロキシル残基のキラリティーや二重結合のシス-トランス異性に関して定義されていないが、動物モデルおよびヒト細胞において強力な抗炎症活性を有する。また、大腸菌 敗血症に罹患したマウスの生存率を上昇させる保護作用もある。^[39]次の表に構造式（DPAはドコサペンタエン酸の略）、主な活性および細胞受容体標的（わかっている場合）を示します。

細胞は、ALOX15、細菌または哺乳類のシトクロムP450 モノオキシゲナーゼ（マウスではCyp1a1、Cyp1a2、またはCyp1b1。ヒトのCYP450 §§  CYPファミリーと他の種のP450を参照）、またはアスピリン処理シクロオキシゲナーゼ-2から17 S -ヒドロペルオキシまたは17 R -ヒドロペルオキシ中間体（前のサブセクションを参照）のいずれかによってDHAを代謝します。この中間体は、16 S、17 S -エポキシドに変換され、その後、可溶性エポキシド加水分解酵素によってプロテクチン D1 (PD1、神経組織で形成された場合はニューロプロテクチン D1 [NPD1] とも呼ばれる) に加水分解されます。^{[2] PDX は、2 つの連続リポキシゲナーゼ (おそらく 15-リポキシゲナーゼと}ALOX12 )による DHA の代謝によって形成されます。22-ヒドロキシ-PD1 (22-ヒドロキシ-NPD1 とも呼ばれる) は、おそらく未確認のシトクロム P450酵素による PD1 のオメガ酸化によって形成されます。ほとんどの生理活性 PUFA 代謝物のオメガ酸化生成物は前駆体よりもはるかに弱いですが、22-ヒドロキシ-PD1 は炎症アッセイで PD1 と同等の効力があります。アスピリン誘発性 PD1 (AT-PD1 または AP-NPD1) は、17 R PD1の10 S -ヒドロキシジアステレオマーは、アスピリン処理したCOX-2またはおそらくシトクロムP450酵素によるDHAの最初の代謝によって17 R -ヒドロキシ-DHAに生成され、その後おそらくPD1の形成と同様の方法で代謝されます。PD1の10 S -ヒドロキシジアステレオマーである10-エピ-PD1（ent-AT-NPD1）は、ヒト好中球で少量検出されています。生体内での合成経路は定義されていませんが、10-エピ-PD1には抗炎症作用があります。^{[25] [43]}次の表に、構造式（DHAはドコサヘキサエン酸の略）、主な活性、細胞受容体ターゲット（わかっている場合）、および活性と合成に関する詳細情報を提供するWikipediaのページを示します。

• TRPV1 受容体については、EPA 由来レゾルビンのセクションで説明します。
• まだ慣用名が付けられていないが、プロテクチンの特定の異性体も SPM 活性を持つことが証明されている。10-エピ-PD1 の13 Z シス–トランス異性体である 10 S、17 S -ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、11 E、13 Z、15 E、19 Z -DHA は、マウス腹膜炎モデルの腹水中で検出された PD1 と比較して比較的豊富な代謝物であり (刺激された白血球では検出されないが)、このモデルで中程度の強力な抗炎症活性を示す。10 R、17 S -ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、11 E、13 E、15 E、19 Z -DHA は、刺激された白血球で検出される主要な代謝物であるが、マウス腹膜炎モデルでは検出されず、後者のモデルで中程度の抗炎症活性を示す。 10 S ,17 S -ジヒドロキシ-4 Z ,7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -DHAは、マウス腹膜炎モデルや刺激された白血球では検出されませんでしたが、マウスモデルでは腹膜炎の抑制においてPD1よりも強力でした。^[46]これらの化合物に加えて、2つのプロテクチンスルフィド結合体（16-グルタチオニル、17-ヒドロキシ-4Z、7Z、10、12、14、19Z-ドコサヘキサエン酸および16-システイニルグリシニル、17-ヒドロキシ-4Z、7Z、10、12、14、19Z-ドコサヘキサエン酸）がin vitroで形成され、損傷したプラナリア虫の再生を促進し、in vitroモデルシステムで強力な抗炎症活性を示します。^[37]

PD1およびPD2と構造的に類似したn −3 DPA由来のプロテクチンが記載されており、in vitroおよび動物モデルで形成されることが決定され、それぞれPD1 _n−3およびPD2 _n−3と名付けられている。これらの生成物は、哺乳類において、未確認の15-リポキシゲナーゼ活性によるn−3 DPAの16,17-エポキシド中間体への代謝と、その後のこの中間体のジヒドロキシル生成物PD1 _n−3およびPD2 n−3への変換によって形成されると推定されている。PD1 _{n−3はマウス}腹膜炎モデルで抗炎症活性を示し、PD2 _n−3はin vitroモデルで抗炎症活性を示した。^{[39] [47]}次の表に、構造式（DPAはドコサペンタエン酸の略）、主な活性および細胞受容体標的（わかっている場合）を示す。

細胞は DHA をALOX12、他のリポキシゲナーゼ(マウスでは 12/15-リポキシゲナーゼ)、または未確認の経路によって 13 S、14 S -エポキシド-4 Z、7 Z、9 E、11 E、16 Z、19 Z -DHA 中間体 (13 S、14 S -エポキシ-マレシン MaR) に代謝し、次にこの中間体をエポキシド加水分解酵素活性 (ALOX 12 およびマウス 12/15-リポキシゲナーゼが有する) によって MaR1 および MaR2 に加水分解します。この代謝中に、細胞は 7-エピ-Mar1、つまり Mar1 の 7 S -12 E異性体、および DHA の 14 S -ヒドロキシおよび 14 R -ヒドロキシ代謝物も形成します。後者のヒドロキシ代謝物は、未確認のシトクロム P450酵素によるオメガ酸化でマレシン様 1 (Mar-L1) および Mar-L2 に変換されるか、あるいは DHA はまずCYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、またはCYP3A4によって 22-ヒドロキシ-DHA に代謝され、次に前述のエポキシド形成経路によって Mar-L1 および MaR-L2 に代謝されると考えられます。研究では、これらの代謝物は in vitro および動物モデルで強力な抗炎症活性を持つことがわかっています。^{[14] [24] [25]}次の表に、構造式 (DHA はドコサヘキサエン酸)、主な活性、および細胞受容体ターゲット (わかっている場合) を示します。

• マウスの研究では、炎症組織およびマウスマクロファージの培養物中に一連のR/S 14,21-ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、10 Z 、 12 E、16 Z、19 Z -ドコサヘキサエン酸異性体（14 R、21 R -ジHDHA、14 R、21 S -ジHDHA、14 S、21 R -ジHDHA 、および14 S、21 S -ジHDHA）形態が検出され、14 R、21-ジHDHAおよび14 S、21-ジHDHA異性体はマウスの炎症モデルにおいて創傷治癒を促進した。^{[14] [49]}
• マウス好酸球はDHAをマレシン様生成物、14S,20R-ジヒドロキシ-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,18Z-ドコサヘキサエン酸に代謝する。この生成物とその14 , S , 20S異性体は、マウスにおいて強力な抗炎症活性を有する。^[25]
• TRPV1 受容体については EPA 由来のレゾルビンのセクションで説明されており、TRPA1 受容体については DHA 由来のレゾルビンのセクションで説明されています。

n −3 DPA由来マレシンは、哺乳類において、未定義の12-リポキシゲナーゼ活性によるn −3 DPAの14-ヒドロペルオキシ-DPA中間体への代謝と、それに続くこの中間体のMaR1、MaR2、およびMaR3との構造類似性に基づいてそれぞれMaR1 _n−3、MaR2 _n−3、およびMaR3 _{n−3と名付けられたジヒドロキシル生成物への変換によって形成されると推定されています。MaR1 n−3}およびMaR2 _n−3は、ヒト好中球機能のin vitroアッセイで抗炎症活性を有することがわかっています。これらのn−3 DPA由来マレシンは、ヒドロキシル残基のキラリティーや二重結合のシス-トランス異性に関して定義されていません。^[39]次の表に、構造式（DPAはドコサペンタエン酸の略）、主な活性、および細胞受容体ターゲット（わかっている場合）を示します。

以下の PUFA 代謝物は、まだ正式に SPM として分類されていませんが、最近になって記述され、抗炎症作用があることが判明しました。

10 R ,17 S -ジヒドロキシ-7 Z ,11 E ,13 E ,15 Z ,19 Z -ドコサペンタエン酸（10 R ,17 S -ジHDPA _{EEZ ）は、動物モデルの炎症性}滲出液中に発見されており、PD1とほぼ同等の強力なin vitroおよびin vivo抗炎症活性を有する。^[44]

n −6 DPA（すなわち4Z 、 7Z 、 10Z 、 13Z 、 16Z -ドコサペンタエン酸またはオスボンド酸）は、n −3 DPA（クルパノドン酸）の異性体であり、後者の脂肪酸とは5つの二重結合の位置のみが異なります。細胞はn −6 DPAを7-ヒドロキシ-DPA _n− 6、10,17-ジヒドロキシ-DPA _n−6、および7,17-ジヒドロキシ-DPA _n−3に代謝します。前者の2つの代謝物は、試験管内および動物モデル研究で抗炎症活性を持つことが示されています。^[39]

細胞は、 COX-2によってDHA およびn −3 DPA を13-ヒドロキシ-DHA および 13-ヒドロキシ-DPA _n−3産物に代謝し、アスピリン処理したCOX-2によって 17-ヒドロキシ-DHA および 17-ヒドロキシ-DPA _n−3産物に代謝し、その後これらの産物を対応するオキソ (ケトン) 誘導体、13-オキソ-DHA (別名、電子親和性脂肪酸オキソ誘導体またはEFOX -D6)、13-オキソ-DPA _n−3 ( EFOX -D5)、17-オキソ-DHA (17-EFOX-D6)、および 17-オキソ-DPA _n−3 (17-EFOX-D3) に酸化します。これらのオキソ代謝物は、核受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマを直接活性化し、in vitro システムで評価すると抗炎症活性を持ちます。^[39]

DHAエタノールアミドエステル（アラキドン酸エタノールアミド（すなわちアナンダミド）のDHA類似体は、マウスの脳組織およびヒトの好中球によって10,17-ジヒドロキシドコサヘキサエノイルエタノールアミド（10,17-ジHDHEA）および/または15-ヒドロキシ-16 （ 17）-エポキシ-ドコサペンタエノイルエタノールアミド（15-HEDPEA）に代謝されます。両化合物は試験管内で抗炎症活性を有し、15-HEDPEAは肺損傷および組織再灌流のマウスモデルにおいて組織保護効果も示します。アナンダミドと同様に、両化合物はカンナビノイド受容体を活性化しました。^{[50] [51]}

シクロペンテノン構造を含む PUFA 誘導体は化学的に反応性があり、さまざまな組織標的、特にタンパク質と付加物を形成できます。これらの PUFA シクロペンテノンの一部は、細胞の細胞質にあるKEAP1- NFE2L2タンパク質複合体のKEAP1成分の硫黄残基に結合します。これにより、KEAP1 の NFE2L2 への結合能力が打ち消されます。その結果、NFE2L2 はヌクレアーゼに自由に転座し、活性酸素種の解毒に有効なタンパク質をコードする遺伝子の転写を刺激します。この効果により、炎症反応が軽減される傾向があります。PUFA シクロペンテノンは​​同様に、細胞質のIKK2 - NFκBタンパク質複合体のIKK2成分と反応し、 NFκB がさまざまな炎症誘発性タンパク質をコードする遺伝子の転写を刺激するのを阻害します。これらのメカニズムの 1 つまたは両方が、特定の反応性の高い PUFA シクロペンテノンが SPM 活性を発揮する能力に寄与していると思われます。PUFA シクロペンテノンには、2 つのプロスタグランジン(PG) Δ12-PGJ2 と 15-デオキシ-Δ12,14-PGJ2、および 2 つのイソプロスタン5,6-エポキシイソプロスタン E2 と 5,6-エポキシイソプロスタン A2 が含まれます。両方の PGJ2 は、炎症時に多くの細胞型で誘導されるシクロオキシゲナーゼ(主にCOX-2 ) によって生成されるアラキドン酸由来の代謝物です。両方のイソプロスタンは、活性酸素種による細胞リン脂質へのアラキドン酸結合の攻撃の結果として非酵素的に形成され、その後リン脂質から解放されて標的タンパク質を攻撃します。これら4つの製品は、ヒトや動物の組織を対象とした様々な試験管内研究や炎症の動物モデルを対象とした生体内研究においてSPM活性を形成し、その活性を有することが示されており、炎症のプロ解決メディエーターと呼ばれている^[52]。

12/15-リポキシゲナーゼ遺伝子（Alox15）を欠損させたマウスは、角膜損傷、気道炎症、および腹膜炎の実験モデルにおいて、病理学的に増強された炎症反応のさまざまな他の側面とともに、炎症反応の延長を示します。これらのマウスは、アテローム性動脈硬化症の進行速度も加速しますが、12/15-リポキシゲナーゼを過剰発現させたマウスは、アテローム性動脈硬化症の発症速度が遅くなります。Alox15を過剰発現するウサギは、歯周炎モデルにおいて組織破壊と骨損失が減少しました。^{[2]同様に、Alox5欠損マウスは、} RSウイルス疾患、ライム病、トキソプラズマ症、および角膜損傷の実験モデルにおいて、炎症成分の悪化、炎症の回復の失敗、および/または生存率の低下を示します。^[2] これらの研究は、炎症の抑制が、少なくとも特定のげっ歯類の実験的炎症モデルにおける12/15-リポキシゲナーゼとAlox5、およびそれらが生成するSPMの主な機能であることを示しています。これらのげっ歯類リポキシゲナーゼは、それらが生成するPUFA代謝物のプロファイルやその他のさまざまなパラメーター（組織分布など）においてヒトALOX15およびALOX5とは異なりますが、これらの遺伝子研究により、ヒトALOX15、ALOX5、およびそれらが生成するSPMがヒトで同様の抗炎症機能を果たす可能性があることが示されています。

マウスのシトクロム P450酵素CYP1 ファミリーの 3 つのメンバー、すなわち Cyp1a1、Cyp1a2、および Cyp1b1 を同時にノックアウトすると、実験的腹膜炎を起こしたマウスの腹膜への好中球の動員が増加しました。これらのトリプル ノックアウト マウスでは、腹水 LTB4レベルの増加と腹水NPD1レベルの低下、および5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸、15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸、18-ヒドロキシエイコサペンタエン酸、17-ヒドロキシドコサヘキサエン酸、および 14-ヒドロキシドコサヘキサエン酸を含むさまざまな SPM の前駆体が減少しました。これらの結果は、マウスで Cyp1 酵素が特定の SPM の生成と炎症反応に寄与しているという考えを支持しており、したがって CYP1 酵素はヒトでも同様の役割を果たしている可能性があります。^[53]

ランダム化比較試験では、AT-LXA4と比較的安定したLXB4の類似体である15 R/S-メチル-LXB4が、60人の乳児を対象とした研究で湿疹の重症度を軽減しました。 ^{[54] [55]} ReV1の合成類似体は、炎症性ドライアイ症候群の治療薬として臨床第III相試験中です（臨床研究の段階を参照）。この研究と並行して、RvE1類似体を使用してさまざまな眼疾患を治療する他の臨床試験（NCT01639846、NCT01675570、NCT00799552、NCT02329743）が進行中です。^[16] RvE1、Mar1、およびNPD1は、神経変性疾患および難聴の治療薬として臨床開発研究中です。^[2] また、ある研究では、吸入LXA4は喘息患者におけるLTC4誘発性気管支刺激を減少させた。 ^[16]

• N-アシルエタノールアミン

• Buckley CD、 Gilroy DW、Serhan CN (2014 年 3 月) 。「急性炎症の解決を促進する脂質メディエーターとメカニズム (レビュー)」。 免疫。40 ( 3): 315–327。doi :10.1016/j.immuni.2014.02.009。PMC 4004957。PMID 24656045。