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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
(4 Z ,7 Z ,10 R ,11 E ,13 E ,15 Z ,17 S ,19 Z )-10,17-ジヒドロキシドコサ-4,7,11,13,15,19-ヘキサエン酸 | |
| その他の名前
10R,17S-ジヒドロキシ-ドコサ-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-ヘキサエン酸; 10R,17S-ジヒドロキシ-ドコサ-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-ヘキサエン酸; ニューロプロテクチン D1
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| ケムスパイダー |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ22Ｈ32Ｏ4 | |
| モル質量 | 360.4871 グラム/モル |
| 密度 | 1.049グラム/ cm3 |
| 沸点 | 559.379 °C (1,038.882 °F; 832.529 K) |
| 0.0069 | |
| ログP | 4.95 |
| 酸性度（p Ka） | 4.82 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
インフォボックス参照
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プロテクチンD1は、神経系で作用する場合はニューロプロテクチンD1とも呼ばれ、最も一般的にはPD1またはNPD1と略され、特殊なプロレゾルビングメディエーターのクラスに属します。このクラスの他の多価不飽和脂肪酸代謝物と同様に、強力な抗炎症、抗アポトーシス、神経保護活性を有します。PD1は、長さ22の炭素を持つ脂肪族非環式アルケンで、10番目と17番目の炭素位置に2つのヒドロキシル基、1番目の炭素位置に1つのカルボン酸基があります。[1]
具体的には、PD1 は、オートコイドプロテクチンに分類される内因性の立体選択性脂質メディエーターです。オートコイドは、独特の生物学的活性と分子構造を持つ酵素由来の化学メディエーターです。プロテクチンは、不飽和脂肪酸から酵素的に生成されるシグナル伝達分子です。その分子構造は、二重結合の共役系の存在が特徴です。 [1] PD1 は、他のプロテクチンと同様に、ω-3 多価不飽和脂肪酸ドコサヘキサエン酸(DHA)の酸素化によって生成され、網膜、肺、神経系などの多くの組織に存在します。[2] [3]
PD1 は、抗炎症、抗アポトーシス、神経保護分子として重要な役割を果たしています。アルツハイマー病の動物モデル、脳卒中患者、ヒト網膜色素上皮細胞(RPE) の研究では、PD1 が酸化ストレスによって引き起こされる炎症を軽減し、プロアポトーシス シグナルを阻害して、細胞の変性を防ぐ可能性があることが示されています。[2] [3] [4] [5]最後に、鳥インフルエンザ (H5N1) を含むインフルエンザ ウイルスの病原性を調べる最近の研究では、PD1 がウイルスの増殖を停止させ、呼吸器細胞を致死的なウイルス感染から保護する可能性があることが示唆されています。[6] [7]
PD1の生合成
生体内では、PD1は主に炎症シグナルへの反応として産生され、網膜色素上皮細胞、肺上皮細胞、末梢血単核細胞（PBMC）、神経組織などさまざまな組織に見られます。PBMCの研究では、PD1の主な前駆体である内因性DHAがホスホリパーゼA2の活性によって放出されることが示されています。[1] [2] [3]これらの研究によると、PD1は2型ヘルパーT細胞表現型（T H 2）に偏ったPBMC細胞で優先的に合成されます。[1]これは、T細胞の分化がPD1生合成経路の活性化に重要な役割を果たしていることを示唆しています。PBMCと強力な炎症シグナルであるインターロイキン4 （IL-4）の相互作用は、PBMCのT H 2型リンパ球への分化につながります。[1]さらに、活性化T H 2細胞はIL-4をさらに放出し、酵素15-リポキシゲナーゼ-1（15-LO-1）の上方制御につながります。 [1] 15-LO-1は、DHAなどの遊離およびエステル化されたω-3多価不飽和脂肪酸に立体特異的に酸素原子を付加する非ヘム鉄運搬ジオキシゲナーゼです。[3]全体として、PD1の生合成は3つの異なるステップを経て進行し、その全体を通して15-LO-1の活性が不可欠です。 生合成経路の最初のステップでは、15-LO-1がその基質（DHA）に結合し、（17 S ）-ヒドロ（ペルオキシ）-DHA中間体が形成されます。 この中間体はすぐに処理されて、2番目の中間体である16（17）-エポキシド含有分子を形成します。最後に、経路の3番目のステップでは、 16（17）-エポキシド含有中間体の酵素加水分解によりPD1が形成されます。[1]
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PD1の機能
一般的に、PD1は生体内で局在する組織において強力な抗アポトーシスおよび抗炎症活性を示す。PD1の主な前駆体であるDHAは、網膜シナプス、光受容体、肺、脳などの組織に多く存在し、これらの組織がPD1の保護活性の恩恵を受けやすいことを示唆している。[1] [2] [3] [4] [7] [8]
網膜におけるPD1の活性
RPEは、網膜の光受容体の生存と再生に不可欠です。これらの細胞は、網膜の適切な機能を確保する強力な貪食活性を示します。そのため、酸化ストレスはRPE細胞を損傷し、視力障害を引き起こす可能性があります。ヒトRPE細胞の研究では、H 2 O 2などの酸化ストレス誘発分子の存在がDNAの断片化を引き起こし、それが今度はアポトーシスを誘発することが示唆されています。[2]これらの研究では、PD1がシグナル伝達分子として機能し、そのリガンド-受容体相互作用を介して転写因子 NF-κBなどの遺伝子の発現を下方制御することが提案されています。NF-κBの阻害は、強力な炎症誘発メディエーターであるプロスタグランジンの放出を担う炎症誘発遺伝子COX-2（シクロオキシゲナーゼ-2 ）の下方制御をもたらします。[2]さらに、PD1は、ミトコンドリアからのシトクロムc複合体の放出とアポトーシスの形成に先立つBcl-2ファミリータンパク質（Bcl-2、Bcl-x L 、Bax、Bad）の発現を制御する上で重要な役割を果たしています。[2] [3] [4] PD1の存在は、抗アポトーシスタンパク質Bcl-2とBcl-x Lの発現をアップレギュレーションし、プロアポトーシスタンパク質BaxとBadの発現を抑制します。[2]具体的には、PD1は、タンパク質ホスファターゼ2A （PP2A）の残基Ser-62によるBcl-x Lの脱リン酸化を促進することでこのタンパク質ファミリーを制御し、次にプロアポトーシスタンパク質Baxとヘテロ二量体を形成してこれを不活性化します。 [4]その結果、Bcl-2ファミリータンパク質の活性はカスパーゼ3酵素の阻害をもたらし、アポトーシスを防ぎ、RPE細胞の生存を促進します。[2] [4]
アルツハイマー病におけるPD1の影響
アルツハイマー病は、PD1濃度の低下と、老人斑の形成に関与し、神経組織における炎症とアポトーシスも誘発するアミロイドβペプチド（Aβ42）濃度の上昇を特徴とする。 [5] [9] Aβ42は、β-およびγ-セクレターゼによるβ-アミロイド前駆体タンパク質（βΑPP）の酵素切断によって生成される。他の炎症誘発性メディエーターと同様に、Aβ42は炎症誘発性酵素COX-2の活性化とプロスタグランジンの放出を介して炎症を誘発する。さらに、Aβ42の放出は抗アポトーシスタンパク質Bcl-2とBcl-x Lを下方制御し、最終的にアポトーシス誘発タンパク質BaxとBadを上方制御し、最終的にアポトーシス形成につながる。[5] [9]ヒト神経グリア細胞（HNG）中のPD1は、βΑPPのダウンレギュレーションを引き起こし、神経組織中のAβ42含有量を減少させ、炎症およびアポトーシスを軽減することが示されています。[5]具体的には、アルツハイマー病モデル中のPD1は、直接または他のメカニズムを介してペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARγ）に結合して活性化することにより、炎症誘発性分子Aβ42の濃度の上昇に反応することが示されています。 いくつかのモデルによると、PPARγの活性化はβAPPのユビキチン化および分解の増加を導き、Aβ42の放出を減少させます。[5]さらに、PD1はβセクレターゼ-1（BACE1）をダウンレギュレーションし、αセクレターゼADAM10および分泌アミロイド前駆体タンパク質-α（sAPPα）をアップレギュレーションすることにより、Aβ42ペプチドの生成を阻害します。全体として、上記のメカニズムは、非アミロイド形成経路を介してβAPPタンパク質の切断につながり、Aβ42の形成を停止し、早期の神経変性を防ぎます。[5] [9]
PD1の抗ウイルス活性
インフルエンザウイルスH1N1またはH5N1に感染した培養ヒト肺上皮細胞の研究では、感染中に15-LO-1の阻害によりPD1の内因性産生が劇的に減少することが明らかになっています。[6] [7]さらに、同じ研究で、H1N1に感染したマウスにPD1を体内投与すると、ウイルスの増殖と感染による炎症の両方が阻害され、生存率が向上する可能性があることが示されています。PD1は、ウイルスのライフサイクルを阻害することでウイルス感染を防ぎます。具体的には、PD1はウイルスRNAが宿主細胞内の特定の核輸出因子に結合するのを阻害し、ウイルスRNAが核から細胞質に輸出されるのを阻止します。[6] [7]核RNA輸出因子1（NXF1）は、PD1の活性を介したウイルス感染の減衰において特に興味深いものです。具体的には、NXF1トランスポーターは、その中間ドメインとC末端ドメインを介して、核孔の内側を覆う核孔（Nups）のフェニルアラニン/グリシン反復配列に結合します。[7] PD1が存在しない場合、インフルエンザウイルスRNAはNXF1トランスポーターに結合し、その後、Nup62核孔に特異的に結合して、ウイルスRNAを細胞質に輸出します。しかし、PD1を投与すると、この脂質メディエーターがウイルスRNAのNXF1への結合を特異的に阻害し、ウイルスの増殖を妨げることが示されています。[7]
PD1の実験室合成
PD1の大規模な工業生産は、この脂質メディエーターの強力な抗炎症および抗アポトーシス活性を生かすために製薬会社にとって大きな関心事である。これまでのところ、PD1の立体選択的実験室合成はごくわずかしか報告されておらず、その収率は比較的低い。[10] [11]
収束的立体選択的合成
ある方法によれば、PD1は8段階の収束的立体選択的プロセスを経て15%の収束率で合成される。[10]最初に、アルキン、( Z )-3-tert-ブチルジメチルシロキシ-オクト-5-エン-1-インが、室温でPd-(PPh 3 ) 4およびCuIの存在下、ジエチルアミンを溶媒として使用して臭素-E、E、Z、Z-テトラエンエステルと薗頭クロスカップリング反応で反応し、ビスヒドロキシル保護メチルエステルが生成される。2つのtert-ブチルジメチルシリルエーテル（TBS保護基）は、 THF中0℃で過剰のTBAFを使用して除去され、共役アルキンを含むジオールが生成される。共役アルキンはメチルエステルに還元される。さらに、リンドラー触媒を用いてジオールを水素化し、1-オクテンを犠牲オレフィンとして加えることで、立体選択性の高いトリエンを生成すると同時に、ボランド還元によりジオールから水を除去する。最後に、メチルエステルをメタノール中の希薄LiOH（水溶液）で0℃で鹸化し、続いてNaH 2 PO 4（水溶液）で酸性処理してPD1を生成する。 [10]
代替立体選択的合成
あるいは、PD1 の実験室合成は、異なる立体選択的方法で進行します。[11]まず、TBS 保護アセチレンをSia 2 BHでヒドロホウ素化して、 TBS 保護ビニルボランを生成します。TBS 保護ビニルボランは、Pd 触媒、水酸化ナトリウム(NaOH)、THF の存在下でヨウ化ビニルと反応して、TBS 保護アルコールを生成します。その後、TBS 保護アルコールを TBAF で処理すると、保護基が除去され、ジオールが生成されます。最後に、ジオールを THF (水溶液) 中の LiOH で加水分解して PD1 を生成します。[11]
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その他のPD
22-ヒドロキシ-NPD1
22-ヒドロキシ-PD1（22-OH-PD1、すなわち10 R、17 S、20-トリヒドロキシ-4 Z、7 Z、11 E、13 E、15 Z、19 Z -ドコサヘキサエン酸）は、 PD1のオメガ酸化生成物であり、おそらく未確認のシトクロムP450オメガヒドロキシラーゼの作用によって細胞内で形成される（特殊なプロ解決メディエーター#プロテクチン/ニューロプロテクチンを参照）。ロイコトリエン B4、5 - HETE、5-オキソエイコサテトラエン酸（すなわち5-オキソ-ETE）などの多くの生理活性脂肪酸代謝物のオメガ酸化は、それらの活性が約100倍低下するが、PD1のオメガ酸化生成物は、強力な抗炎症作用と炎症解決作用を示し、生体内および試験管内でPMN走化性を阻害し、動物モデルの炎症性滲出液中の炎症誘発性メディエーターのレベルをPD1と同等のレベルに低下させることが示された。[12] [13]
プロテクチンDX
プロテクチン DX (PDX、すなわち 10 S、17 S -ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、11 E、13 Z、15 E、19 Z -ドコサヘキサエン酸) は、NPD1 (13 E、15 Z 、19 Z二重結合配置を持つ) の 13 Z、 15 E、19 Z異性体です(専門的なプロテクチン分解メディエーター#プロテクチン/ニューロプロテクチンを参照)。初期の研究では、マウスモデルでのウイルス性インフルエンザ疾患における抗複製および臨床的に有益な効果を PD1 に帰属させる際に、誤って PD1 の代わりに PDX が使用されました。[14] PDX はまた、炎症のマウスモデルで循環白血球の腹膜への流入を阻害します。[15] PDXには他の抗炎症作用もあります。COX -1およびCOX-2 を阻害また、トロンボキサンA2の血小板凝集作用を阻害し、血小板に依存してトロンボキサンA2を放出する薬剤に対する血小板凝集反応を阻害します。[16]
アスピリン誘発PD1
アスピリン誘発性PD1（AT-PD1または17-エピ-PD1：すなわち10 R、17 R -ジヒドロキシ-4 Z、7 Z 、 11 E、13 E、15 Z、19 Z -ドコサヘキサエン酸）は、PD1（10 Sヒドロキシ残基を持つ）の10 R -ヒドロキシ異性体です（特殊なプロ解決メディエーター#プロテクチン/ニューロプロテクチンを参照）。AT-PD1は、a）炎症性疾患のマウスモデルで腹膜への好中球の浸潤を減らすこと、 b）好中球のエフェロサイトーシス（すなわち、貪食と除去）を刺激すること、 c）げっ歯類モデルで脳梗塞と脳卒中を減らすことが示されている。[17]
10-エピ-PD1
10-Epi-PD1（ent-AT-NPD1：すなわち10 S、17 S -ジヒドロキシ-4 Z、7 Z、11 E、13 E、15 Z、19 Z -ドコサヘキサエン酸）は、 AT-PD1（10 R -ヒドロキシ残基を持つ）の10 S -ヒドロキシ異性体です（特殊なプロテクションメディエーター#プロテクチン/ニューロプロテクチンを参照）。10-Epi-PD1はヒトPMN抽出物中に微量しか検出されませんでしたが、ジモサンA誘発性マウス急性腹膜炎に対する炎症反応を阻害する効果がPD1やPDXよりも強かった。[13]
参考文献
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外部リンク
- プロテクチン D1 / PubChem 化合物
- ニューロプロテクチン D1 / ヒトメタボロームデータベース (HMDB)
- プロテクチン D1 / 無料化学構造データベース (ChemSpider)
- ニューロプロテクチン D1 / 食品成分データベース (FooDB)
- ニューロプロテクチン D1 / 脂質代謝物と経路戦略 (LIPID MAPS)