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| エイリアス | IL15、IL-15、インターロイキン15 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600554; MGI : 103014;ホモロジーン: 487;ジーンカード：IL15; OMA :IL15 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターロイキン-15 (IL-15) は、ヒトでは IL15遺伝子によってコード化されるタンパク質です。IL-15 は、インターロイキン-2 (IL-2) と構造的に類似した炎症性サイトカインです。IL-2 と同様に、IL-15 は IL-2/IL-15 受容体ベータ鎖 ( CD122 ) と共通ガンマ鎖(ガンマ C、CD132) で構成される複合体に結合し、シグナルを送ります。IL-15 は、ウイルス感染後に単核食細胞(および他の細胞)によって分泌されます。このサイトカインは、ナチュラル キラー細胞(ウイルス感染細胞を殺すことを主な役割とする 自然免疫系の細胞)の増殖を誘発します。
表現
IL-15は1994年に2つの異なる研究室によって発見され、T細胞 増殖因子として特徴付けられました。[5]インターロイキン-2 ( IL-2 )、インターロイキン-4 ( IL-4 )、インターロイキン-7 ( IL-7 )、インターロイキン-9 ( IL-9 )、顆粒球コロニー刺激因子( G-CSF )、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子( GM-CSF )とともに、IL-15はサイトカインの4つのαヘリックス束ファミリーに属します。[5] [6]
IL-15は、単球、マクロファージ、樹状細胞（DC）、ケラチノサイト、線維芽細胞、筋細胞、神経細胞など、多数の細胞型や組織で恒常的に発現しています。[7]多面的サイトカインとして、自然免疫と獲得免疫において重要な役割を果たしています。[8]
遺伝子
IL-15は14～15kDaの糖タンパク質で、ヒトでは4q31染色体の34kb領域にコードされ、マウスでは8番染色体の中央領域にコードされています。[9]ヒトのIL-15遺伝子は9つのエクソン（1～8と4A）と8つのイントロンで構成され、そのうち4つ（エクソン5～8）が成熟タンパク質をコードしています（図1）。[5]
この遺伝子には、同じタンパク質をコードする2つの選択的スプライシング転写バリアントが報告されている。[10]最初に同定されたアイソフォームは、 48アミノ酸の長いシグナルペプチド（IL-15 LSP）を持ち、316 bpの5'非翻訳領域（UTR）、486 bpのコード配列、およびC末端の400 bpの3'-UTR領域で構成されていた。もう1つのアイソフォーム（IL-15 SSP）は、エクソン4Aと5によってコードされる21アミノ酸の短いシグナルペプチドを持つ。[5]両方のアイソフォームは、N末端のシグナル配列間で11アミノ酸を共有していた 。 [11]両方のアイソフォームは同じ成熟タンパク質を生成するが、細胞内輸送が異なっている。[5] IL-15 LSPアイソフォームは、ゴルジ体[GC]、初期エンドソーム、小胞体（ER）で同定された。 IL-15 SSPアイソフォームは分泌型と膜結合型の2つの形態で存在し、特に樹状細胞上に存在します。一方、IL-15 SSPアイソフォームは分泌されず、細胞質と核に限定され、細胞周期の調節に重要な役割を果たしているようです。[5]
マウスでは、選択的スプライシングによって IL-15 mRNA の 2 つのアイソフォームが生成されることが実証されています。別の 3' スプライシング部位を含む代替エクソン 5 を持つアイソフォームは、高い翻訳効率を示し、産物はN 末端のシグナル配列に疎水性 ドメインを欠いています。これは、このアイソフォームから派生したタンパク質が細胞内に存在することを示唆しています。代替エクソン 5 のインテグラル スプライシングによって生成される、正常なエクソン 5 を持つもう 1 つのアイソフォームは、細胞外に放出される可能性があります。[12]
IL-15 mRNA は、マスト細胞、癌細胞、線維芽細胞など多くの細胞や組織に存在しますが、このサイトカインは主に樹状細胞、単球、マクロファージによって成熟タンパク質として生成されます。IL-15 mRNA が広く見られるのにタンパク質の生成が限られているのは、ヒトでは 12 個、マウスでは 5 個の上流開始コドンが存在し、これがIL-15 mRNA の翻訳を抑制できるためと考えられます。翻訳不活性 mRNA は細胞内に蓄えられ、特定のシグナルによって誘導されます。[13] IL-15の発現は、Toll様受容体（TLR）、インターフェロンガンマ（IFN-γ ）を介して、 GM-CSF、二本鎖mRNA、非メチル化CpGオリゴヌクレオチド、リポ多糖（LPS）などのサイトカインによって刺激されるか、または単球ヘルペスウイルス、結核菌、カンジダアルビカンスの感染後に刺激される（図2）。[14]
シグナリング
IL-15の作用の一般的なメカニズムは、細胞間接触または細胞近傍シグナル伝達であると考えられています。また、細胞内シグナル伝達および逆シグナル伝達も含まれます。IL-15は当初、可溶性分子として特徴付けられていました。その後、IL-15は膜結合型としても存在し、これがIL-15タンパク質の主な形態であることが示されました。膜結合型では、細胞膜に直接結合するか、IL-15Rα受容体によって提示されます。[13]
IL-15シグナル伝達の主なメカニズムは、膜結合複合体IL-15/IL-15Rαによって媒介されるトランスプレゼンテーションです（図3）。[15] IL-15はIL-15Rα受容体のみにK a = 1.10 11 /Mの親和性で結合します。また、より低い親和性（ K a = 1.10 9 /M）でIL-15Rβγ cシグナル伝達複合体にも結合します（図4）。 [8]
IL-15 のシグナル伝達経路は IL-15Rα 受容体への結合から始まり、続いて細胞表面に IL-15Rβγc 複合体を持つ周囲の細胞に提示されます。結合すると、 IL-15β サブユニットはJanus キナーゼ 1 ( Jak1 ) と γc サブユニットJanus キナーゼ 3 ( Jak3 ) を活性化し、シグナル伝達および転写活性化因子 3 ( STAT3 ) とSTAT5のリン酸化と活性化につながります。[16] IL-2とIL-15は受容体サブユニットを共有しているため、これらのサイトカインは両方とも、 Bcl-2、MAP（ミトゲン活性化プロテインキナーゼ）キナーゼ経路の誘導、Lck（リンパ球活性化プロテインチロシンキナーゼ）およびSyk（脾臓チロシンキナーゼ）キナーゼのリン酸化など、同様の下流効果を持ち、細胞の増殖と成熟につながります（図5）。[8] [17]
肥満細胞では、IL-15Rシグナル伝達経路には、Jak1/3とSTAT3/5ではなく、Jak2とSTAT5が含まれることがわかっています。リン酸化STATは転写因子を形成し、適切な遺伝子の転写を活性化します。IL-15Rのβ鎖は、Lck、Fyn、Lynキナーゼを含むSrcファミリーのタンパク質チロシンキナーゼをリクルートして活性化します。また、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）とAKTシグナル伝達経路を活性化し、c-Fos、c-Jun、c-Myc、NF-κBなどの転写因子の発現を誘導します。[13]
IL-15はIL-15Rα受容体を必要とせず、中程度の親和性で15Rβγ cシグナル伝達複合体に結合することもできる。IL-15がシグナル伝達複合体に結合すると、LckやFynを含むSrcファミリーのキナーゼが活性化され、続いてPI3KおよびMAPKシグナル伝達経路が活性化される。[18] IL-15の作用の2番目のメカニズムはシスプレゼンテーションであり、IL-15が同じ細胞上の15Rβγ cシグナル伝達複合体にIL-15Rαによって提示される。このメカニズムは、32アミノ酸リンカーおよび/または74アミノ酸長のPT領域によって媒介されるC末端の柔軟性によって媒介される（図6）。[15]
関数
IL-15 は、 T 細胞とナチュラルキラー(NK) 細胞の活性化と増殖を制御します。抗原が存在しない状態でメモリー T 細胞を維持する生存シグナルは、IL-15 によって提供されます。このサイトカインは、NK 細胞の発達にも関与しています。げっ歯類のリンパ球では、IL-15 はアポトーシス経路の阻害剤であるBCL2L1 /BCL-x(L)を誘導することでアポトーシスを防ぎます。 [10]セリアック病のヒトでは、 IL-15 は同様にBcl-2および/またはBcl-xL を誘導することで T リンパ球のアポトーシスを抑制します。[19]
造血因子受容体であるIL -15 受容体は IL-15 と結合してその機能を伝達します。IL-15 受容体のいくつかのサブユニットは、インターロイキン 2 (IL-2) と呼ばれる構造的に関連するサイトカインの受容体と共通しており、両方のサイトカインが競合して互いの活動を負に制御します。CD8 + メモリー T 細胞の数は、IL-15 と IL-2 のバランスによって制御されます。IL-15 がその受容体に結合すると、JAK キナーゼ、STAT3、STAT5、およびSTAT6転写因子が活性化され、下流のシグナル伝達イベントを引き起こします。
IL-15とその受容体サブユニットα（IL-15Rα）は、さまざまな運動量（ミオカイン）に反応して骨格筋によっても産生され、内臓脂肪（腹腔内または間質脂肪）の減少[20] [21]と筋原線維タンパク質の合成（肥大）に重要な役割を果たしている。[22]
進化
サメを含む顎脊椎動物のすべてのクラスは、保存されたゲノム位置でIL-15遺伝子を共有しています。 [23]顎脊椎動物の進化を通じて保存されていると思われるIL-15の異常な特徴は、(1)転写産物5'非翻訳領域における複数のAUG、[14] [24] (2)異常に長いN末端疎水性（リーダー）配列、[14] [23] (3)安定性のためにIL-15Rαとの「ヘテロ二量体サイトカイン」複合体の形成に依存することです。[25]後者は、おそらく発現細胞の表面、したがって限られた組織ニッチ内でIL-15活性を維持するのに役立ちますが、(1)と(2)の理由はまだわかっていません。魚類では、哺乳類のIL-2RαとIL-15Rα [26]につながる遺伝子重複はまだ起こっておらず[27] [28]、IL-2、IL-15、IL-15様（IL-15L）分子はすべて、哺乳類のIL-15Rαに似た同じ受容体α鎖[25] [29]を共有しています。 [27] [30]魚類では、哺乳類と同様に、IL-15は1型（Th1）免疫を刺激するようです。[24] [25] [31]
無顎魚類や無脊椎動物では、IL-15 の相同体は発見されていません。
病気
エプスタイン・バーウイルス
急性伝染性単核球症（一次エプスタイン・バーウイルス感染に関連する症候群）の病歴を持つヒトでは、感染後14年経ってもIL-15R発現リンパ球は検出されない。[32]
セリアック病
最近の研究では、IL-15の抑制がセリアック病の潜在的な治療法となり、発症を予防する可能性もあることが示唆されている。ある研究では、マウスに抗体でIL-15を阻害させたところ、自己免疫性腸損傷が回復した。[33]別の研究では、マウスは症状を発症することなくグルテンを食べることができた。[34]
非アルコール性脂肪肝疾患
最近の報告では、IL-15が非アルコール性脂肪性肝疾患を促進することが示唆されている。[35]
関節リウマチ
最近の研究では、関節リウマチと診断された患者の滑膜組織にIL-15が存在することがわかった。予備研究では、コラーゲン誘発性関節炎におけるIL-15の機能的役割が示唆されている。[36]
免疫療法
転移性癌
IL-15は前臨床モデルにおいてCD8+ T細胞の抗腫瘍免疫を強化することが示されている。[37] [38]転移性黒色腫および腎細胞癌（腎臓癌）患者におけるIL-15の安全性、投与量、抗腫瘍効果を評価する第I相臨床試験の患者登録が国立衛生研究所で開始されている。[39]
ワクチンアジュバント
ベクターベースの治療 – 非溶解性ニューカッスル病ウイルス（NDV）は、組換えIL-15タンパク質を発現するように設計され、NDV改変腫瘍ワクチンを生成しました。NDV改変腫瘍ワクチンの前臨床結果は、マウスの黒色腫腫瘍の成長を制御することで有望であることを示しました。[40]インフルエンザAタンパク質とIL-15を発現する組換えワクシニアウイルスは、CD4 + T細胞による交差防御を促進しました。[41] IL-15遺伝子を含むブルセラDNAワクチンは、マウスのCD8 + T細胞免疫応答を強化しました。[42]ワクシニアベースのベクターを使用した多価インフルエンザワクチンを使用する場合、CD4 + T細胞の異種サブタイプ防御にはIL-15が必要でした。 [41] IL-15を発現するインフルエンザAウイルスは、自然免疫細胞と獲得免疫細胞の両方を刺激して、マウスの腫瘍成長を減少させます。 [ 43 ]
トランスプレゼンテーション複合体
現在、2 種類の IL-15 スーパーアゴニストが販売されています。1 つは、IL-15 と IL-15Rα-Fc (R&D Systems) をin vitro で組み合わせて複合体を生成するものです。これは IL-15 SA と呼ばれます。もう 1 つの IL-15 スーパーアゴニスト複合体である ALT-803 は、Altor BioScience によって提供されています。
IL-15SA
IL-15 SAは現在、免疫療法やワクチン接種の強化に加えて、抗ウイルスおよび抗癌活性についても評価されています。[44] [45] IL-15 SAの潜在的な欠点の1つは、マウスの敗血症性ショックを増強することです。[46]
ノガペンデキンアルファインバキセプト
ノガペンデキン アルファ インバキセプト (ALT-803) は、IL-15 変異体 (IL-15N72D) と二量体 IL-15 受容体 α スシ ドメイン - IgG1 Fc 融合体を含む IL-15 スーパーアゴニスト複合体 IL-15N72D:IL-15RαSu/Fc です。タンパク質。[47] [48]
ALT-803は2017年にFDAからファストトラック指定を受け、当時は膀胱がんの第3相試験が準備中だった。
ナンリルケフスプアルファ
Nanrilkefusp alfa (RLI-15) は、 IL-15RαのNH 2末端 (アミノ酸 1～77、sushi+) サイトカイン結合ドメイン と IL-15 が 20 アミノ酸の柔軟なリンカーを介して結合した融合タンパク質です。タンパク質受容体リンカー IL-15 (RLI-15) と呼ばれるこの融合タンパク質は、IL-2RB と共通ガンマ鎖 (γ c または CD132 ) によって形成される中親和性 IL-2/IL-15 受容体に高親和性で特異的に結合する IL-15 スーパーアゴニストとして機能します。この受容体は、血清半減期が長く、複合 IL-15/IL-15Rα-Fc と同様の生物学的活性があります。RLI-15 は、2 つの異なる腫瘍モデルで強力な抗腫瘍効果を示しました。[49] RLI-15はSOTIOの関連会社であるCytune Pharmaによって製造・試験されており、同社はこれをSO-C101、後にSOT101に改名した。[50]第1相試験は2019年に開始された。[51]
関節リウマチ
関節リウマチ（RA）と診断された患者に対するIL-15治療の可能性のある影響。HuMax-IL15は遺伝子組み換えマウスから得られ、RA患者は12週間HuMax-IL15投与を受けた。滑膜組織をHuMax-IL15で治療した後、インターフェロン-γの増殖の減少とCD69の発現の抑制が観察された。さらに、患者の63％が20％の改善を報告し、25％の患者が70％の改善を報告した。RA症状の重症度を決定するために、米国リウマチ学会の基準が使用された。[36]
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