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 レチノール レチナールは視覚において生物学的役割を果たしますが、ビタミン A の効果のほとんどは、核受容体に結合して遺伝子転写を調節するレチノイン酸によって発揮されます。 | |
| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口、筋肉内[1] |
| 薬物クラス | ビタミン |
| ATCコード | |
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| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ECHA 情報カード | 100.031.195 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ20Ｈ30Ｏ |
| モル質量 | 286.459 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 62～64℃（144～147℉） |
| 沸点 | 137～138℃（279～280℉）（10 −6 mmHg ) |
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ビタミンAは脂溶性 ビタミンで、必須栄養素です。「ビタミンA」という用語は、レチノール、レチニルエステル、いくつかのプロビタミン（前駆体）カロテノイド、最も有名なのはβ-カロチン（ベータカロチン）を含む化学的に関連する有機化合物のグループを包含します。[3] [4] [5] [6]ビタミンAには複数の機能があります。成長のための胚の発達、免疫システムの維持、健康な視力の維持に不可欠で、タンパク質オプシンと結合してロドプシンを形成します。ロドプシンは、低光量（暗所視）と色覚の両方に必要な光吸収分子です。[7]
ビタミン A は、食品中に 2 つの主な形で存在します。A)動物由来の食品に含まれるレチノールは、レチノールとして、または脂肪酸と結合してレチニルエステルになります。B) カロテノイドのα-カロテン(アルファカロテン)、β-カロテン、γ-カロテン(ガンマカロテン)、およびキサントフィルの β-クリプトキサンチン(すべて β-イオノン環を含む) は、草食動物および雑食動物においてプロビタミン A として機能し、プロビタミンカロテノイドを分解してレチノールに変換する酵素を持っています。 [8]一部の肉食動物種はこの酵素を欠いています。その他のカロテノイドにはレチノイド活性がありません。[6]
食事中のレチノールは、受動拡散によって消化管から吸収される。レチノールとは異なり、β-カロチンは膜輸送タンパク質スカベンジャー受容体B1（SCARB1）によって腸管上皮細胞に取り込まれ、ビタミンA欠乏症（VAD）のときにアップレギュレーションされる。[6]レチノールは肝臓の脂肪滴に貯蔵される。レチノールの長期貯蔵能力が高いということは、栄養状態の良い人間は、血中濃度を正常範囲に維持しながら、ビタミンA欠乏食を何ヶ月も摂取できることを意味する。[4]肝臓の貯蔵量がほぼ枯渇した場合にのみ、欠乏症の兆候と症状が現れる。[4]レチノールは可逆的にレチナールに変換され、その後、不可逆的にレチノイン酸に変換され、数百の遺伝子を活性化する。[9]
VAD は発展途上国、特にサハラ以南のアフリカと東南アジアでよく見られます。欠乏症はどの年齢でも起こり得ますが、就学前の子供と妊婦に最も多く見られます。後者は胎児にレチノールを移行させる必要があるためです。VAD は世界中で 5 歳未満の子供の約 3 分の 1 に影響を及ぼしていると推定されており、免疫不全による小児疾患で数十万件の失明や死亡を引き起こしています。 [10]可逆性夜盲症はビタミン A 不足の早期指標です。血漿レチノールはVAD を確認するためのバイオマーカーとして使用されます。母乳レチノールは授乳中の母親の欠乏を示す可能性があります。これらの指標はいずれも肝臓の予備力の状態を示すものではありません。[6]
欧州連合およびさまざまな国では、食事摂取量の推奨事項と安全な摂取量の上限を設定しています。ビタミンA中毒はビタミンA過剰症とも呼ばれ、体内にビタミンAが過剰に蓄積した場合に発生します。症状には、神経系への影響、肝臓異常、疲労、筋力低下、骨や皮膚の変化などがあります。急性毒性と慢性毒性の両方の悪影響は、高用量サプリメントの摂取を中止すると回復します。[6]
意味
ビタミン A は脂溶性 ビタミンで、ビタミン D、E、Kもこの分類に含まれます。ビタミン A には、化学的に関連する天然化合物や代謝物、すなわちビタマーがいくつか含まれており、いずれも β-イオノン環を含んでいます。[4]食事中の主な形態はレチノールで、脂肪酸分子が結合してレチニルエステルを形成し、肝臓に蓄えられます。ビタミン A の輸送および貯蔵形態であるレチノールは、レチナールと相互変換可能であり、レチノール脱水素酵素によってレチナールに触媒され、レチナールアルデヒド還元酵素によってレチノールに戻ります。[11]
レチナール（レチナールアルデヒドとも呼ばれる）は、レチナール脱水素酵素の作用によって不可逆的にオールトランスレチノイン酸に変換される可能性がある。
- レチナール + NAD + + H 2 O → レチノイン酸 + NADH + H +
レチノイン酸はCRABp2によって細胞核に活発に輸送され、そこでレチノイン酸受容体を介して遺伝子標的に直接結合することで何千もの遺伝子を制御します。[6]
レチノール、レチナール、レチノイン酸に加えて、植物、真菌、細菌由来のカロテノイドがあり、これらはレチノールに代謝され、ビタミンAビタマーとなります。[12]
また、第2、第3、第4世代レチノイドと呼ばれるものもありますが、これらはレチノール、レチナール、オールトランスレチノイン酸に変換できないため、ビタミンAビタマーとは見なされません。いくつかのレチノイドは、様々な適応症に対して経口または局所的に処方される薬です。例としては、エトレチナート、アシトレチン、アダパレン、ベキサロテン、タザロテン、トリファロテンなどがあります。[13] [14]
吸収、代謝、排泄
動物由来の食品（または人間や家畜の栄養補助食品用に合成されたもの）に含まれるレチニルエステルは、小腸の内腔にあるレチニルエステル加水分解酵素の作用を受けて遊離レチノールを放出する。レチノールは受動拡散によって腸管上皮細胞に入る。吸収効率は70～90%の範囲である。吸収を抑制したり、過剰分を尿中に排泄したりするメカニズムがないため、人間は急性または慢性のビタミンA中毒のリスクがある。[5]細胞内では、レチノールはレチノール結合タンパク質2 （RBP2）に結合している。その後、レシチンレチノールアシルトランスフェラーゼの作用によって酵素的に再エステル化され、リンパ系に分泌されるキロミクロンに取り込まれる。
レチノールとは異なり、β-カロテンは膜輸送タンパク質スカベンジャー受容体B1（SCARB1）によって腸管上皮細胞に取り込まれる。このタンパク質はVADの際にアップレギュレーションされる。ビタミンAの状態が正常範囲にある場合、SCARB1はダウンレギュレーションされ、吸収が減少する。[6]また、BCMO1遺伝子によってコード化され、β-カロテンを対称的にレチナールに切断する酵素 、β-カロテン15,15'-ジオキシゲナーゼ（以前はβ-カロテン15,15'-モノオキシゲナーゼとして知られていた）もダウンレギュレーションされる。[8]吸収されたβ-カロテンは、そのままカイロミクロンに組み込まれるか、最初にレチナールに変換され、次にRBP2に結合してレチノールに変換される。食後、カイロミクロンの約3分の2が肝臓に取り込まれ、残りが末梢組織に運ばれる。末梢組織はカイロミクロンβ-カロチンをレチノールに変換することもできる。[6] [15]
肝臓にレチノールを貯蔵する能力があるということは、栄養状態の良い人間はビタミン A 欠乏症の兆候や症状を示さずに数か月間過ごすことができるということを意味する。貯蔵と放出を担うのは、肝細胞と肝星細胞(HSC) の 2 種類の肝臓細胞である。肝細胞は脂質に富むカイロミクロンを取り込み、レチノールをレチノール結合タンパク質 4 (RBP4) に結合させ、レチノール-RBP4 を HSC に転送して、レチニルエステルとして脂肪滴に貯蔵する。動員はこのプロセスを逆転させる。レチニルエステル加水分解酵素が遊離レチノールを放出し、これが肝細胞に転送されて RBP4 に結合し、血液循環に送り込まれる。食後または大量の摂取が肝臓の貯蔵能力を超えた場合を除き、循環するレチノールの 95% 以上は RBP4 に結合している。[15]
肉食動物
厳密な肉食動物は、雑食動物や草食動物とは異なる方法でビタミン A を管理します。肉食動物は尿中にレチノールとレチニルエステルを排泄する能力があるため、レチノールの高摂取に対してより耐性があります。肉食動物はまた、雑食動物や草食動物と比較して肝臓の HSC と肝細胞の比率が高いため、肝臓により多くのレチノールを蓄える能力があります。ヒトの場合、肝臓の含有量は 20～30 μg/g 湿重量の範囲になります。ホッキョクグマの肝臓はヒトに対して急性毒性があることで有名で、含有量が 2,215～10,400 μg/g 湿重量の範囲であると報告されています。[16]前述のように、ヒトの体内では、レチノールは RBP4 に結合して循環します。肉食動物は、循環中にレチニルエステルを持ちながら、R-RBP4 を狭い範囲内に維持します。結合したレチノールは細胞に運ばれ、エステルは尿中に排泄される。[16]一般的に、肉食動物はイオノン含有カロテノイドの変換が苦手で、ネコ科などの純粋な肉食動物は分解酵素を全く持っていない。彼らは食事にレチノールまたはレチニルエステルを摂取しなければならない。[16]
草食動物
草食動物はイオノン含有カロテノイドを摂取し、それをレチナールに変換します。牛や馬を含む一部の種では、血液中に測定可能な量のβ-カロテンが循環しており、体脂肪に蓄積されて黄色脂肪細胞を形成します。ほとんどの種は白色脂肪であり、循環内にβ-カロテンはありません。[16]
活性化と排泄
ヒトの肝臓と末梢組織では、レチノールはアルコール脱水素酵素の作用により可逆的にレチナールに変換されます。アルコール脱水素酵素はエタノールをアセトアルデヒドに変換する役割も担っています。レチナールはアルデヒド脱水素酵素の作用により不可逆的にレチノイン酸 (RA) に酸化されます。RA は遺伝子の活性化または不活性化を制御します。RA の酸化分解は RA によって誘導されます。RA が存在すると RA の除去が引き起こされ、短時間作用型の遺伝子転写シグナルが生成されます。この不活性化はシトクロム P450 (CYP) 酵素系、具体的には酵素CYP26A1、CYP26B1、およびCYP26C1によって仲介されます。CYP26A1 はヒトの肝臓で優勢な形態であり、他のすべての成人の組織では CYP26B1 のレベルがより高くなっていました。CYP26C1 は主に胚発生中に発現します。これら3つはいずれもレチノイン酸を4-オキソ-RA、4-OH-RA、18-OH-RAに変換します。グルクロン酸は酸化代謝物と水溶性グルクロン酸抱合体を形成し、尿や便中に排泄されます。[9]
代謝機能
視力以外では、ビタミンAの代謝機能はオールトランスレチノイン酸（RA）によって媒介される。レチナールからのRAの形成は不可逆的である。RAの蓄積を防ぐため、RAは酸化され、かなり速く除去される、すなわち半減期が短い。3つのシトクロムがレチノイン酸の酸化を触媒する。Cyp26A1、Cyp26B1、Cyp26C1の遺伝子はRAの高レベルによって誘導され、自己調節フィードバックループを提供する。[17] [18]
視力と目の健康
ビタミンAの状態は、2つの異なる機能を通じて目の健康に関係しています。網膜は、光への曝露に反応して脳に神経信号を送る網膜の桿体細胞と錐体細胞にとって不可欠な要素です。VADの初期症状は夜盲症です。 [6]レチノイン酸の形のビタミンAは、正常な上皮細胞機能に不可欠です。東南アジアの乳児や幼児によく見られる重度のVADは、結膜上皮と角膜の乾燥を特徴とする眼球乾燥症を引き起こします。治療しないと、眼球乾燥症は角膜潰瘍と失明に進行します。[19]
ビジョン
視覚サイクルにおけるビタミン A の役割は、特に網膜化合物に関連しています。レチノールは、網膜色素上皮内の酵素RPE65によって 11-シス-レチナールに変換されます。眼内では、11-シス-レチナールはタンパク質オプシンに結合し、桿体細胞ではロドプシン、錐体細胞ではヨードプシンを形成します。光が眼に入ると、11-シス-レチナールはオールトランス型に異性化されます。オールトランス-レチナールは、光退色と呼ばれる一連の手順でオプシンから解離します。この異性化により、視神経に沿って脳の視覚中枢に神経信号が誘導されます。オプシンから分離された後、オールトランス-レチナールはリサイクルされ、一連の酵素反応によって 11-シス-レチナール型に戻り、その後、網膜でオプシンに結合してロドプシンを再形成することでサイクルが完了します。[6]さらに、全トランス型レチナールの一部は全トランス型レチノールに変換され、光受容体間レチノール結合タンパク質とともに網膜色素上皮細胞に輸送される。全トランス型レチニルエステルへのさらなるエステル化により、全トランス型レチノールを色素上皮細胞内に貯蔵し、必要に応じて再利用することができる。このため、ビタミンAが欠乏するとロドプシンの再形成が阻害され、最初の症状の1つである夜盲症につながる。[6] [20] [21]
夜盲症
VAD による夜盲症は、薄暗い光に目が順応しにくくなる回復可能な障害です。レチノールやβ-カロチンが不足した食事を摂っている幼児によく見られます。暗順応と呼ばれるプロセスにより、通常、低照度に対する光色素量が増加します。これにより、通常の昼光条件と比較して、光に対する感受性が最大 10 万倍に増加します。夜間視力の大幅な改善は 10 分以内に起こりますが、このプロセスが最大効果に達するまでには最大 2 時間かかることがあります。[7]暗い環境で作業する予定の人は、赤色光では黄色や緑色の光とは異なりロドプシンが枯渇しないため、順応が逆転しないように赤色のゴーグルを着用したり、赤色光の環境にいました。[21]
眼球乾燥症と小児失明
重度のVADによって引き起こされる眼球乾燥症は、結膜上皮と角膜の病的な乾燥によって説明されます。結膜は乾燥し、厚くなり、しわが寄るようになります。ビトー斑の出現がその兆候で、これは結膜内に蓄積するケラチンの塊です。治療しないと、眼球乾燥症はドライアイ症候群、角膜潰瘍、そして最終的には角膜と網膜の損傷による失明につながる可能性があります。眼球乾燥症は目に関連する問題ですが、予防（および回復）は、11-シス-レチナールからロドプシンへのサイクルではなく、レチナールからレチノイン酸が合成された機能です。[22]
東南アジア全域で、6歳未満の子供の半数以上が無症状のVADと夜盲症を患っていると推定されており、眼球乾燥症への進行が予防可能な小児失明の主な原因となっている。[22]推定によると、毎年35万人の小児がVADにより失明している。[19]原因は妊娠中のVAD、次いで授乳中のビタミンA移行の低下、ビタミンAやβ-カロチンの少ない乳児/小児の食事である。[22] [19] VADにより失明した就学前児童の有病率は、新規症例の発生率から予想されるよりも低いが、これは小児VADが全死亡率を大幅に上昇させるためである。[19]
2017年のコクランレビューによると、血清レチノール濃度が0.70μmol/L未満を基準とするVADは、主にサハラ以南のアフリカと東南アジアの低・中所得国で推定1億9千万人の5歳未満の子供に影響を与える大きな公衆衛生問題です。多くの国では、食品強化プログラムに代えて、またはそれと組み合わせて、VADの予防と治療の手段として、子供たちに定期的に大量の合成ビタミンA（通常はレチニルパルミテート）を経口投与する公衆衛生プログラムを実施しています。投与量は、6～11か月の子供には50,000～100,000 IU（国際単位）、12か月～5歳の子供には100,000～200,000 IUで、後者の場合は通常4～6か月ごとです。全死亡率が24%減少したことに加え、眼関連の結果も報告された。追跡調査時のビトー斑の有病率は58%減少し、夜盲症は68%、眼球乾燥症は69%減少した。[23]
遺伝子制御
RA は、レチノイン酸受容体 (RAR; RARα、RARβ、RARγ) として知られる核受容体に結合して遺伝子転写を制御します。RAR は、レチノイド「X」受容体 (RXR; RXRα、RXRβ、RXRγ) とヘテロ二量体としてDNAに結合します。RAR と RXR は、DNA に結合する前に二量体化する必要があります。500 を超える遺伝子の発現がレチノイン酸に反応します。[6] RAR-RXR ヘテロ二量体は、DNA 上のレチノイン酸応答要素を認識します。[24]レチノイン酸に結合すると、受容体は構造変化を起こし、コリプレッサーが受容体から解離します。その後、コアクチベーターが受容体複合体に結合し、クロマチン構造をヒストンから緩めるのに役立つか、転写機構と相互作用する可能性があります。[25]この反応は、受容体自体をコードする遺伝子を含む標的遺伝子の発現をアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションします。[20]レチノイン酸受容体シグナル伝達を不活性化するために、3つのシトクロム（Cyp26A1、Cyp26B1、Cyp26C1）がRAの酸化を触媒します。これらのタンパク質の遺伝子は高濃度のRAによって誘導され、制御フィードバック機構を提供します。[6]
発生学
脊椎動物と無脊椎動物の脊索動物において、RAは発達において極めて重要な役割を果たしている。初期胚発生中の内因性RAシグナル伝達レベルの変化が低すぎたり高すぎたりすると、先天性血管および心血管の欠陥を含む出生異常[26] [27]につながる。[28] [29]注目すべきことに、胎児性アルコールスペクトラム障害には、妊娠中の母親のアルコール摂取によって引き起こされる頭蓋顔面、聴覚、眼の欠陥、神経行動異常、精神障害などの先天異常が含まれる。胎児では、エタノール代謝産物であるアセトアルデヒドとレチナールアルデヒド（レチナール）の間でアルデヒド脱水素酵素活性をめぐる競合があり、その結果レチノイン酸が欠乏し、先天性出生異常はRA活性化遺伝子の活性化の喪失に起因すると提唱されている。この理論を裏付けるものとして、エタノール誘発性の発達障害は、レチノールまたはレチナールのレベルを上げることで改善できる。[30]胚発生中のRA過剰のリスクに関しては、ニキビ治療のために経口または局所的に使用される処方薬トレチノイン（オールトランスレチノイン酸）とイソトレチノイン（13-シスレチノイン酸）は、ヒト催奇形性物質として知られているため、妊婦または妊娠する可能性のある女性に対してブロックボックス警告が表示されている。[31] [32]
免疫機能
VADは感染症に対する抵抗力の低下と関連している。[33] [34]幼児期のVADが一般的である国では、1980年代に開始されたビタミンA補給公衆衛生プログラムにより、下痢や麻疹の発生率、全死亡率が減少したことが示された。[23] [35] [36] VADは免疫系の過剰反応のリスクも高め、腸管系の慢性炎症、より強いアレルギー反応、自己免疫疾患につながる。[33] [34] [37]
リンパ球と単球は免疫系の白血球の一種である。[38]リンパ球には、自然免疫で機能するナチュラルキラー細胞、適応細胞免疫のためのT細胞、抗体駆動型適応液性免疫のためのB細胞が含まれる。単球はマクロファージと樹状細胞に分化する。一部のリンパ球は胸腺に移動し、そこでいくつかの種類のT細胞に分化する。これらのT細胞は「キラー」または「ヘルパー」T細胞と呼ばれることもあり、胸腺を離れた後もさらに分化する。各サブタイプは、分泌されるサイトカインの種類と細胞が優先的に移動する臓器によって機能が異なる。これらは輸送またはホーミングとも呼ばれる。[39] [40]
試験管内および動物研究に基づくレビューでは、免疫系におけるレチノイン酸（RA）の役割について説明しています。RAは骨髄の受容体を刺激し、新しい白血球の生成を引き起こします。[41] RAは白血球の増殖と分化、腸管系へのT細胞の指向性移動、リンパ球機能のアップレギュレーションとダウンレギュレーションを制御します。[33] [34] [35] [36] [37] [42] RAが適切であれば、Tヘルパー細胞サブタイプTh1が抑制され、サブタイプTh2、Th17、およびiTreg（制御性）が誘導されます。腸組織にある樹状細胞には、レチナールをオールトランスレチノイン酸に変換する酵素があり、リンパ球上のレチノイン酸受容体に取り込まれます。このプロセスは遺伝子発現を引き起こし、Th2、Th17、iTregのT細胞型がそれぞれ小腸の外側と内壁にある腸間膜リンパ節とパイエル板に移動して定着する。 [35] [36]総合的な影響は免疫活動のダウンレギュレーションであり、食物アレルゲンに対する耐性や大腸の微生物叢に常在する細菌やその他の生物に対する耐性として現れる。[33] [34] [37]ビタミンAが欠乏すると、自然免疫が損なわれ、炎症性Th1細胞が優勢になる。[33] [42]
肌
ビタミンAの欠乏は、皮膚感染症や炎症に対する感受性の増加に関連している。[43]ビタミンAは、代謝産物であるレチノイン酸（RA）を介して、自然免疫反応を調節し、上皮組織と粘膜の恒常性を維持すると思われる。自然免疫系の一部として、皮膚細胞内のToll様受容体は、 RA産生の増加を含む炎症誘発性免疫反応を誘導することにより、病原体や細胞損傷に反応する。[43]皮膚上皮は、細菌、真菌、ウイルスに遭遇する。皮膚の表皮層のケラチノサイトは、抗菌ペプチド（AMP）を産生し、分泌する。AMPレジスチンおよびカテリシジンの産生は、RAによって促進される。[43]
測定単位
一部のカロテノイドはビタミン A に変換できるため、食事中のカロテノイドの量が特定の量のレチノールと同等であるかを判断し、さまざまな食品の効能を比較する試みがなされてきました。受け入れられている同等性は時間の経過とともに変化しているため、状況は混乱する可能性があります。
長年にわたり、国際単位（IU）がレチノール0.3μg（約1nmol）、β-カロテン0.6μg、または他のプロビタミンAカロテノイド1.2μgに相当するという等価システムが使用されていました。[44]この関係は、レチノール当量（RE）によっても表現されました。1REは、レチノール1μg、油に溶解したβ-カロテン2μg、食品中のβ-カロテン6μg、食品中のα-カロテン、γ-カロテン、またはβ-クリプトキサンチンのいずれか12μgに相当しました。
最近の研究では、プロビタミン A カロテノイドの吸収量は、これまで考えられていた量の半分に過ぎないことがわかっています。その結果、2001 年に米国医学研究所は、新しい単位であるレチノール活性当量 (RAE) を推奨しました。1 μg RAE は、レチノール 1 μg、油中の β-カロチン 2 μg、「食事性」β-カロチン 12 μg、または他の 3 つの食事性プロビタミン A カロテノイド 24 μg に相当します。[5]
動物モデルでは、腸管上皮細胞壁で、β-カロテンが膜輸送タンパク質スカベンジャー受容体クラス B、タイプ 1 (SCARB1) に取り込まれることが示されています。吸収された β-カロテンはレチナールに変換され、次にレチノールに変換されます。変換プロセスの最初のステップは、β-カロテン 15、15'-モノオキシゲナーゼという酵素によって 1 分子の β-カロテンが切断され、レチナール 2 分子になることです。この酵素は、ヒトや他の哺乳類では BCM01 遺伝子によってコードされています[8]。血漿レチノールが正常範囲内にある場合、SCARB1 と BC01 の遺伝子発現が抑制され、β-カロテンの吸収と変換を抑制するフィードバック ループが形成されます[ 12]。受容体 36 がダウンレギュレーションされていないため、吸収抑制は完全ではありません[12 ]。
食事に関する推奨事項
米国国立医学アカデミーは、 2001年にビタミンAの食事摂取基準（DRI）を更新し、これには推奨食事摂取量（RDA）が含まれていました。 [5] 12か月までの乳児については、RDAを確立するための十分な情報がなかったため、代わりに適正摂取量（AI）が表示されています。安全性に関しては、許容上限摂取量（UL）も設定されています。ULの場合、安全性評価のためのビタミンA総摂取量の計算にはカロテノイドは加算されません。[5]
欧州食品安全機関( EFSA ) は、これらの情報をまとめて食事摂取基準値と呼んでおり、RDA の代わりに人口基準摂取量 (PRI)、EAR の代わりに平均必要量を使用しています。AI と UL は米国と同様に定義されています。15 歳以上の女性と男性の場合、PRI はそれぞれ 650 μg RE/日と 750 μg RE/日に設定されています。妊娠中の PRI は 700 μg RE/日、授乳中の PRI は 1300 μg RE/日です。1～14 歳の子供の場合、PRI は年齢とともに 250 μg RE/日から 600 μg RE/日まで増加します。これらの PRI は米国の RDA に似ています。[45] EFSAは米国と同様の安全性の問題を検討し、カロテノイドからの食事由来の摂取分を除いた既成ビタミンAのULを1～3歳で800μg、4～6歳で1100μg、7～10歳で1500μg、11～14歳で2000μg、15～17歳で2600μg、18歳以上で3000μg/日に設定した。[46]
安全性
ビタミン A 中毒 (ビタミン A 過剰症) は、体内に過剰なビタミン A が蓄積されたときに発生します。これは既成ビタミン A の摂取によって起こるもので、カロテノイドの摂取によって起こるものではありません。カロテノイドからレチノールへの変換は、十分なレチノールの存在によって抑制されるからです。
レチノールの安全性
北極探検家がアゴヒゲアザラシやホッキョクグマの肝臓を摂取して、ビタミン過剰症になったという歴史的報告があります。これらは両方とも貯蔵レチノールの非常に豊富な供給源です。[47]また、魚の肝臓を摂取してビタミン過剰症になったという症例報告もあります。 [48]しかし、それ以外では、一般的に消費される食品から過剰に摂取することによるリスクはありません。レチノールを含むサプリメントの摂取のみが、急性または慢性の毒性を引き起こす可能性があります。[6]急性毒性は、150,000 μgを超える単回または短期投与後に発生します。症状には、8〜24時間以内に視力低下、吐き気、嘔吐、めまい、頭痛などがあります。VADの発症を防ぐため経口投与された生後0〜6か月の乳児では、24時間後に頭蓋底の膨隆が明らかになりましたが、通常は72時間までに解消しました。[49]慢性毒性は、ビタミンAを数ヶ月間、1日25,000～33,000 IUの用量で長期摂取すると起こる可能性があります。[4]アルコールの過剰摂取は、摂取量が少ない場合でも慢性毒性につながる可能性があります。[3]症状には、神経系への影響、肝臓異常、疲労、筋力低下、骨や皮膚の変化などがあります。急性毒性と慢性毒性のどちらの悪影響も、摂取を中止すると回復します。[5]
2001年、米国医学研究所は成人のULを決定する目的で、3つの主な有害作用を検討し、催奇形性、すなわち先天異常を引き起こすことと肝臓異常の2つに落ち着きました。骨密度の低下が検討されましたが、ヒトでの証拠が矛盾していたため却下されました。[5]妊娠中、特に妊娠初期に、4,500μg/日を超える量のレチノールを摂取すると先天異常のリスクが高まりましたが、その量以下では増加しなかったため、「無有害作用量」（NOAEL）が設定されました。臨床試験の証拠の質を考慮して、NOAELを不確実係数1.5で割り、生殖年齢の女性のULを既成ビタミンA 3,000μg/日に設定しました。他のすべての成人では、14,000μg/日を超える摂取で肝臓異常が検出されました。臨床的証拠の質が低いため、不確実係数5が使用され、切り上げによりULは3,000μg/日に設定された。米国のULは3,000μgに設定されているが、ラベルの注意書きに「医師の監督下でない限り、長期使用は意図されていません」とある、7,500μg（25,000 IU）の市販の栄養補助食品を購入することは可能である。[50]
小児の場合、UL は成人の値から推定され、相対体重に合わせて調整されました。乳児の場合、いくつかのケーススタディで、6,000 μg/日以上の慢性摂取後に、泉門の膨隆、頭蓋内圧の上昇、食欲不振、過敏性、皮膚の剥離などの副作用が報告されています。データベースが小さいため、不確実係数 10 を「最小有害作用レベル」(LOAEL) に分割すると、UL は 600 μg/日になりました。[5]
β-カロチンの安全性
β-カロチンを豊富に含む食品の摂取によるカロチン血症以外の悪影響は報告されていない。β-カロチンの補給はビタミンA過剰症を引き起こさない。 [12] 2つの大規模臨床試験（ATBCとCARET）が喫煙者を対象に実施され、油入りカプセルで1日20または30mgのβ-カロチン補給を何年も続けることで肺がんのリスクが減るかどうかが調べられた。[51]これらの試験が実施されたのは、観察研究でβ-カロチンを多く摂取する喫煙者の肺がん発症率が低いことが報告されていたためである。予想外にも、高用量のβ-カロチンまたはレチノールの補給は、肺がん発症率および心臓疾患による全死亡率の上昇をもたらした。[52] [12]このことやその他の証拠を考慮して、米国医学研究所はβ-カロチンの許容上限摂取量（UL）を設定しないことを決定した。[12] [51]欧州連合を代表して活動する欧州食品安全機関も、β-カロチンのULを設定しないことを決定した。[46]
カロテノーシス
カロテノデルマはカロテン血症とも呼ばれ、食事中のカロテノイドの過剰摂取により皮膚の最外層がオレンジ色に変色する良性で可逆的な病状です。血中β-カロテン値の上昇と関連しています。ニンジン、ニンジンジュース、ミカンジュース、マンゴー、アフリカではレッドパームオイルなど、β-カロテンを豊富に含む食品を1～2か月摂取すると発症することがあります。β-カロテンのサプリメントでも同じ効果が得られます。変色は手のひらや足の裏まで広がりますが、白目までは広がりません。このため、黄疸と区別することができます。[53]長期間にわたり1日30 mgを超える摂取はカロテン血症につながることが確認されています。[12] [54]
米国のラベル
米国の食品および栄養補助食品の表示目的では、1食分あたりの量は1日の摂取量のパーセント（%DV）として表されます。ビタミンAの表示目的では、1日の摂取量の100%は5,000 IUに設定されていましたが、2016年5月27日に900 μg RAEに改訂されました。[55] [56]成人の新旧1日摂取量の表は、 Reference Daily Intakeに掲載されています。
出典
ビタミンAは多くの食品に含まれています。[57]食品中のビタミンAは、動物の肝臓、乳製品、卵製品、一部の強化食品に含まれる活性型ビタミンAである既成レチノールとして、またはカロテノイドが豊富な植物性食品を摂取した後にビタミンAに消化される植物色素であるプロビタミンAカロテノイドとして存在し、通常は赤、オレンジ、または黄色です。[4]カロテノイド色素は、ほうれん草などの濃い緑色の葉野菜のクロロフィルによって隠されている場合があります。植物性食品のカロテノイドの比較的低い生物学的利用能は、部分的にタンパク質への結合に起因しています。植物性タンパク質は、細かく刻んだり、均質化したり、調理したりすると破壊され、プロビタミンAカロテノイドの生物学的利用能が増加します。[4]
ベジタリアンやビーガンの食事では、ニンジン、ニンジンジュース、サツマイモ、ほうれん草やケールなどの緑の葉野菜、その他のカロテノイドが豊富な食品を食事に取り入れることで、プロビタミンAカロテノイドの形で十分なビタミンAを摂取できます。米国では、β-カロテンの1日の平均摂取量は2～7mgです。[58]
いくつかの加工食品や栄養補助食品はビタミンAやβ-カロチンの供給源です。[4] [5]
米国では成人の1日当たりの上限を3,000μgと定めているにもかかわらず、一部の企業はビタミンA（レチナールパルミチン酸）を1日当たり7,500μgの量の栄養補助食品として販売している。[59] [60]
要塞化
一部の国では、食品の強化を義務付けたり推奨したりしている。2022年1月現在、37か国（主にサハラ以南アフリカ）が、食用油、米、小麦粉、またはトウモロコシ粉へのビタミンAの強化を義務付けており、通常はレチニルパルミテートまたはレチニルアセテートの形での強化となっている。例としては、パキスタン（油、11.7 mg/kg）、ナイジェリア（油、6 mg/kg）、小麦粉およびトウモロコシ粉、2 mg/kgなどがある。[ 61]さらに12か国（主に東南アジア）が自主的な強化プログラムを実施している。例えば、インド政府は油に7.95 mg/kg、小麦粉と米に0.626 mg/kgを推奨している。しかし、自主的な強化を行っている国の遵守率は、強制的な強化を行っている国よりも低い。[61]ヨーロッパや北米では、食品にビタミンAを強化している国はない。[61]
食品に合成ビタミンAを添加することによる強化とは別に、遺伝子工学による食品の強化手段が研究されてきた。米の研究は1982年に始まりました。[62]ゴールデンライスの栽培品種の最初のフィールド試験は2004年に実施されました。[63]その結果、「ゴールデンライス」が生まれました。これは、遺伝子工学によって生産されたイネの一種で、レチノールの前駆体であるβ-カロチンを米の可食部で生合成します。 [64] [65] 2018年5月、米国、カナダ、オーストラリア、ニュージーランドの規制当局は、ゴールデンライスが食品安全基準を満たしていると結論付けました。[66] 2021年7月21日、フィリピンはゴールデンライスを商業的に増殖させるためのバイオセーフティ許可を正式に発行した最初の国になりました。[67] [68]しかし、2023年4月、フィリピン最高裁判所はカリカサン令状を発行し、農業省に国内での遺伝子組み換え米の商業的流通を停止するよう命じた。[69]
ビタミンA補給（VAS）
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経口高用量サプリメントの投与は、欠乏症を最小限に抑えるための主な戦略であり続けています。[71] 2017年現在、世界80か国以上が半年ごとの全国キャンペーンを通じて、生後6～59か月の子供を対象とした普遍的なVASプログラムを実施しています。[72]これらのプログラムでの投与量は、生後6～11か月の子供には1回50,000または100,000 IU、12か月～5歳の子供には1回100,000～200,000 IUで、4～6か月ごとに投与されます。[23]
欠乏
主な原因
VADは発展途上国、特にサハラ以南のアフリカと東南アジアでよく見られます。欠乏症はどの年齢でも起こり得ますが、就学前の子供と妊婦に最も多く見られ、後者は胎児にレチノールを移行させる必要があるためです。原因は、レチノールを含む動物性食品の摂取量が少ないことと、カロチンを含む植物性食品の摂取量が少ないことです。VADは世界中の5歳未満の子供の約3分の1に影響を与えていると推定されており、[73]毎年5歳未満の子供67万人の死亡につながる可能性があります。[74]
発展途上国では、毎年25万人から50万人の子供たちがVADにより失明しています。[3]ユニセフによると、VADは「予防可能な小児失明の主な原因」です。[10] [22]また、下痢などの小児によく見られる病気による死亡リスクも高まります。ユニセフは、国連ミレニアム開発目標の4番目である乳幼児死亡率の削減には、VADへの取り組みが不可欠であると考えています。[10]
診断の際、夜盲症やドライアイは、生化学検査を必要とせずに認識できるVADの兆候です。血漿レチノールは、ビタミンAの状態を確認するために使用されます。血漿濃度が約2.0μmol/Lであれば正常です。0.70μmol/L（20μg/dLに相当）未満は中等度のVAD、0.35μmol/L（10μg/dL）未満は重度のVADを示します。母乳レチノールが乳脂肪1グラムあたり8μg未満の場合、不十分とみなされます。[6]これらの測定の弱点の1つは、肝臓の星状細胞にレチニルエステルとして蓄えられたビタミンAの適切な指標ではないことです。レチノール結合タンパク質（RBP）に結合して肝臓から排出されるビタミンAの量は、肝臓に十分な蓄えがある限り、厳密に制御されています。肝臓のビタミンA含有量が約20μg/グラムを下回った場合にのみ、血中濃度が低下します。[5] [75]
二次的原因
欠乏の原因は、レチノールやカロチンなどのビタミンAの食事摂取量が少ないこと以外にもあります。RBPの正常な合成速度には、食事中の十分なタンパク質とカロリーエネルギーが必要であり、これらがなければ、レチノールを肝臓から動員することができません。全身感染症は、タンパク質カロリー栄養失調がない場合でも、RBP合成の一時的な低下を引き起こす可能性があります。慢性的なアルコール摂取は、肝臓のビタミンA貯蔵量を減少させます。[5] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、肝臓への脂肪蓄積を特徴とし、メタボリックシンドロームの肝臓症状です。NAFLDによる肝臓障害により、肝臓のレチノール貯蔵容量が減少し、正常な循環濃度を維持するために肝臓の貯蔵を動員する能力が低下します。[76] ビタミンAは、赤血球前駆細胞の増殖と分化の促進、感染に対する免疫の増強、組織からの鉄貯蔵の動員など、多様な生物学的メカニズムによって貧血の発症に関与していると考えられる。
動物の要件
すべての脊椎動物と脊索動物はビタミンAを必要とする[27] 。ビタミンAは食物カロテノイドとして、または他の動物を食べることで生成される既成レチノールとして摂取する。実験室で飼育された犬、猫、鳥、爬虫類、両生類、さらに商業的に飼育された鶏や七面鳥でも欠乏症が報告されている[77][78]。[79] 馬、牛、羊などの草食動物は緑の牧草から健康を維持するのに十分なβ-カロチンを摂取できるが、干ばつや長期間貯蔵された干し草で乾燥した牧草の含有量が低すぎるとVADを引き起こす可能性がある。[ 77 ]雑食動物と肉食動物、特に食物連鎖の頂点に位置する種は、肝臓に大量のレチニルエステルを蓄積するか、余剰分を処理する手段として尿中にレチニルエステルを排泄する。[16]合成レチノールの時代以前は、ビタミンAとDを多く含むタラ肝油が一般的な栄養補助食品でした。[80] [81] 無脊椎動物はカロテノイドやレチノールを合成できないため、藻類、植物、動物を摂取してこれらの必須栄養素を摂取する必要があります。[82] [83] [84]
医療用途
2021年、ビタミンAは米国で298番目に処方される薬であり、処方件数は50万件を超えました。[85] [86]
欠乏症の予防と治療
その蔓延と結果が認識されたことで、政府や非政府組織は食品へのビタミンA強化を推進し[61]、4～6か月ごとに大量のビタミンAを経口投与するプログラムを作成しました。[72] 2008年に世界保健機関は、 40か国で10年以上にわたってビタミンA補給が行われたことで、VADによる125万人の死亡が回避されたと推定しました。[ 87] Cochraneのレビューでは、ビタミンA補給は、生後6か月から5歳までの子供の罹患率と死亡率の臨床的に有意な減少に関連していると報告されました。全死亡率は14％減少し、下痢の発生率は12％減少しました。[23]しかし、同じグループによるコクランレビューでは、1～6ヶ月齢の乳児にビタミンAを全面的に補給しても乳児死亡率や罹患率が低下しなかったため、推奨するには証拠が不十分であると結論付けました。[49]
経口レチノイン酸
経口摂取されるレチノイン酸（RA）は、オールトランストレチノインまたは13-シスイソトレチノインとして、遺伝子のスイッチを入れ、ケラチノサイト（未熟な皮膚細胞）を成熟した表皮細胞に分化させることで、顔の皮膚の健康を改善することが示されています。RAは皮脂腺のサイズと分泌を減らし、それによって管と皮膚表面の両方で細菌数を減らします。単球と好中球の走化性反応を阻害することで炎症を軽減します。米国では、イソトレチノインは、重度で難治性の尋常性ざ瘡の画期的な治療薬として1982年に市場に投入されました。0.5～1.0 mg/kg体重/日の投与で、1～2か月以内に皮脂分泌を90％減少させるのに十分であることが示されていますが、推奨される治療期間は4～6か月です。[31]イソトレチノインは催奇形性物質として知られており、子宮内でイソトレチノインにさらされた乳児には、頭蓋顔面欠損、心血管および神経奇形、胸腺障害など多くの先天性欠損を含む身体的出生欠損のリスクが20～35%と推定されています。身体的欠損がない場合の神経認知障害は30～60%と確立されています。これらの理由から、医師および患者教育プログラムが開始され、妊娠可能年齢の女性は経口（または局所）イソトレチノインを開始する1か月前から避妊を開始し、治療終了後も1か月間継続することが推奨されています。[31]
尋常性ざ瘡の治療に承認されている使用法に加えて、研究者らは酒さ、乾癬、その他の皮膚疾患に対する適応外使用を調査してきた。[88] 酒さは、ざ瘡に使用される量よりも低い用量で良好な反応を示したと報告されている。イソトレチノインと紫外線の併用は乾癬の治療に効果があることが示された。イソトレチノインとインターフェロンアルファの注射の併用は、性器疣贅の治療にいくらかの可能性を示した。イソトレチノインとフルオロウラシルの局所投与またはインターフェロンアルファの注射の併用は、前癌性皮膚病変および皮膚癌の治療にいくらかの可能性を示した。[88]
局所用レチノイン酸およびレチノール
レチノイン酸トレチノイン（オールトランスレチノイン酸）とイソトレチノイン（13-シスレチノイン酸）は、中等度から重度の嚢胞性ニキビや、他の治療に反応しないニキビの治療に用いられる処方外用薬である。 [89] [90] [91] [92]これらは通常、洗顔後にメイクや皮脂を落とすためにスキンクリームとして顔に塗られる。トレチノインとイソトレチノインは、ケラチノサイト内の2つの核受容体ファミリー、レチノイン酸受容体（RAR）とレチノイドX受容体（RXR）に結合することで作用する。[93]これらの作用は、毛包角質化の正常化とケラチノサイトの凝集性の低下に寄与し、結果として毛包閉塞と微小面皰の形成を減少させる。[94]レチノイド受容体複合体は、炎症に関与する重要な転写因子であるAP-1のコアクチベータータンパク質と競合する。[93]レチノイン酸製品は、顔の毛穴からの細菌の栄養源である皮脂の分泌も減らします。 [95]
これらの薬剤は、局所的に塗布した場合、米国では妊娠カテゴリーCに指定されており（動物の生殖研究では胎児への悪影響が示されている）、妊娠中の女性や妊娠を予定している女性は使用すべきではない。[32]多くの国では、医師と患者への教育による妊娠予防政策を確立している。[96]
トリファロテンは尋常性ざ瘡の局所治療に処方されるレチノイドである。[14]レチノイン酸受容体（RAR）-γ 作動薬として機能する。[97]
顔のニキビを減らし、肌の黒ずみと戦い、老化に伴うしわや線を減らすという健康効果を謳う処方箋なしの外用製品には、レチニルパルミテートが含まれていることが多い。この物質が吸収されて遊離レチノールに脱エステル化され、その後レチナールデヒドに変換され、さらにオールトランスレチノイン酸に代謝され、処方薬と同じ効果がありながら副作用が少ないという仮説が立てられている。[98]エステル化レチノールが吸収されてレチノールに変換されるという、ヒトの皮膚での体外実験による証拠がある。 [99]エステル化レチノールに加えて、これらの製品の一部には、エステル化9-シス-レチノイン酸として同定されるヒドロキシピナコロンレチノエートが含まれている。[100]
合成
生合成
カロテノイドの合成は、植物、特定の菌類、細菌で起こる。構造的にはカロテンはテトラテルペンであり、これは、8つの5炭素イソプレン単位から形成された4つの10炭素テルペン単位から生化学的に合成されることを意味する。中間段階は、40炭素のフィトエン分子の生成、不飽和化によるリコピンへの変換、そして分子の両端でのイオノン環の生成である。β-カロテンは両端にβ-イオノン環を持っているため、分子を対称的に分割して2つのレチノール分子を生成できる。α-カロテンは、片方の端にβ-イオノン環、もう一方の端にε-イオノン環を持っているため、レチノール変換能力は半分である。[12]
ほとんどの動物種では、レチノールは植物性プロビタミンであるβ-カロテンの分解によって合成されます。まず、β-カロテン 15,15'-ジオキシゲナーゼ(BCO-1) という酵素が、β-カロテンの中央の二重結合を切断し、エポキシドを生成します。次に、このエポキシドは水によって攻撃され、構造の中央に 2 つのヒドロキシル基を生成します。切断は、これらのアルコールが NAD + を使用してアルデヒドに酸化されるときに発生します。結果として生じたレチナールは、酵素レチノール脱水素酵素によってすぐにレチノールに還元されます。[6]イヌ、オオカミ、コヨーテ、キツネなどの雑食動物は、一般的に BCO-1 の産生量が少ないです。この酵素はネコ科動物にはないため、ビタミン A の必要量は獲物の動物のレチニルエステル含有量から満たされます。[16]
工業合成
β-カロチンは、キシロースを基質として、菌類Blakeslea trispora、海藻類Dunaliella salina 、または遺伝子組み換え酵母Saccharomyces cerevisiaeから抽出することができます。 [101]化学合成は、 BASFによって開発された方法[102] [103]またはホフマン・ラ・ロシュによって利用されたグリニャール反応を使用します。[104]
合成レチノールの世界市場は主に動物飼料向けであり、残りの約13％が食品、処方薬、栄養補助食品として使用されている。[105]レチノールの工業的生産方法は化学合成に依存している。レチノールの最初の工業化された合成は、1947年にホフマン・ラ・ロシュ社によって達成された。その後の数十年間で、他の8社が独自のプロセスを開発しました。アセトンから合成されるβ-イオノンは、すべての工業的合成の重要な出発点である。各プロセスでは、不飽和炭素鎖を延長する。[105]純粋なレチノールは酸化に対して極めて敏感であり、低温および無酸素雰囲気で製造および輸送される。栄養補助食品または食品添加物として製造される場合、レチノールはエステル誘導体のレチニルアセテートまたはレチニルパルミテートとして安定化される。 1999年以前は、ロシュ、BASF、ローヌ・プーランの3社が世界のビタミンA販売の96％を支配していた。 2001年、欧州委員会は、1989年まで遡る8つの市場分割および価格カルテルに参加したとして、これら企業と他の5社に総額8億5522万ユーロの罰金を科した。 [106]ロシュは2003年にビタミン部門をDSMに売却した。DSMとBASFは工業生産の主要シェアを占めている。[105]生合成の代替法では、遺伝子組み換え酵母種サッカロミセス・セレビシエを使用し、キシロースを開始基質としてレチナールとレチノールを合成する。これは、酵母にまずβ-カロチンを合成させ、次にβ-カロチン15,15'-ジオキシゲナーゼを切断させてレチナールを生成することで達成された。[107]
研究
脳
前臨床段階の動物実験（マウス）では、ビタミンAの生理活性代謝物であるレチノイド酸が記憶と学習を司る脳領域に影響を及ぼすことも判明した。[108]
癌
さまざまな種類のがんに対する介入試験と観察試験のメタ分析では、さまざまな結果が報告されています。β-カロチンの補給は、がん全体のリスクを低下させないようであり、膵臓がん、大腸がん、前立腺がん、乳がん、黒色腫、皮膚がんなどの特定のがんのリスクも低下させませんでした。[109]予想外に、高用量のβ-カロチン補給は、喫煙者の肺がんの発生率と全死亡率の上昇をもたらしました。[12]
食事性レチノールについては、高食事摂取量と乳がん生存率、[110]、肝臓がんリスク、[111]膀胱がんリスク[112]、大腸がんリスク[113] [114]への影響は観察されなかったが、最新のレビューではβ-カロチン摂取量が多いほどリスクが低くなることが報告された。[114]対照的に、レチノール摂取量と食道がん[ 115] 、胃がん[116] 、 卵巣がん[117] 、膵臓がん[118] 、肺がん[119 ] 、黒色腫[ 120]、子宮頸がん[ 121 ]の相対リスクとの間には逆相関が報告された。肺がんについては、レチノールの結果とは別に、β-カロチン摂取量にも逆相関が見られた。[119]食事摂取量が多い場合と少ない場合を比較すると、相対リスクの減少は15～20％の範囲であった。胃がんについては、予防試験のメタアナリシスで、1日1500μgのレチノール補給により相対リスクが29％減少したと報告されている[122]
胎児性アルコールスペクトラム障害
胎児性アルコールスペクトラム障害（FASD）は、以前は胎児性アルコール症候群と呼ばれていましたが、頭蓋顔面奇形、神経行動障害、精神障害などの症状を呈し、いずれも胎児の発育中にヒトの胎児がアルコールにさらされたことに起因します。[123] [124] FASDのリスクは、摂取量、摂取頻度、および妊娠中のどの時点でアルコールを摂取するかによって異なります。[125] エタノールは催奇形性物質として知られており、先天異常を引き起こします。エタノールはアルコール脱水素酵素によってアセトアルデヒドに代謝されます。[126] [127]その後、アセトアルデヒドから酢酸への酸化は、アルデヒド脱水素酵素によって行われます。レチノイン酸（RA）は多数の胚および分化過程を調節することから、エタノールの催奇形性効果のメカニズムとして提案されているものの1つは、ビタミンAからのRAの生合成に必要な酵素の競合である。動物実験では、胚ではアセトアルデヒドとレチナールアルデヒドの間でアルデヒド脱水素酵素活性をめぐる競合が起こることが実証されている。このモデルでは、アセトアルデヒドがレチナールアルデヒド脱水素酵素によるレチノイン酸の生成を阻害する。エタノール誘発性発達障害は、レチノール、レチナールアルデヒド、またはレチナールアルデヒド脱水素酵素のレベルを上げることで改善できる。このように、動物実験では、FASD誘発の病因としてレチナール酸活性の低下が支持されている。[ 123] [124] [30] [128]
マラリア
マラリアとVADは、サハラ以南のアフリカの幼児によく見られる病気です。VADが一般的な地域では、子供にビタミンAを補給すると、特に麻疹や下痢による死亡率全体が減少することが繰り返し示されています。[129]マラリアについては、臨床試験の結果はまちまちで、ビタミンA治療でマラリア疑いの発熱の発生率は低下しなかったか、あるいは発生率には影響しなかったものの、スライドで確認された寄生虫密度が低下し、発熱回数が減少したという結果が出ています。[129]マラリアがVADを引き起こすのか、VADがマラリアの重症度に寄与しているのか、あるいはその両方なのかという疑問が提起されました。研究者らは、マラリア（および他の感染症）がVADに寄与する可能性のあるいくつかのメカニズムを提案したが、その中には、レチノールを肝臓から血漿や組織に輸送する役割を担うレチナール結合タンパク質（RBP）の合成が発熱によって減少することなどが含まれていたが、マラリア感染が排除された後に血漿RBPまたはレチノールが一時的に低下したり回復したりするという証拠は見つからなかったと報告した。[129]
歴史上
1912年、フレデリック・ホプキンスは、炭水化物、タンパク質、脂肪以外の、牛乳に含まれる未知の補助因子がネズミの成長に必要であることを実証した。ホプキンスは1929年にこの発見によりノーベル賞を受賞した。 [7] [130] 1913年までに、これらの物質の1つは、ウィスコンシン大学マディソン校のエルマー・マッカラムとマーガレット・デイビス、イェール大学のラファイエット・メンデルとトーマス・バー・オズボーンによって独立して発見された。マッカラムとデイビスはメンデルとオズボーンより3週間早く論文を提出していたため、最終的に功績を認められた。両論文は1913年にJournal of Biological Chemistryの同じ号に掲載された。[131]「補助因子」は1918年に「脂溶性」と名付けられ、その後1920年に「ビタミンA」と名付けられた。1919年、ハリー・スティーンボック（ウィスコンシン大学マディソン校）は黄色の植物色素（β-カロチン）とビタミンAの関係を提唱した。1931年、スイスの化学者ポール・カーラーはビタミンAの化学構造を説明した。[130]レチノイン酸とレチノールは1946年と1947年に2人のオランダ人化学者、デイヴィッド・アドリアン・ファン・ドルプとヨゼフ・フェルディナンド・アレンによって初めて合成された。 [132] [133]
第二次世界大戦中、ドイツの爆撃機はイギリスの防衛網を逃れるために夜間に攻撃を仕掛けた。1939年に発明された新型機上迎撃レーダーシステムをドイツに秘密にするため、イギリス情報省は新聞紙上で、イギリス空軍パイロットの夜間防御の成功はβ-カロチンが豊富なニンジンを大量に摂取したためだという証明されていない主張をし、多くの人々を納得させた。[134]
1967年、ジョージ・ウォルドは、眼における化学的視覚プロセスに関する研究でノーベル生理学・医学賞を共同受賞した。[135]ウォルドは1935年に、眼の光受容細胞に、タンパク質オプシンと11-シス-レチナールからなる発色団であるロドプシンが含まれていることを実証していた。光が当たると、11-シス-レチナールは光異性化してオールトランス-レチナールになり、シグナル伝達カスケードを介して神経信号を脳に送る。オールトランス-レチナールはオールトランス-レチノールに還元され、網膜色素上皮に戻って11-シス-レチナールにリサイクルされ、オプシンに再結合する。[7] [136]ウォルドの研究は、ほぼ60年にわたる研究の集大成であった。 1877年、フランツ・クリスチャン・ボルは網膜の桿体細胞の外節に光感受性色素を発見した。この色素は光にさらされると退色するが、光にさらされなくなると元に戻る。彼はこの物質が光化学反応によって光の印象を脳に伝えると示唆した。 [7]この研究はヴィルヘルム・キューネによって引き継がれ、彼はこの色素を「視覚紫」としても知られるロドプシンと名付けた。キューネはロドプシンが光に極めて敏感であるため、暗い場所でも視覚が可能であり、この化学分解が脳への神経インパルスを刺激することを確認した。[7]研究は停滞したが、乳脂肪には含まれるがラードには含まれない食物物質である「脂溶性ビタミンA」が夜盲症や眼球乾燥症を回復させる可能性があることが判明した。1925年、フリデリシアとホルムはビタミンA欠乏のラットは明るい部屋から暗い部屋に移された後、ロドプシンを再生できないことを実証した。[137]
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External links
- Vitamin A at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- WHO publications on Vitamin A Deficiency
