ロイコトリエン

ロイコトリエンは、アラキドン酸（AA）と必須脂肪酸エイコサペンタエン酸（EPA）がアラキドン酸5-リポキシゲナーゼという酵素によって酸化されることで白血球内で生成されるエイコサノイド 炎症メディエーターのファミリーです。^{[1] [2] [3]}

ロイコトリエンは脂質シグナル伝達を利用して、それを産生する細胞（オートクリンシグナル伝達）または隣接細胞（パラクリンシグナル伝達）に情報を伝達し、免疫反応を制御します。ロイコトリエンの産生は通常、炎症メディエーターとしても作用するヒスタミンとプロスタグランジンの産生を伴います。 ^[4]

その役割の1つ（具体的にはロイコトリエンD4 _）は、細気管支の内側を覆う平滑筋の収縮を誘発することであり、その過剰産生は喘息やアレルギー性鼻炎における炎症の主な原因です。^[5] ロイコトリエン拮抗薬は、ロイコトリエンの産生や活性を阻害することでこれらの疾患の治療に使用されます。^[6]

ロイコトリエンという名前は、1979年にスウェーデンの生化学者ベングト・サミュエルソンによって導入され、白血球とトリエン（化合物の3つの共役二重結合を示す）という言葉に由来しています。後にロイコトリエンCと名付けられる「緩慢反応平滑筋刺激物質」（SRS）は、1938年から1940年の間にフェルドバーグとケラウェイによって最初に説明されました。^{[7] [8] [9]研究者は、ヘビ}毒とヒスタミンに長期間さらされた後、肺組織からSRSを分離しました。^[9]

LTC ₄、LTD ₄、LTE ₄、 LTF ₄は、その構造にアミノ酸システインが含まれているため、システイニルロイコトリエンと呼ばれることが多い。システイニルロイコトリエンは、アナフィラキシーの遅発性物質（SRS-A）を構成する。 LTF _{4 は}、 LTD _{4と同様に、 LTC 4}の代謝物であるが、グルタチオンのグルタミン酸残基を欠くLTD ₄とは異なり、 LTF _{4にはグルタチオンの}グリシン残基が欠けている。^[10]

LTB ₄は、体内でLTA ₄からLTA ₄加水分解酵素によって合成されます。その主な機能は、組織損傷部位に好中球を集めることですが、さまざまな免疫細胞による炎症性サイトカインの産生を促進するのにも役立ちます。LTB ₄の作用を阻害する薬剤は、好中球媒介疾患の進行を遅らせる効果があることが示されています。^[11]

また、システイン部分がα-ケト酸に酸化された（つまり、システインがピルビン酸に置き換えられた）LTE ₄の代謝物であるLTG ₄の存在も想定されている。この推定ロイコトリエンについてはほとんどわかっていない。^[要出典]

オメガ3クラスのエイコサペンタエン酸（EPA）由来のロイコトリエンは、炎症作用を減少させる。エイコサペンタエン酸を食事に補給したヒト被験者では、ロイコトリンB5がロイコトリンB4とともに好中球によって生成される。^[12] LTB _{5は、ラット}好中球の凝集、ヒト多形核好中球（PMN）のケモキネシス、ヒトPMNからのリソソーム酵素の放出、およびブラジキニン誘発性血漿滲出の増強を誘発するが、LTB ₄と比較すると、その効力は少なくとも30倍低い。^[13]

ロイコトリエンは細胞内でアラキドン酸からアラキドン酸 5-リポキシゲナーゼによって合成されます。触媒機構では、アラキドン酸骨格の特定の位置に酸素部分が挿入されます。^{[引用が必要]}

リポキシゲナーゼ経路は、白血球や、肥満細胞、好酸球、好中球、単球、好塩基球などの免疫担当細胞で活性化されます。これらの細胞が活性化されると、アラキドン酸がホスホリパーゼ A2によって細胞膜リン脂質から遊離され、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP) によって 5-リポキシゲナーゼに提供されます。^{[出典が必要]}

5-リポキシゲナーゼ（5-LO）は、FLAPを使用してアラキドン酸を5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（5-HPETE）に変換し、これは自然に5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（5-HETE）に還元されます。酵素5-LOは再び5-HETEに作用して、不安定なエポキシドであるロイコトリエンA ₄（LTA ₄）に変換します。5-HETEはさらに5-オキソ-ETEと5-オキソ-15-ヒドロキシ-ETEに代謝され、これらはすべてLTB _{4と類似しているが同一ではない炎症誘発作用を持ち、LTB 4}受容体ではなくOXE受容体によって媒介されます（ 5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸と5-オキソ-エイコサテトラエン酸を参照）。^{[14] [15]}

好中球や単球などのLTA 加水分解酵素を備えた細胞では、 LTA ₄はジヒドロキシ酸ロイコトリエン LTB ₄に変換されます。これは、これらの細胞の細胞膜上のBLT ₁および BLT ₂受容体に作用して、好中球に対する強力な化学誘引物質です。 ^{[引用が必要]}

肥満細胞や好酸球などのLTC ₄合成酵素を発現する細胞では、LTA ₄がトリペプチドグルタチオンと結合して、最初のシステイニルロイコトリエンである LTC _{4 を}形成します。細胞外では、LTC _{4 は}遍在する酵素によって変換され、生物学的活性を保持するLTD ₄と LTE ₄を順に形成します。^{[引用が必要]}

システイニルロイコトリエンは、標的細胞上の細胞表面受容体CysLT1およびCysLT2に作用して、気管支および血管平滑筋を収縮させ、小血管の透過性を高め、気道および腸内の粘液分泌を促進し、炎症部位に白血球を動員します。^{[引用が必要]}

LTB ₄とシステイニルロイコトリエン（LTC ₄、LTD ₄、LTE ₄）は両方とも局所組織で部分的に分解され、最終的には肝臓で不活性代謝物になります。^{[出典が必要]}

ロイコトリエンは主にGタンパク質共役受容体のサブファミリーに作用します。また、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体にも作用する可能性があります。ロイコトリエンは喘息やアレルギー反応に関与し、炎症反応を持続させる働きがあります。モンテルカストやザフィルルカストなどのいくつかのロイコトリエン受容体拮抗薬は喘息の治療に使用されます。最近の研究では、5-リポキシゲナーゼが心血管疾患や神経精神疾患に関与していることが指摘されています。^[16]

ロイコトリエンは炎症反応において非常に重要な物質です。LTB4などのロイコトリエンは_{遊走する好中球に}走化性作用を持ち、必要な細胞を組織に運ぶのに役立ちます。ロイコトリエンはまた、気管支収縮に強力な効果があり、血管透過性を高めます。^[17]

ロイコトリエンは喘息の病態生理に寄与しており、特にアスピリン増悪性呼吸器疾患（AERD）の患者では以下の症状を引き起こしたり増強したりする：^[18]

• 気流の阻害
• 粘液分泌の増加
• 粘膜蓄積
• 気管支収縮
• 気道壁への炎症細胞の浸潤

システイニルロイコトリエン受容体CYSLTR1およびCYSLTR2 は、肥満細胞、好酸球、および内皮細胞に存在します。システイニルロイコトリエンとの相互作用中に、これらは内皮細胞の接着や肥満細胞によるケモカイン産生などの炎症誘発活性を刺激する可能性があります。炎症を媒介するだけでなく、喘息やその他の炎症性疾患を誘発し、それによって肺胞への気流を減少させます。システイニルロイコトリエンは、 8-イソプロスタンとともに喘息患者のEBCで増加し、疾患の重症度と相関することが報告されています。^[19]システイニルロイコトリエンは、一般的な薬物有害反応、特に造影剤誘発性有害反応にも関与している可能性があります。^[20]

システイニルロイコトリエンは過剰に摂取するとアナフィラキシーショックを引き起こす可能性がある。^[21]

動物実験では、ロイコトリエンはアルツハイマー病や関連する認知症の後期段階で重要な役割を果たすことがわかっています。タウ病理を発症するタウトランスジェニックマウスでは、「5-リポキシゲナーゼ酵素を阻害することでロイコトリエンの形成を阻害する薬剤であるジロートン」が記憶喪失を回復させることがわかりました。^[22]

• ロイコトリエンAメチルエステルの化学合成
• エオキシン（14,15-ロイコトリエン）

• ベイリー、J. マーティン (1985)プロスタグランジン、ロイコトリエン、リポキシン: 生化学、作用機序、臨床応用Plenum Press、ニューヨーク、ISBN 0-306-41980-7 
• リプコウィッツ、マイロン A. およびナバラ、トヴァ (2001) 『アレルギー百科事典(第 2 版) Facts on File』、ニューヨーク、p. 167、ISBN 0-8160-4404-X 
• サミュエルソン、ベングト（編）（2001）プロスタグランジンとロイコトリエン研究の進歩：基礎科学と新たな臨床応用：プロスタグランジンとロイコトリエン研究の進歩に関する第11回国際会議：基礎科学と新たな臨床応用、イタリア、フィレンツェ、2000年6月4日～8日、 Kluwer Academic Publishers、ドルドレヒト、ISBN 1-4020-0146-0 

• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるロイコトリエン