家族性地中海熱

家族性地中海熱（FMF）は遺伝性の炎症性疾患です。^{[ 3 ] : 149} FMFは、ピリンと呼ばれる781アミノ酸タンパク質をコードする地中海熱（MEFV）遺伝子 の変異によって引き起こされる自己炎症性疾患です。^{[ 4 ]}すべての民族グループがFMFに罹患する可能性がありますが、通常はレバント人、セファルディ系ユダヤ人、ミズラヒ系ユダヤ人、アシュケナージ系ユダヤ人、^{[ 5 ] [ 6 ]}アッシリア人、アルメニア人、アゼルバイジャン人、ドゥルーズ人、クルド人、ギリシャ人、トルコ人、イタリア人など、地中海起源の人々に発生します。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

この疾患には、家族性発作性多漿膜炎、周期性腹膜炎、再発性多漿膜炎、良性発作性腹膜炎、周期性疾患または周期性発熱、ライマン周期性疾患またはライマン症候群、シーガル・カッタン・マムー病、ウォルフ周期性疾患など、さまざまな名称が付けられています。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}なお、「周期性発熱」は、周期性発熱症候群のいずれかを指す場合もあります。

MEFV遺伝子は16番染色体の短腕（16p13）に位置しています。MEFV遺伝子のさまざまな変異がこの疾患を引き起こす可能性があります。1つの変異だけではこの疾患を引き起こす可能性は低いです。2つの変異（両親からのコピー、または両親それぞれから1つずつ受け継いだ2つの異なる変異）があることがFMFの遺伝子診断の基準ですが、臨床的に診断された症例の少数派は1つの変異しか持っていません。[ ^{1 ] FMF}の遺伝子診断に該当するほとんどの人は無症状または未診断のままです。これが修飾遺伝子によるものか環境要因によるものかはまだ解明されていません。^{[ 6 ]}

ほぼすべての症例は、ピリンまたはマレノストリンと呼ばれるタンパク質をコードする16番染色体上の地中海熱（MEFV）遺伝子の変異によるものです。この遺伝子のさまざまな変異がFMFを引き起こしますが、一部の変異は他の変異よりも重篤な症状を引き起こします。変異は主にエクソン2、3、5、10で発生します。 ^{[ 2 ]}

ピリンの機能は完全には解明されていませんが、簡単に言うと、特定の感染症に応答して、アダプターASCと酵素カスパーゼ-1のプロフォームに結合してインフラマソームと呼ばれる多タンパク質複合体を生成するタンパク質です。健康な人では、ピリンを介したインフラマソームの組み立て（カスパーゼ1依存的な炎症性サイトカイン（インターロイキン-18（IL-18）やIL-1βなど）の処理と分泌につながる）は、特定の細菌の腸毒素に対する応答です。^{[ 17 ]} MEFV遺伝子の機能獲得型変異は、体内でピリンをより活性化させ、インフラマソームの形成を増加させます。^{[ 18 ]}

ピリンは基底状態では、リン酸化されたセリン残基を介してピリンに結合したシャペロンタンパク質（ 14.3.3タンパク質ファミリーに属する）によって不活性に保たれている。 ^{[ 19 ] [ 20 ]}ピリンの脱リン酸化は、ピリンインフラマソームの活性化に不可欠な前提条件である。RhoA GTPaseの不活性化（例えば、細菌毒素による）は、PKN1 / PKN2キナーゼの不活性化とピリンの脱リン酸化につながる。^{[ 21 ]}健康な被験者では、脱リン酸化ステップだけではピリンインフラマソームの活性化は起こらない。対照的に、FMF患者では、セリンの脱リン酸化だけでピリンインフラマソームの活性化が引き起こされる。^{[ 22 ]}これは、2段階の調節があり、2番目の調節機構（脱リン酸化とは無関係）がFMF患者では欠損していることを示唆している。この欠陥のあるメカニズムは、FMFに関連する病原性変異のほとんどが存在するB30.2ドメイン（エクソン10）のレベルにあると考えられます。コルヒチンの有効性から示唆されるように、このドメインと細胞骨格（微小管）との相互作用が機能不全に陥っていると考えられます。^{[ 23 ]}

何が正確に発作を引き起こすのか、またIL-1の過剰産生が関節や腹腔などの特定の臓器で特定の症状を引き起こす理由が決定的に分かっているわけではない。^{[ 2 ]}しかし、ステロイドホルモンの代謝産物（プレグナノロンとエチオコラノロン）は、B30.2ドメイン（エクソン10によってコードされる）と相互作用することにより、試験管内でピリンインフラマソームを活性化することが示されている。^{[ 24 ]}

診断は、特にFMFの罹患率が高い民族グループの患者において、典型的な発作の病歴に基づいて臨床的に行われます。発作中は急性期反応がみられ、C反応性タンパク質値の上昇、白血球数の増加、その他の炎症マーカーの上昇がみられます。発作の病歴が長い患者では、慢性腎不全の予測において腎機能のモニタリングが重要です。^{[ 2 ]}

MEFV遺伝子の変異を検出するための遺伝子検査も利用可能です。この遺伝子のエクソン2、3、5、10の配列決定により、既知の変異の約97%が検出されると推定されています。^{[ 2 ]}

FMFに対する特異的かつ高感度な検査法は「メタラミノール誘発試験（MPT）」であり、 患者に10mgのメタラミノールを単回点滴投与する。48時間以内に典型的な、ただし軽度のFMF発作がみられた場合、陽性と診断される。MPTは感度よりも特異度が高いため、すべてのFMF症例を特定できるわけではないが、MPTが陽性であれば有用な場合がある。^{[ 25 ] [ 26 ]}

発作は自然に治まり、鎮痛剤やNSAID （ジクロフェナクなど）が必要です。^{[ 2 ]}コルヒチンは、主に痛風に使用される薬ですが、FMF患者の発作頻度を減少させます。コルヒチンが発作を抑制する正確なメカニズムは不明です。この薬剤には副作用（腹痛や筋肉痛など）がないわけではありませんが、患者の生活の質を著しく改善する可能性があります。投与量は通常 1日1～2mgです。コルヒチン治療によりアミロイドーシスの発症が遅延します。インターフェロンは治療法として研究されています。^{[ 2 ]}妊娠前および妊娠中にコルヒチンを中止することを推奨する人もいますが、データは一貫しておらず、妊娠中にコルヒチンを服用しても安全だと考える人もいます。^{[ 27 ]}

FMF症例の約5～10%はコルヒチン単独療法に抵抗性を示します。このような症例では、毎日のコルヒチン投与にアナキンラを追加することで効果が得られています。 ^{[ 28 ]} 抗インターロイキン-1βモノクローナル抗体であるカナキヌマブも同様に、コルヒチン抵抗性FMF患者および他の2つの自己炎症性再発性発熱症候群、すなわちメバロン酸キナーゼ欠損症（高免疫グロブリンD症候群、またはHIDS）および腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（TRAPS）において、症状のコントロールと再発予防に有効であることが示されています。^{[ 29 ]}

FMFはレバントまたは東地中海地域を起源とする人々に影響を与える（そのためこの名前が付けられている）。したがって、アラブ人、アルメニア人、ユダヤ人（特にセファルディ系、ミズラヒ系、そして程度は低いがアシュケナージ系ユダヤ人）、トルコ人など、これらの地域出身またはこれらの地域に祖先を持つ人々の間で最も顕著である。^{[ 5 ] [ 2 ] [ 30 ] [ 31 ]}

ニューヨーク市のアレルギー専門医シェパード・シーガルは、1945年に腹膜炎の発作を初めて記述し、病状が基本的に良性であったことから、これを「良性発作性腹膜炎」と名付けた。^{[ 32 ]}ベイルートのアメリカン大学で働いていたホバート・ライマン博士は、より完全な病態を記述し、「周期性疾患」と名付けた。^{[ 33 ] [ 34 ]}フランスの医師アンリ・マムーとロジャー・カタンは、1952年に腎臓合併症を伴う完全な疾患を記述した。^{[ 35 ] [ 36 ]}

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• Proteopedia 2wl1におけるMEFV遺伝子に関する情報。
• 家族性地中海熱に関するGeneReview/NIH/UWエントリー
• 家族性地中海熱（FMF）  - 米国国立関節炎・筋骨格・皮膚疾患研究所