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| エイリアス | CR1、C3BR、C4BR、CD35、KN、補体成分 3b/4b 受容体 1 (Knops 血液型)、補体 C3b/C4b 受容体 1 (Knops 血液型) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：120620;ホモロジーン: 55474;ジーンカード：CR1; OMA :CR1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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補体受容体1型（CR1 ）はC3b/C4b受容体またはCD35（分化クラスター35）としても知られ、ヒトではCR1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[3] [4]
この遺伝子は補体活性化制御因子（RCA）ファミリーのメンバーであり、染色体1の「クラスターRCA」領域に位置しています。この遺伝子は、赤血球、白血球、糸球体足細胞、硝子体細胞、および脾臓濾胞樹状細胞に存在する単量体1回膜貫通I型膜糖タンパク質をコードしています。ノップス血液型システムは、このタンパク質に位置する抗原システムです。このタンパク質は、補体を活性化した粒子や免疫複合体への細胞結合を仲介します。このタンパク質の発現低下や遺伝子の変異は、胆嚢癌、メサンギオ毛細管糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、およびサルコイドーシスに関連しています。この遺伝子の変異は、熱帯マラリア原虫のロゼット形成の減少とも関連しており、重症マラリアに対する防御効果があります。異なるアイソフォームをコードする、対立遺伝子特異的な代替スプライスバリアントが特徴付けられています。分泌型を含む追加の対立遺伝子特異的アイソフォームが記述されていますが、完全に特徴付けられていません。[3]
霊長類では、CR1は補体オプソニン化 免疫複合体の処理と除去のための主要なシステムとして機能します。CR1は補体カスケードの負の調節因子として機能し、免疫接着と貪食を仲介し、古典的経路と代替経路の両方を阻害できることが示されています。CR1分子の数は、正常な個人の赤血球の老化とともに減少し、全身性エリテマトーデス（SLE）、HIV感染、一部の溶血性貧血、および免疫複合体を特徴とするその他の状態などの病的状態でも減少します。[5] マウスでは、CR1は補体受容体2（CR2）遺伝子の選択的スプライシングバリアントです。
この遺伝子の特定の対立遺伝子は、晩発性アルツハイマー病の発症リスクの増加と統計的に関連していることが分かっている。[6] [7]
遺伝子領域
ヒトでは、CR1遺伝子は染色体 1 の長腕のバンド 32 (1q32) に位置し、免疫調節遺伝子の複合体内にあります。この領域の遺伝子は、5'-3' の順に、膜補因子タンパク質 – CR1 – 補体受容体タイプ 2 – 崩壊促進因子 – C4 結合タンパク質です。
- 膜補因子タンパク質は、補体系の広く分布する C3b/C4b 結合調節糖タンパク質です。
- 崩壊促進因子（DAF：CD55：クロマー抗原）は、宿主細胞表面のC3転換酵素の活性化を調節することにより、補体媒介による損傷から宿主細胞を保護します。
- 補体受容体2はC3d受容体です。
もう一つの免疫調節タンパク質であるH因子もこの位置にマッピングされます。[8]
遺伝子構造とアイソフォーム
亜霊長類哺乳類の標準的な Cr2/CD21 遺伝子は、選択的 mRNA スプライシングによって 2 種類の補体受容体 (CR1、約 200 kDa、CR2、約 145 kDa) を生成します。マウス Cr2 遺伝子には 25 個のエクソンが含まれています。共通の最初のエクソンは、CR1 と CR2 をコードする転写産物のそれぞれでエクソン 2 とエクソン 9 にスプライシングされます。4,224ヌクレオチドのオープン リーディング フレームを持つ転写産物は、長いアイソフォーム CR1 をコードします。これは、約 60 アミノ酸からなる 21 個の短いコンセンサス リピート (SCR) と膜貫通領域および細胞質領域を含む、1,408 アミノ酸のタンパク質であると予測されます。アイソフォーム CR2 (1,032 アミノ酸) は、SCR1-6 をコードするエクソン 2～8 を欠く短い転写産物 (3,096 ヌクレオチドのコード) によってコードされます。マウスB細胞上のCR1とCR2は、CD19、CD81、fragilis/Ifitm（LEU13のマウス同等物）タンパク質を含む共アクセサリ活性化複合体と複合体を形成する。[9]
霊長類の補体受容体2 (CR2) 遺伝子は、より小さなアイソフォームである CR2 のみを生成します。霊長類 CR1 は、亜霊長類の Cr2 由来の CR1 の構造ドメインと推定される機能の多くを再現しており、別個の CR1 遺伝子 (亜霊長類の Crry 遺伝子から派生したものと思われる) によってコード化されています。
Cr2遺伝子由来のアイソフォームCR1とCR2は同じC末端配列を持っているため、CD19との結合とCD19を介した活性化は同等であるはずである。CR1はC4bおよびC3b複合体に結合できるが、CR2（マウスおよびヒト）はC3dg結合複合体に結合する。CR1は主に濾胞樹状細胞によって産生される表面タンパク質であり、胚中心の適切に活性化されたB細胞の生成と細菌感染に対する成熟した抗体応答に重要であると思われる。[10]
ヒト CR1 遺伝子の最も一般的な対立遺伝子変異体 (CR1*1) は、133 kb にわたる38 のエクソンで構成され、 2,039 個のアミノ酸からなるタンパク質をコード化し、予測分子量は 220 kDa です。大規模な挿入と欠失によって 4 つの構造的に変異した遺伝子が生じており、一部の対立遺伝子は最大 160 kb まで拡張され、9 つの追加エクソンが存在する可能性があります。転写開始部位は、翻訳開始コドン ATGの 111 bp 上流にマッピングされており、さらに 29 bp 上流にも別の開始部位の可能性があります。プロモーター領域には、明確なTATA ボックス配列がありません。この遺伝子は、主に赤血球、単球、好中球、B 細胞で発現しますが、一部のT リンパ球、肥満細胞、糸球体足細胞にも存在します。
構造
コードされたタンパク質は、47アミノ酸のシグナルペプチド、1930残基の細胞外ドメイン、25残基の膜貫通ドメイン、および43アミノ酸のC末端細胞質領域を持つ。リーダー配列と5'非翻訳領域は、 1つのエクソンに含まれる。25の潜在的なNグリコシル化部位を持つCR1の大きな細胞外ドメインは、それぞれ60〜70アミノ酸を持つ30の短いコンセンサスリピート（SCR）（補体制御タンパク質リピート（CCP）またはスシドメインとも呼ばれる）に分割できる。SCR間の配列相同性は60〜99パーセントの範囲である。膜貫通領域は2つのエクソンによってコードされ、細胞質ドメインと3'非翻訳領域は2つの別々のエクソンによってコードされている。
約 30 の SCR は、さらに長い相同反復 (LHR) と呼ばれる 4 つの長い領域にグループ化され、それぞれ約 45 kDa のタンパク質をコードし、LHR-A、-B、-C、-D と指定されています。最初の 3 つには 7 つの SCR があり、LHR-D には 9 つ以上の SCR があります。各 LHR は 8 つのエクソンで構成され、LHR 内では、SCR 1、5、7 はそれぞれ 1 つのエクソンによってコードされ、SCR 2 と 6 はそれぞれ 2 つのエクソンによってコードされ、1 つのエクソンが SCR 3 と 4 をコードします。LHR は不等交差の結果として発生したようで、LHR-B の原因となったイベントは、LHR-A または -C の 4 番目のエクソン内で発生したようです。現在までに、SCR 15–16、16、および 16–17 の原子構造が解明されています。
対立遺伝子
既知のヒト対立遺伝子4つは、予測分子量が190 kDa、220 kDa、250 kDa、280 kDaのタンパク質をコードしています。[5]非ヒト霊長類には複数のサイズ変異体（55～220 kDa）も見られ、非ヒト赤血球で発現する短い（55～70 kDa）フォームをコードする部分的なアミノ末端重複（CR1様遺伝子）も見られます。これらの短いCR1フォームは、一部がグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー型で、赤血球で発現し、220 kDaのCR1フォームは単球で発現します。反復を含む遺伝子は、反復が補体に結合する能力があるためか、霊長類で高度に保存されています。 LHR-A は補体成分 C4b に優先的に結合します。LHR-B と LHR-C は C3b に結合し、親和性は低いものの C4b にも結合します。興味深いことに、ヒト CR1 遺伝子は珍しいタンパク質構造を持っているようですが、この発見の重要性は明らかではありません。
正常な人の赤血球上の補体受容体 1 (CR1) 分子の平均数は、細胞あたり 100 ～ 1000 分子の範囲です。共優性対立 遺伝子が2 つ存在し、1 つは高い発現を制御し、もう 1 つは低い発現を制御します。ホモ接合体では 10 ～ 20 倍の差があり、ヘテロ接合体では通常、赤血球あたり 500 ～ 600 個のコピーがあります。これらの 2 つの対立遺伝子は、ヨーロッパ人とアフリカ人の集団が分岐する前に発生したようです。
ロゼット
熱帯熱マラリア原虫赤血球膜タンパク質 1 (PfEMP1) は、感染していない赤血球と相互作用します。この「粘着性」はロゼット形成と呼ばれ、寄生虫が脾臓や肝臓での破壊を避けるために微小血管内に隔離されたままでいるための戦略であると考えられています。赤血球のロゼット形成は、微小毛細血管の血流を阻害します。PfEMP1 と感染していない赤血球上の補体受容体 1 型機能部位の間には直接相互作用があります。 [5]
血液型における役割
ノップス抗原は、25番目に認められた血液型システムであり、次の対立遺伝子ペアを持つ 単一の抗原 ヨーク(Yk) a で構成されています。
- ノップス（Kn）aとb
- マッコイ（McC）aとb
- スウェイン・ラングレー（Sl）1と2
この抗原は CR1 タンパク質リピート内に存在することが知られており、1970 年に 37 歳の白人女性で初めて記述されました。これらの抗原の頻度には人種差があり、アメリカの白人とアフリカ人のそれぞれ 98.5% と 96.7% が McC(a) 陽性です。マリ人の 36% が Kn(a) で、14% がヌル (または Helgeson) 表現型を示しましたが、アメリカの人口ではわずか 1% でした。McC (b) と Sl (2) の頻度はヨーロッパ人よりもアフリカ人の方が高く、McC (b) の頻度はアメリカとマリのアフリカ人では同程度でしたが、Sl (b) 表現型はマリでかなり多く、それぞれ 39% と 65% でした。ガンビアでは、Sl (2)/McC(b) 表現型はおそらくマラリアのために正に選択されたようです。パプアニューギニア人の80%はヘルゲソン 表現型を有しており、症例対照研究ではこの表現型が重症マラリアに対する予防効果があることが示唆されている。
参考文献
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さらに読む
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