凝固

血管が損傷すると、内皮細胞はエンドセリン^{[ 23 ]}やトロンボキサン^{[ 24 ]}などの様々な血管収縮物質を放出し、血管壁の平滑筋を収縮させます。これにより、損傷部位への血流が減少し、出血が抑制されます。

内皮が損傷すると、通常は隔離されている下層のコラーゲンが循環血小板に露出され、血小板はコラーゲン特異的糖タンパク質Ia/IIa表面受容体を介してコラーゲンに直接結合します。この接着は、内皮と血小板から放出されるフォン・ヴィルブランド因子（vWF）によってさらに強化されます。vWFは、血小板の糖タンパク質Ib/IX/VとA1ドメインの間に追加の結合を形成します。血小板が細胞外マトリックスに局在することで、コラーゲンと血小板糖タンパク質VIとの相互作用が促進されます。コラーゲンと糖タンパク質VIの結合は、血小板インテグリンの活性化をもたらすシグナル伝達カスケードを引き起こします。活性化されたインテグリンは、血小板と細胞外マトリックスとの強固な結合を媒介します。このプロセスにより、血小板は損傷部位に接着します。^{[ 25 ]}

活性化された血小板は、貯蔵されている顆粒の内容物を血漿中に放出します。顆粒には、 ADP、セロトニン、血小板活性化因子（PAF）、vWF、血小板因子4、トロンボキサンA2 _（ TXA2 _）が含まれており、これらがさらに他の血小板を活性化します。顆粒の内容物はGq_結合タンパク質受容体カスケードを活性化し、血小板の細胞質内のカルシウム濃度を上昇させます。カルシウムはプロテインキナーゼCを活性化し、プロテインキナーゼCはホスホリパーゼA2 _（ PLA2 _）を活性化します。PLA2_はインテグリン膜糖タンパク質IIb/IIIaを修飾し、フィブリノゲンとの結合親和性を高めます。活性化された血小板は球形から星形に変化し、フィブリノゲンが糖タンパク質IIb/IIIaと架橋することで隣接する血小板の凝集が促進され、血小板血栓が形成され、それによって一次止血が完了する。^{[ 26 ]}

二次止血の凝固カスケードには、フィブリン形成につながる2つの初期経路があります。これらは接触活性化経路（内因性経路とも呼ばれる）と組織因子経路（外因性経路とも呼ばれる）であり、どちらもフィブリンを生成する同じ基本的な反応につながります。以前は、凝固カスケードの2つの経路は同等に重要であると考えられていましたが、現在では血液凝固開始の主要な経路は組織因子（外因性）経路であることがわかっています。これらの経路は一連の反応であり、セリンプロテアーゼのチモーゲン（不活性酵素前駆体）とその糖タンパク質補因子が活性化されて活性成分となり、カスケードの次の反応を触媒し、最終的に架橋フィブリンが生成されます。凝固因子は一般的にローマ数字で示され、活性型を示すために小文字のaが付加されます。 ^{[ 27 ]}

凝固因子は一般的にセリンプロテアーゼと呼ばれる酵素であり、下流のタンパク質を切断することによって作用します。例外は組織因子、FIV、FV、FVIII、FXIIIです。^{[ 28 ]}組織因子、FV、FVIIIは糖タンパク質です。因子IVはカルシウムイオンです。^{[ 29 ]}因子XIIIはトランスグルタミナーゼです。^{[ 27 ]}凝固因子は不活性なチモーゲンとして循環します。したがって、凝固カスケードは古典的に3つの経路に分けられます。組織因子経路と接触活性化経路はどちらも因子X、トロンビン、フィブリンの「最終共通経路」を活性化します。^{[ 30 ]}

最終的に、血栓は線溶と呼ばれるプロセスによって再編成され、吸収されます。このプロセスに関与する主要な酵素はプラスミンであり、プラスミン活性化因子とプラスミン阻害因子によって調節されます。^{[ 38 ]}

凝固系は免疫系と重複している。凝固は侵入してきた微生物を血栓の中に物理的に閉じ込めることができる。また、凝固系の一部の産物は、血管透過性を高め、貪食細胞に対する走化性因子として作用することで、自然免疫系に寄与することができる。さらに、凝固系の一部の産物は直接抗菌作用を持つ。例えば、血小板が凝固中に産生するアミノ酸であるβ-リジンは、陽イオン界面活性剤として作用することで、多くのグラム陽性菌の溶解を引き起こすことができる。^{[ 39 ]}炎症の急性期タンパク質の多くは凝固系に関与している。さらに、病原菌は凝固系を変化させる因子、例えばコアグラーゼやストレプトキナーゼを分泌することがある。^{[ 40 ]}

免疫止血は、免疫活性化を適応的な血栓形成に統合したものです。免疫血栓症は、免疫、炎症、凝固の間のクロストークの病理学的結果です。このプロセスのメディエーターには、損傷関連分子パターンと病原体関連分子パターンがあり、これらはトール様受容体によって認識され、好中球細胞外トラップの形成などの凝固促進反応と炎症促進反応を引き起こします。^{[ 41 ]}

凝固カスケードが適切に機能するためには、様々な物質が必要である。

血小板の活性化と凝固カスケードを抑制するメカニズムはいくつか存在する。^{[ 46 ]}異常があると血栓症になりやすくなる。

血小板疾患は先天性または後天性のいずれかである。先天性血小板疾患の例としては、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群（糖タンパク質Ib-IX-V複合体の異常）、灰色血小板症候群（ α顆粒の欠損）、デルタ貯蔵プール欠損症（濃染顆粒の欠損）などがある。ほとんどはまれである。これらは出血傾向を引き起こす。フォン・ヴィルブランド病はフォン・ヴィルブランド因子の欠損または機能異常によるもので、同様の出血パターンを引き起こす。その軽症型は比較的よく見られる。

血小板数の減少（血小板減少症）は、産生不足（例：骨髄異形成症候群またはその他の骨髄疾患）、免疫系による破壊（免疫性血小板減少性紫斑病）、または消費（例：血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、播種性血管内凝固症候群、ヘパリン誘発性血小板減少症）によるものです。^{[ 54 ]}血小板数の増加は血小板増加症と呼ばれ、血栓塞栓症の形成につながる可能性があります。ただし、血小板増加症は、骨髄増殖性腫瘍の患者では血栓症または出血のリスク増加と関連している可能性があります。^{[ 55 ]}

最もよく知られている凝固因子障害は血友病である。主な3つの形態は、血友病A（第VIII因子欠乏症）、血友病B（第IX因子欠乏症または「クリスマス病」）、および血友病C（第XI因子欠乏症、軽度の出血傾向）である。^{[ 56 ]}

フォン・ヴィルブランド病（重症例を除けば血小板疾患に似た症状を示す）は、最も一般的な遺伝性出血性疾患であり、常染色体劣性または優性遺伝によって遺伝する。この疾患では、糖タンパク質Ib（GPIb）とコラーゲンの結合を媒介するフォン・ヴィルブランド因子（vWF）に欠陥がある。この結合は、血小板の活性化と一次止血の形成を媒介する。

急性または慢性肝不全では、凝固因子の産生が不十分であり、手術中の出血リスクが増加する可能性がある。^{[ 57 ]}

血栓症は、血栓の病理学的発達です。これらの血栓は剥がれて移動可能になり、塞栓を形成したり、発生した血管を閉塞するほど大きくなったりすることがあります。塞栓症は、血栓（血栓）が移動可能な塞栓となり、体の別の部分に移動して血液循環を妨げ、閉塞より下流の臓器機能を障害するときに発生すると言われます。これにより虚血が引き起こされ、多くの場合、組織の虚血性壊死につながります。静脈血栓症のほとんどの症例は、後天的な状態（高齢、手術、癌、不動）によるものです。原因不明の静脈血栓症は、特に血栓症の家族歴のある若い患者において、遺伝性血栓性素因（例：第V因子ライデン変異、アンチトロンビン欠乏症、その他のさまざまな遺伝的欠乏または変異）に関連している可能性があります。しかし、後天的な危険因子が遺伝的状態に重なると、血栓症イベントが発生する可能性が高くなります。^{[ 58 ]}

ゼオライトなどの吸着剤やその他の止血剤 は、重度の損傷（銃創による外傷性出血など）を迅速に止血するためにも使用されます。トロンビンとフィブリン糊は、外科手術において出血の治療や動脈瘤の血栓形成に使用されます。止血粉末スプレーTC-325は、消化管出血の治療に使用されます。

デスモプレシンは、アルギニンバソプレシン受容体1Aを活性化することにより血小板機能を改善するために使用される。^{[ 59 ]}

凝固因子濃縮製剤は、血友病の治療、抗凝固薬の効果の解除、および凝固因子合成障害または凝固因子消費亢進のある患者の出血治療に用いられます。プロトロンビン複合体濃縮製剤、クリオプレシピテート、および新鮮凍結血漿は、一般的に使用される凝固因子製剤です。組換え活性化ヒト第VII因子は、重度の出血の治療に用いられることがあります。

トラネキサム酸とアミノカプロン酸は線溶を阻害し、事実上出血率を低下させる。アプロチニンは販売中止以前は、出血リスクと血液製剤の必要性を減らすために、一部の大手術で使用されていた。

抗凝固薬と抗血小板薬（総称して「抗血栓薬」）は、最も一般的に使用されている薬剤の1つです。抗血小板薬には、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、チカグレロル、プラスグレルなどがあります。非経口糖タンパク質IIb/IIIa阻害薬は、血管形成術中に使用される。抗凝固薬の中では、ワルファリン（および関連するクマリン）とヘパリンが最も一般的に使用されている。ワルファリンはビタミンK依存性凝固因子（II、VII、IX、X）およびプロテインCとプロテインSに作用するのに対し^{[ 60 ]} 、ヘパリンおよび関連化合物は、トロンビンおよび因子Xaに対するアンチトロンビンの作用を増強する。より新しいクラスの薬剤である直接トロンビン阻害薬が開発中である。一部の薬剤は既に臨床で使用されています（レピルジン、アルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトランなど）。また、特定の凝固因子の酵素作用に直接干渉する他の低分子化合物も臨床で使用されています（直接作用型経口抗凝固薬：ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）。^{[ 61 ]}

血液凝固に関する理論は古代から存在していた。生理学者ヨハネス・ミュラー（1801～1858）は血栓の物質であるフィブリンについて記述した。その可溶性前駆体であるフィブリノーゲンは、ルドルフ・フィルヒョウ（1821～1902）によって命名され、プロスペル・シルヴァン・ドニ（1799～1863）によって化学的に単離された。アレクサンダー・シュミットは、フィブリノーゲンからフィブリンへの変換は酵素過程の結果であると示唆し、仮説上の酵素を「トロンビン」、その前駆体を「プロトロンビン」と名付けた。^{[ 62 ] [ 63 ]} 1890年、アルトゥスはカルシウムが凝固に不可欠であることを発見した。 ^{[ 64 ] [ 65 ]}血小板は1865年に発見され、その機能は1882年にジュリオ・ビッツォゼロによって解明された。 ^{[ 66 ]}

トロンビンは組織因子の存在によって生成されるという理論は、1905年にポール・モラヴィッツによって確立された。^{[ 67 ]}この段階では、トロンボキナーゼ/トロンボプラスチン（第III因子）が損傷した組織から放出され、プロトロンビン（II）と反応し、カルシウム（IV）とともにトロンビンを形成し、フィブリノゲンをフィブリン（I）に変換することが知られていた。 ^{[ 68 ]}

凝固過程におけるその他の生化学的因子は、主に20世紀に発見された。

凝固系の実際の複雑さに関する最初の手がかりは、 1947年にポール・オーレン（1905-1990）によってプロアクセレリン（当初および後に第V因子と呼ばれる）が発見されたことであった。彼はまた、その機能はアクセレリン（第VI因子）の生成であると仮定したが、これは後に第V因子（またはVa因子）の活性型であることが判明した。そのため、第VI因子は現在では使用されていない。^{[ 68 ]}

第VII因子（血清プロトロンビン変換促進剤またはプロコンベルチンとも呼ばれ、硫酸バリウムで沈殿する）は、1949年と1951年に異なる研究グループによって若い女性患者から発見された。

臨床的に認識されているものの病因が不明な血友病Aでは、第VIII因子が欠乏していることが判明しました。第VIII因子は1950年代に発見され、血友病Aを改善する能力があるため、抗血友病グロブリンとも呼ばれています。^{[ 68 ]}

第IX因子は、1952年に血友病Bの若い患者スティーブン・クリスマス（1947年～1993年）で発見されました。彼の欠乏症は、英国オックスフォードのローズマリー・ビッグス博士とRGマクファーレン教授によって記述されました。そのため、この因子はクリスマス因子と呼ばれています。クリスマスはカナダに住み、輸血関連のエイズで46歳で亡くなるまで、輸血の安全性を訴える運動を行いました。この因子の別名は、カリフォルニアの独立したグループによって血漿トロンボプラスチン成分と名付けられています。 ^{[ 68 ]}

現在第XII因子として知られるハーゲマン因子は、1955年に出血時間が長い無症状の患者ジョン・ハーゲマンで発見された。続いて1956年に第X因子、またはスチュアート・プロワー因子が発見された。このタンパク質は、生涯出血傾向のあるロンドンのオードリー・プロワー氏で発見された。1957年には、アメリカのグループがルーファス・スチュアート氏で同じ因子を発見した。第XI因子と第XIII因子は、それぞれ1953年と1961年に発見された。^{[ 68 ]}

凝固過程が「カスケード」または「滝」であるという見解は、英国のマクファーレン^{[ 69 ]}と米国のデイヴィーとラトノフ^{[ 70 ]によってほぼ同時に提唱された。}

止血専門家による年次会議（1955年開始）で、人名や系統名ではなくローマ数字を使用することが合意された。1962年には、因子I～XIIの番号付けについて合意が得られた。 ^{[ 71 ]}この委員会は、現在の国際血栓止血委員会（ICTH）へと発展した。因子XIIIの命名後、1963年に番号の割り当ては終了した。プレカリクレインと高分子量キニノーゲンという、さらに凝固関連タンパク質に、それぞれフレッチャー因子とフィッツジェラルド因子という名前が付けられた。^{[ 68 ]}

アクセレリンは活性化された第V因子であることが判明したため、第VI因子は未割り当てである。