炎症老化

インフラマジング（インフラマ老化またはインフラマ老化とも呼ばれる）は、明らかな感染がない状態で加齢とともに発症する慢性で無菌性の低レベルの炎症であり、他の加齢関連病状の臨床的発現に寄与する可能性があります。インフラマジングは、全身性炎症の制御が失われ、自然免疫系が慢性的に過剰刺激されることによって引き起こされると考えられています。インフラマジングは、高齢者の死亡率と罹患率の重要な危険因子です。 ^{[2] [3] [4]}

炎症は、ウイルスや細菌の感染、有害な刺激から身を守るために不可欠です。炎症は治癒過程の不可欠な部分ですが、炎症が長引くと有害となることもあります。炎症のネットワークダイナミクスは加齢とともに変化し、遺伝子、ライフスタイル、環境などの要因がこれらの変化に寄与します。^[5]炎症老化を研究する現在の研究は、老化と炎症の両方の根底にある動的分子経路の相互作用と、それが年齢とともにどのように変化するかを理解することに焦点を当てています。

他の身体系と同様に、免疫系反応の微細な制御と調節は加齢とともに脆弱になり、精度が低下します。^{[5]高齢者の免疫系のリモデリングは、}全身性炎症を制御できないことが特徴であると考えられています。加齢とともに、生成されるリンパ球の数が減少し、成熟リンパ球プールの構成と質が変わります。^[6]適応免疫系の有効性が低下する一方で、自然免疫機構は過剰に活性化して精度が低下し、「炎症老化」に寄与する炎症誘発性表現型の増加につながります。^{[5]老化した間}葉系幹・間質細胞（MSC）の分泌物は免疫調節効果を示し、炎症老化関連疾患の促進因子として機能します。^{[7] [8]}これらすべてが合わさって、病原体や慢性の全身性炎症表現型に対する免疫系反応の効率が低下します。

インフラマージングは​​複雑かつ体系的な問題であり、おそらく複数の要因の結果です。

インフラマソームの過剰活性化は、炎症老化に寄与するメカニズムの 1 つです。インフラマソームは、センサー、アダプター、エフェクターからなる多タンパク質複合体で、活性化されると、サイトカインを切断して炎症性シグナル伝達反応を引き起こすカスパーゼを調節します。^{[9] [10] [11]細胞表面に存在する受容体は、損傷や病原体を検出するためのセンサーとして機能します。このシステムが活性化されると、}炎症誘発性サイトカインの分泌が引き起こされ、場合によっては細胞死を引き起こす可能性があります。^{[12] [13]}炎症誘発性サイトカインの分泌は、そのような刺激に対するエフェクターまたは反応として機能します。

インフラマソームの組み立てを促進する刺激には、病原体関連分子パターン（PAMPS）、損傷関連分子パターン（DAMPS）、栄養素、微生物叢などがあります。^[14] これらのさまざまな自己、非自己、準自己分子は、自然免疫細胞の受容体によって認識され、その乱交によりさまざまなシグナルが活性化され、結果として炎症を引き起こします。PAMPSとして作用する刺激の例には、サイトメガロウイルスや歯周炎などのウイルス感染や細菌感染があります。DAMPSの例には、誤って折り畳まれたタンパク質や酸化されたタンパク質、細胞残骸、自己核酸などがあります。

インフラマソームの活性化に加えて、加齢とともに細胞成分に活性酸素種（ROS）が蓄積します。これらのフリーラジカルはDNA、脂質、タンパク質に損傷を与え、細胞老化を促進する可能性があります。これにはDNA損傷修復機構の効率の低下が伴います。^[15]その結果、炎症性サイトカインが分泌され、病原体や損傷がない場合でも、酸化ヌクレオチドなどの損傷した自己分子に反応して、低レベルの慢性炎症に寄与します。^[16]

老化細胞集団は加齢とともに増加し、炎症誘発性の化学物質カクテルを分泌します。この状態は老化関連分泌表現型（SASP）として知られています。 ^[14] SASPを持つ細胞は、細胞周期停止、炎症性因子の放出、および特定の形態を有するという特徴があります。これらの細胞は組織の変性を促進し、放出された炎症性分泌分子を介して他の領域に拡散することができます。^[17]炎症性分泌は自然免疫の活性化と疲弊に寄与するため、これは炎症老化に寄与します。

炎症老化のもう一つの要因は、効果的なオートファジーとミトファジー能力の低下です。これは、タンパク質の凝集と、大量の活性酸素種を生成する損傷したミトコンドリアの蓄積を防ぐ細胞ハウスキーピングに不可欠なプロセスです。^[18]効果的なオートファジープロセスの喪失は、損傷したタンパク質の凝集につながります。インフラマソームの精度は加齢とともに低下するため、通常は分解されるこれらの凝集体が病原体として認識され、炎症反応を引き起こす可能性があります。これが炎症老化に寄与し、多くの神経変性疾患にも関係しています。

炎症老化につながる可能性のある他の要因としては、睡眠不足、栄養過多、感覚過負荷、身体活動不足、腸内細菌叢の変化、腸上皮バリアの障害、人生のあらゆる段階で起こる慢性的なストレスなどが挙げられます。 ^{[19] [20] [21]}炎症性サイトカインは脂肪組織からも分泌されます。^[22]

サイトカインは炎症の指標であり、炎症誘発性および抗炎症性の免疫調節に大きな役割を果たすため、現在、炎症老化のバイオマーカーとして使用されています。サイトカインは、老化と長寿の研究に非常に関連のある多くの細胞型によって分泌される小さなタンパク質です。老化研究では、炎症誘発性および抗炎症性サイトカイン分泌の健康的なバランスが正常な老化と関連しているのに対し、このシステムの調節不全は炎症老化、老化表現型の悪化、およびその他の老化関連疾患につながることが示されています。^[2]現在、TNFa、IL-6、IL-1のレベルは、虚弱性、免疫システムの変化、炎症老化に関連する機能低下および死亡率を示す炎症バイオマーカーとして使用できます。^[23]

免疫老化のバイオマーカーも存在し、T 細胞、CD4/CD8比、SASP 表現型の変化に関係しています。全体として、これらのバイオマーカーは臨床結果に翻訳的に関連していない可能性があります。炎症と老化のより信頼性の高いバイオマーカーの生成は、現在の研究の関心事です。

IL-6は炎症誘発性の性質を持ち、免疫系の多くの細胞だけでなく、線維芽細胞などの非免疫細胞によっても産生される。^[24]このサイトカインは、肺、脂肪組織、筋肉、脳などの多くの臓器で確認されている。このサイトカインの濃度は、通常、若年成人では非常に低いか検出されないが、高齢になると濃度が上昇し、高齢者では非常に高くなる。^[2]さらに、IL-6の上昇は、高齢者の障害や死亡率とも関連している。血清レベルの上昇は、認知障害、運動機能の低下、うつ病と関連している。^[24]

インターロイキン1ファミリーは、炎症促進性メディエーターと抗炎症性メディエーターの両方から構成されており、IL-1aやIL-1Bなど、インターロイキン1の異なる形態をコードする遺伝子が9つあります。^[25] IL-1Bは炎症の最も顕著なメディエーターの1つであり、その強力な性質のためにその分泌は厳密に制御されています。^[9] IL-1Bは不活性型で始まり、最初にToll様受容体またはTNFαによって誘導され、インフラマソームによる2回目の刺激によって成熟した活性型のIL-1Bが誘導されます。^[9]

腫瘍壊死因子α （TNF-α）は、急性炎症時に産生される炎症性サイトカインであり、アポトーシスまたは壊死を誘導する重要なシグナル伝達分子である。^[26] TNF-αは、TNF受容体スーパーファミリーに属するさまざまな膜受容体に結合することでその効果を発揮する。加齢とともに、TNF-α血清レベルはT細胞機能と負の相関関係にある。^{[27]さらに、TNF-αレベルの上昇は全身性炎症の増加と関連しており、}関節リウマチなどの炎症性疾患の一因となる。^[27] TNF-αシグナル伝達は炎症老化中に上方制御され、細胞老化と免疫疲弊に寄与すると考えられている。

炎症は悪影響を及ぼす可能性があるが、進化論的見地から炎症がどのように保護層として機能してきたかが説明できる。免疫系、代謝系、内分泌系は共進化したと提唱されている。^[28]

先史時代、飢餓と病原体による感染は生存にとって重大なリスクであった。食料と水が乏しく、高度に汚染されていた時代には、炎症は人類の生存を保護する役割を果たしていた可能性がある。これは、食事を摂取した後に自然免疫系が活性化する食後炎症を説明できる。さらに、病原体による感染中は、レプチンの合成が変化し、食物摂取量が減少する。^[28]これは、別の病原体を摂取する可能性を減らすとともに、病原体感知に重要な受容体が病原性栄養素を感知しないように保護するためである。おそらく、これがカロリー制限が炎症老化の治療に有益であるもう1つの理由である。^[28]

栄養過剰が容易に得られる現代社会においては、同じ炎症プロセスが人間にとって有害で​​ある可能性がある。炎症適応は食糧不足の時代に生存を促進するために進化してきたが、そのような適応は栄養過剰の時代に進化したようには見えない。 ^[29]現代では、炎症老化は生殖年齢を過ぎて起こるため、自然淘汰は炎症老化を免れた者を優遇しない。

病原体と戦う能力を含む適応免疫は、加齢とともに低下します。 ^[30] 慢性炎症と免疫老化は、どちらも加齢とともに増加し、高齢者はSARS-CoV2によるウイルス感染の長期的な悪影響を受けやすくなります。^[31]炎症老化だけでも炎症性サイトカインの分泌に寄与し、SARS-CoV2によるウイルス感染と相まって免疫系の機能を消耗させ、 COVID-19と闘ったときの転帰を悪化させる可能性があります。^[31]

入手可能な証拠によると、SARS-CoV2はリンパ系を介して中枢神経系に侵入し、COVID-19患者の前頭葉の毛細血管と神経細胞にウイルスが存在することが確認されています。^{[31]これは、重度の神経症状を示した感染患者の}脳脊髄液中にSARS-CoV2が存在したことを示す証拠によって裏付けられています。 ウイルス感染は、神経免疫相互作用を通じて神経炎症を誘発する可能性があります。加齢はアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の発症における最も重要な危険因子ですが、慢性で低度の炎症や免疫老化はウイルス感染によって悪化し、老化表現型を悪化させ、神経変性疾患の発症に寄与する可能性があります。例えば、神経炎症はパーキンソン病の重症度と病因に大きく寄与することが示されている。H1N1ウイルスの感染はパーキンソン病の発症に寄与することが示された。^[31]

炎症老化とCOVID-19感染は、高齢者の転帰を悪化させ、神経変性疾患の発症に寄与する可能性があります。

炎症老化は心血管疾患のリスク上昇と関連しており、心血管疾患の結果を決定する要因としてますます認識されるようになってきている。^[32]