がん免疫学

がん免疫学（免疫腫瘍学）は、生物学の学際的な分野であり、がんの進行と発達における免疫システムの役割を理解することを目的とした免疫学のサブ分野です。最もよく知られている応用は、がん治療に免疫システムを利用するがん免疫療法です。がん免疫監視と免疫編集は、動物システムにおける腫瘍の発達に対する防御と、（i）ヒトのがんの免疫認識のターゲットの特定に基づいています。

がん免疫学は、がんの進行と発達における免疫系の役割を扱う生物学の学際的な分野です。最もよく知られている応用は、免疫系をがんの治療に利用するがん免疫療法です。 ^{[1] [2]}がん免疫監視は、1957年にバーネットとトーマスによって定式化された理論で、リンパ球が、継続的に発生する新生変異細胞を認識して排除する監視役として機能すると提唱しました。^{[3] [4]がん免疫監視は、}発がんを抑制し、通常の細胞恒常性を維持することでがん率を低下させる重要な宿主保護プロセスであると考えられます。^[5]また、免疫監視は主に、がん免疫編集のより一般的なプロセスの構成要素として機能することも示唆されています。^[3]

腫瘍は免疫系によって認識され、免疫反応を誘発する腫瘍抗原を発現することがあります。^[6]これらの腫瘍抗原はTSA（腫瘍特異抗原）またはTAA（腫瘍関連抗原）のいずれかです。^[7]

腫瘍特異抗原（TSA）は、腫瘍細胞にのみ存在する抗原である。^[7] TSAは、子宮頸癌に発生するヒトパピローマウイルスのE6およびE7タンパク質や、バーキットリンパ腫細胞に発生するEBVのEBNA-1タンパク質などの腫瘍ウイルスの産物である可能性がある。^{[8] [9]} TSAの別の例としては、変異した癌遺伝子（例：Rasタンパク質）および抗癌遺伝子（例：p53）の異常な産物がある。^[10]

腫瘍関連抗原（TAA）は健康な細胞にも存在しますが、何らかの理由で腫瘍細胞にも存在します。^[7]ただし、発現の量、場所、期間が異なります。^[11]腫瘍胎児抗原は、胚細胞と腫瘍によって発現される腫瘍関連抗原です。^[12]腫瘍胎児抗原の例には、肝細胞癌によって生成されるAFP（αフェトプロテイン）や、卵巣癌や大腸癌で発生するCEA（癌胎児性抗原）があります。^{[13] [14]}その他の腫瘍関連抗原には、HER2/neu、EGFR、MAGE-1などがあります。^{[15] [16] [17]}

がん免疫編集は、免疫系が腫瘍細胞と相互作用するプロセスです。これは、排除、平衡、回避の3つの段階で構成されています。これらの段階は、がん免疫編集の「3つのE」と呼ばれることがよくあります。適応免疫系と自然免疫系の両方が免疫編集に関与しています。^[18]

排除段階では、免疫反応によって腫瘍細胞が破壊され、腫瘍が抑制されます。しかし、一部の腫瘍細胞は突然変異を起こし、特性が変化して免疫システムを回避する可能性があります。これらの細胞は平衡段階に入る可能性があり、この段階では免疫システムはすべての腫瘍細胞を認識しませんが、同時に腫瘍は成長しません。この状態は逃避段階につながる可能性があり、この段階では腫瘍が免疫システムを支配し、成長し始め、免疫抑制環境を確立します。^[19]

免疫編集の結果、認識された細胞が排除されるにつれて、免疫系への反応性が低い腫瘍細胞クローンが時間の経過とともに腫瘍内で優位に立つようになる。このプロセスは、発癌促進性または免疫抑制性の変異を含む細胞が生き残り、その変異を娘細胞に伝え、娘細胞自体が変異してさらなる選択圧を受けるというダーウィンの進化論に似ていると考えられる。その結果、腫瘍は免疫原性が低下した細胞で構成され、排除することはほとんど不可能になる。^[19]この現象は、がん患者の免疫療法の結果として起こることが証明された。 ^[20]

• CD8+ 細胞傷害性 T 細胞は抗腫瘍免疫の基本要素です。そのTCR受容体はMHC クラス Iによって提示された抗原を認識し、結合すると Tc 細胞は細胞傷害活性を誘発します。MHC I はすべての有核細胞の表面にあります。しかし、一部の癌細胞は MHC I 発現を低下させ、細胞傷害性 T 細胞による検出を回避します。^{[21] [22]}これは、MHC I 遺伝子の変異、または IFN-γ (MHC I の表面発現に影響を与える) に対する感受性の低下によって行うことができます。^{[21] [23]}腫瘍細胞には抗原提示経路の欠陥もあり、これが腫瘍抗原提示のダウンレギュレーションにつながります。欠陥の例としては、抗原処理に関連するトランスポーター(TAP) やタパシンがあります。^[24]一方、MHC I が完全に失われるとNK 細胞が誘発されます。^[25]そのため、腫瘍細胞は MHC I の発現を低く維持します。^[21]
• 細胞傷害性T細胞から逃れるもう一つの方法は、 CD80やCD86などの細胞傷害性T細胞の共刺激に必須の分子の発現を止めることである。^{[26] [27]}
• 腫瘍細胞はアポトーシスを誘導したりTリンパ球を阻害する分子を発現します。
  • 腫瘍細胞表面にFasLが発現すると、 FasL-Fas相互作用によってTリンパ球のアポトーシスを誘導する可能性がある。 ^[28]
  • 腫瘍細胞表面におけるPD-L1の発現は、 PD1 -PD-L1相互作用によるTリンパ球の抑制につながる。^[29]
• 腫瘍細胞はNKおよび細胞傷害性CD8+ T細胞のエフェクター機構に対する耐性を獲得している。
  • アポトーシスシグナル経路分子であるAPAF1、カスパーゼ8、Bcl-2関連Xタンパク質（bax）、Bcl-2相同拮抗薬キラー（bak）の遺伝子発現の喪失または阻害によって誘導される。^{[30] [31]}
  • 抗アポトーシス分子Bcl-2、IAP、XIAPの発現誘導または過剰発現によって誘導される。^{[32] [33]}

• 腫瘍細胞や他の細胞（骨髄由来抑制細胞など）によるTGF-βの産生は、接触依存性または非依存性刺激によってCD4+ T細胞を抑制性制御性T細胞（Treg）に変換します^[34]。健康な組織では、機能するTregは自己寛容を維持するために不可欠です。しかし、腫瘍では、Tregは免疫抑制性の微小環境を形成します。^[35]
• 腫瘍細胞は特殊なサイトカイン（コロニー刺激因子など）を産生し、骨髄由来抑制細胞を産生する。これらの細胞は、樹状細胞、単球、好中球の前駆細胞を含む異種の細胞型集合体である。MDSCはTリンパ球、樹状細胞、マクロファージに対して抑制効果を持ち、免疫抑制性のTGF-βとIL-10を産生する。^{[36] [25]}
• 抑制性TGF- βとIL-10のもう一つの産生細胞は腫瘍関連マクロファージであり、これらのマクロファージは主に選択的活性化M2マクロファージの表現型を持っています。これらの活性化はTHタイプ2サイトカイン（ IL-4やIL-13など）によって促進されます。主な効果は免疫抑制、腫瘍増殖と血管新生の促進です。^[37]
• 腫瘍細胞の表面には、HLA-Gなどの非古典的なMHCクラスIがあります。HLA-GはTreg、MDSCの誘導因子であり、マクロファージを代替活性化M2に分極させ、免疫細胞に対して他の免疫抑制効果をもたらします。^[38]

免疫システムは、がんと闘う上で重要な役割を果たします。腫瘍回避のメカニズムで前述したように、腫瘍細胞は利益のために免疫反応を調整しています。腫瘍細胞に対する免疫力を高めるために、免疫反応を改善することは可能です。

• モノクローナル抗CTLA4抗体および抗PD-1抗体は免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれます。
  • CTLA-4 は活性化 T リンパ球の膜上でアップレギュレーションされる受容体であり、CTLA-4 CD80 / 86 の相互作用により T リンパ球のスイッチがオフになります。モノクローナル抗 CTLA-4 抗体でこの相互作用をブロックすることで、免疫反応を高めることができます。承認されている薬剤の例としては、イピリムマブがあります。
  • PD-1は活性化後のTリンパ球表面でアップレギュレーションされる受容体でもある。PD-1とPD-L1の相互作用はスイッチオフまたはアポトーシスにつながる。PD-L1は腫瘍細胞によって生成される分子である。モノクローナル抗PD-1抗体はこの相互作用を阻害し、CD8+ Tリンパ球の免疫応答の改善につながる。承認された抗癌剤の例としてはニボルマブがある。^[39]
  • キメラ抗原受容体T細胞
    • このCAR受容体は、細胞外腫瘍特異的結合部位とTリンパ球の活性化を可能にする細胞内シグナル伝達ドメインを備えた遺伝子組み換え受容体である。^[40]
  • がんワクチン
    • ワクチンは、殺した腫瘍細胞、組み換え腫瘍抗原、または腫瘍抗原とともに培養した樹状細胞（樹状細胞ベースの癌ワクチン）から構成されます^[41]

オベイドら^[42]は、免疫原性癌細胞死を誘導することが癌化学療法の優先事項になるべき理由を調査した。彼は、免疫系が「傍観者効果」を介して化学療法耐性癌細胞を根絶する役割を果たすことができると推論した。^{[43] [44] [45] [2]}しかし、死にゆく腫瘍細胞に対する免疫反応がどのように引き起こされるかについては、依然として広範な研究が必要である。^{[2] [46]}

この分野の専門家は、「アポトーシス細胞死は免疫原性が乏しいが、壊死細胞死は真に免疫原性が高い」という仮説を立てている。^{[47] [48] [49]}これはおそらく、壊死細胞死経路によって根絶される癌細胞が、炎症反応刺激により樹状細胞の成熟を誘発し、免疫反応を誘発するためである。^{[50] [51]}一方、アポトーシスは細胞膜内のわずかな変化と関連しており、死にゆく細胞が貪食細胞に引き寄せられるようになる。^[52]しかし、多数の動物実験では、抗腫瘍免疫反応を誘発する上で、壊死細胞と比較してアポトーシス細胞によるワクチン接種の方が優れていることがわかっている。^{[53] [54] [55] [56] [57]}

そのため、オベイドら^[42]は、化学療法中に癌細胞が死滅する方法が重要であると提唱している。アントラサイクリンは有益な免疫原性環境を作り出す。研究者らは、この薬剤で癌細胞を殺すと、抗原提示樹状細胞による取り込みと提示が促進され、腫瘍を縮小できるT細胞反応が可能になると報告している。したがって、腫瘍を殺すT細胞を活性化することが免疫療法の成功に不可欠である。^{[2] [58]}

しかし、免疫抑制状態にある進行癌患者の場合、T細胞を活性化させる方法について研究者はジレンマに陥っています。宿主の樹状細胞が腫瘍抗原に反応して取り込み、CD4 ⁺およびCD8 ⁺ T細胞に提示する方法が治療成功の鍵となります。^{[2] [59]}

• 腫瘍ゲノム学