レゾルビン

レゾルビンは、オメガ3脂肪酸、主にエイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸（DHA）、およびドコサペンタエン酸（DPA）の2つの異性体（オメガ3脂肪酸とオメガ6脂肪酸）から誘導される特殊なプロ分解メディエーター（SPM）です。局所組織に作用するホルモンに似たオータコイドであるレゾルビンは、組織損傷後に起こる炎症後の正常な細胞機能の回復を促進する役割について予備研究が行われています 。^{[1] [2]レゾルビンは、}特殊なプロ分解メディエーター（SPM）と呼ばれる多価不飽和脂肪酸（PUFA）代謝物のクラスに属します。^{[3] [4]}

レゾルビン (Rvs) は、その形成元となる直鎖 PUFA に基づいていくつかのサブクラスに分類され、独自の構造を生じます。レゾルビン D (RvD) は、22 炭素 PUFA である DHA (すなわち、 4 Z、7 Z、10 Z、13 Z、16 Z、19 Z -ドコサヘキサエン酸)の代謝物です。レゾルビン Es (RvEs) は、20 炭素 PUFA である EPA (すなわち、 5 Z、8 Z、11 Z、14 Z、17 Z -エイコサペンタエン酸) の代謝物です。レゾルビンD _n-6DPA (RvDs _n-6DPA )は、DPA 異性体であるオスボンド酸(すなわち、 4 Z、7 Z、10 Z、13 Z、16 Z -ドコサペンタエン酸) の代謝物です。レゾルビンD _n-3DPA (RvD _n-3DPA )は 、DPA 異性体であるクルパノドン酸(すなわち、 7 Z、10 Z、13 Z、16 Z、19 Z -ドコサペンタエン酸) の代謝物であり、レゾルビン T (RvT) はクルパノドン酸の代謝物で、17 Rヒドロキシル残基を持ちますが、すべてのRvD _n-3DPAレゾルビンは 17 Sヒドロキシル残基を持っています。RvD の特定の異性体は、その合成が薬剤修飾COX-2酵素によって開始され、RvE の17( S ) ヒドロキシル残基ではなく17( R ) ヒドロキシルを形成するため、アスピリン誘発性レゾルビン D (AT-RvD) と呼ばれます。しかし、2023年時点では未確認のシトクロムP450酵素もこの17( R )-ヒドロキシ中間体を形成し、AT-RvEの生成に寄与している可能性がある。RvDの_n-6DPAを除く、引用されているレゾルビンはすべてオメガ3脂肪酸の代謝物である。^{[3] [4]}

以下のオキシゲナーゼ酵素がPUFAをレゾルビンに代謝する役割を担っている可能性がある：15-リポキシゲナーゼ-1（すなわちALOX15）、おそらく15-リポキシゲナーゼ-2（すなわちALOX15B）、5-リポキシゲナーゼ（すなわちALOX5）、シクロオキシゲナーゼ-2（すなわちCOX-2）、および特定のシトクロムP450 モノオキシゲナーゼ。^{[3] [5]}

RvD は DHA のポリヒドロキシ代謝物です。現在までに、ヒドロキシ残基の数、位置、キラリティー、および6 つの二重結合の位置とシス-トランス異性が異なる 6 つの RvD が報告されています。これらは、RvD1 (7 S、8 R、17 S -トリヒドロキシ-DHA)、RvD2 (7 S、16 R、17 S -トリヒドロキシ-DHA)、RvD3 (4 S、7 R、17 S -トリヒドロキシ-DHA)、RvD4 (4 S、5、17 S -トリヒドロキシ-DHA、位置 5 のキラリティーは 2023 年現在未確定)、RvD5 (7 S、17 S -ジヒドロキシ-DHA)、および RvD6 (4 S、17 S -ジヒドロキシ-DHA) です。 （これらのRvDの構造は、特殊なプロ分解メディエーター § DHA由来のリゾルビンでさらに定義されています）。これらの代謝物は、15-リポキシゲナーゼ（ALOX15またはALOX15Bのいずれか）によるDHAの7S-ヒドロペルオキシ-DHAおよび4S-ヒドロペルオキシ-DHAへの最初の代謝によって、さまざまな細胞や組織で形成され、続いて2つの中間体がALOX5によって17-ヒドロペルオキシ誘導体にさらに代謝されます。これらのジヒドロペルオキシ生成物は、これらのオキシゲナーゼまたは非酵素反応によって、および遍在する細胞ペルオキシダーゼによるペルオキシ残基の変換によって、引用されたRvDにさらに変化します。^{[3] [5]}

RvE は、EPA のジヒドロキシまたはトリヒドロキシ代謝物です。現在までに、4 つの RvE が報告されています: RvE1 (5 S、12 R、18 R -トリヒドロキシ EPA)、18 S -Rv1 (5 S、12 R、18 S -トリヒドロキシ EPA)、RvE2 (5 S、18 R -ジヒドロキシ EPA)、および RvE3 (17 R、18 R/S -ジヒドロキシ EPA)。(RvE の構造は、「特殊なプロ分解メディエーター § EPA 由来のレゾルビン」でさらに定義されています)。レゾルビン E は、AT レゾルビン Ts と同様の方法で形成されます。アスピリンまたはアトルバスタチンによって活性が改変された COX-2、あるいは微生物またはおそらく哺乳類のシトクロム P450モノオキシゲナーゼが EPA を 18 R -ヒドロペルオキシ誘導体に代謝します。この中間体はその後ALOX5によって5,6エポキシドに代謝され、酵素的または非酵素的にRvE1および18 S -RvE1に加水分解されるか、またはRvE2に還元される。あるいは、18 R-ヒドロペルオキシドは17 R、18 S 隣接 ジオール生成物RvE3に変換される。^{[3] [5]}

アスピリンまたはアトルバスタチンで前処理したヒト血小板は、アスピリン処理またはアトルバスタチン処理したCOX-2によってオメガ 3 DPA であるクルパノドン酸 (DPA _n-3 )を 13 S -ヒドロペルオキシ中間体に代謝します (アスピリンとアトルバスタチンは、COX-2 の活性をシクロオキシゲナーゼからヒドロキシペルオキシダーゼ形成酵素に変化させます。中間体は次に近くのヒト好中球に渡され、おそらく ALOX5 酵素活性によって 4 つのポリヒドロキシ代謝物に代謝されます: RvT1 (7 S、13 R、20 S -トリヒドロキシ-8 E 、 10 Z、14 E 、 16 Z、18 E -DPA ) 、 RvT2 (7 S、12 R 、 13 S -トリヒドロキシ-8 Z 、 10 RvT3（7 S、8 R、13 S -トリヒドロキシ-9 E、11 E、14 E、16 Z、19 Z -DPA）、およびRvT4（7 S、13 R -ジヒドロキシ-8 E、10 Z、14 E、16 Z、19 Z -DPA）。^[6]その後の研究では、これら4つのRvTもヒト好中球と血管内皮細胞の混合物によって形成され、さらにげっ歯類とヒトの感染組織で検出されることがわかりました。^{[7] [8]}

組織損傷後、炎症反応は組織の恒常性への回復を促進する保護プロセスです。^[2]炎症の消散には、レゾルビンを含むさまざまな特殊な脂質メディエーターが関与しています。^{[1] [2]レゾルビンは、} Gタンパク質共役受容体（GPR）を介して作用する可能性について実験室で研究されています。1）RvD1とAT-RvD1は、特定のリポキシンによっても活性化されるためALX / FPR2受容体と呼ばれることが多いフォルミルペプチド受容体2を介して作用します。2）RvD1、AT-RVD1、RvD3、AT-RvD3、およびRvD5は、現在RVD1受容体とも呼ばれるGPR32受容体を介して作用します。3）RvD2は、現在RvD2受容体とも呼ばれるGPR18受容体を介して作用します。 4) RvE1とRvE1の18( S )類似体はCMKLR1受容体の完全活性化因子であるが、RvE2は部分活性化因子である。これらの受容体はすべて、標準的なGPR動員経路を介して親細胞を活性化する。^{[4] [9]} RvE1、18( S )-RvE1、およびRvE2は、LTB4や12-HETEのR立体異性体などの炎症促進性PUFA代謝物の受容体であるロイコトリエンB4受容体1を阻害し、これらの炎症誘発性メディエーターの作用を阻害する。^{[5] [9]}