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がんエピジェネティクスは、がん細胞の DNA に対するエピジェネティックな変更を研究する分野です。この変更は、ヌクレオチド配列の変更を伴わず、代わりに遺伝コードの表現方法の変更を伴います。エピジェネティックなメカニズムは、組織特異的な遺伝子発現の正常な配列を維持するために必要であり、正常な発達に不可欠です。[1]細胞のがん化において、エピジェネティックなメカニズムは遺伝子変異と同等か、それ以上に重要である可能性があります。がんにおけるエピジェネティックなプロセスの乱れは、遺伝子発現の喪失につながる可能性があり、これは、変異よりも転写サイレンシング ( CpG アイランドのエピジェネティックなプロモーターの過剰メチル化によって引き起こされる) によって約 10 倍頻繁に発生します。Vogelstein らが指摘しているように、大腸がんには通常、約 3 ～ 6 個のドライバー変異と 33 ～ 66 個のヒッチハイカーまたはパッセンジャー変異があります。[2]しかし、大腸腫瘍では、隣接する正常に見える大腸粘膜と比較して、腫瘍の遺伝子プロモーター内に約600～800の高度にメチル化されたCpGアイランドがあるのに対し、これらのCpGアイランドは隣接粘膜ではメチル化されていません。[3] [4] [5]エピジェネティックな変化の操作は、がんの予防、検出、治療に大きな期待が寄せられています。[6] [7]さまざまな種類のがんにおいて、腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングや、CpGアイランドのメチル化パターンの変化、ヒストンの修飾、DNA結合タンパク質の調節異常によるがん遺伝子の活性化など、さまざまなエピジェネティックなメカニズムが乱れる可能性があります。現在、これらの疾患のいくつかに使用されている、エピジェネティックな影響を与えるいくつかの薬剤があります。
メカニズム
DNAメチル化
体細胞では、DNA メチル化のパターンは一般に娘細胞に高い忠実度で伝達されます。[8]通常、このメチル化は、高等真核生物の CpG ジヌクレオチドのグアノシンの 5' に位置するシトシンでのみ発生します。[9]しかし、ヒトのエピジェネティックDNA メチル化は、正常細胞と腫瘍細胞で異なります。「正常な」CpGメチル化プロファイルは、腫瘍形成性になる細胞では反転していることがよくあります。[10]正常細胞では、遺伝子プロモーターの前のCpG アイランドは一般にメチル化されておらず、転写活性である傾向がありますが、ゲノム全体の他の個々の CpG ジヌクレオチドはメチル化される傾向があります。しかし、癌細胞では、腫瘍抑制遺伝子プロモーターの前のCpG アイランドはしばしば過剰メチル化され、癌遺伝子プロモーター領域と寄生反復配列の CpG メチル化はしばしば減少します。[11]
腫瘍抑制遺伝子プロモーター領域の過剰メチル化は、それらの遺伝子のサイレンシングにつながる可能性がある。このタイプのエピジェネティック変異により、細胞は制御不能に増殖し、増殖し、腫瘍形成につながる。[10]シトシンにメチル基が追加されると、DNAがヒストンタンパク質の周りにしっかりと巻き付き、転写を受けられないDNA（転写サイレンシングされたDNA）が生じる。プロモーターの過剰メチル化により転写サイレンシングされることが一般的に見られる遺伝子には、細胞周期阻害因子であるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子p16、DNA修復遺伝子であるMGMT、細胞周期調節因子であるAPC 、DNA修復遺伝子であるMLH1、および別のDNA修復遺伝子であるBRCA1がある。 [10] [12]実際、がん細胞はプロモーターの過剰メチル化により、いくつかの主要な腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングに依存する可能性があり、このプロセスはエピジェネティック依存として知られている。[13]
ゲノムの他の部分におけるCpGジヌクレオチドの低メチル化は、インプリンティングの喪失や転移因子の再活性化などのメカニズムにより染色体の不安定性につながる。[14] [15] [16] [17]インスリン様成長因子遺伝子（IGF2）のインプリンティングの喪失は、大腸がんのリスクを高め、新生児のがんリスクを大幅に高めるベックウィズ・ヴィーデマン症候群と関連している。 [18]健康な細胞では、低密度のCpGジヌクレオチドがコーディング領域と非コーディング領域内に見られる。一部の反復配列の発現とセントロメアでの減数分裂組換えは、メチル化によって抑制される[19]
がん細胞のゲノム全体に含まれるメチルシトシンの量は、健康な細胞のゲノムに比べて大幅に少ない。実際、がん細胞のゲノムでは、ゲノム全体の個々の CpG ジヌクレオチドのメチル化が 20～50% 少ない。[14] [15] [16] [17]プロモーター領域にある CpG アイランドは、通常、DNA のメチル化から保護されている。がん細胞では、CpG アイランドは低メチル化されている。 [20] CpG アイランドに隣接する領域は CpG アイランド ショアと呼ばれ、CpG ジヌクレオチドのコンテキストで DNA のメチル化が最も多く発生する場所である。がん細胞は、CpG アイランド ショアで個別にメチル化されている。がん細胞では、CpG アイランド ショアの高メチル化が CpG アイランドに移動する、または CpG アイランドの低メチル化が CpG アイランド ショアに移動して、これらの遺伝要素間の明確なエピジェネティック境界がなくなる。[21]癌細胞では、 DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）の破壊による「全体的な低メチル化」が有糸分裂組換えと染色体再配置を促進し、最終的に有糸分裂中に染色体が適切に分離されない異数性を引き起こす可能性があります。[14] [15] [16] [17]
CpG アイランドのメチル化は遺伝子発現の調節に重要ですが、シトシンのメチル化は不安定な遺伝子変異や前癌細胞状態に直接つながる可能性があります。メチル化されたシトシンは、アミン基の加水分解とチミンへの自発的な変換をより有利にします。それらはクロマチンタンパク質の異常なリクルートメントを引き起こす可能性があります。シトシンのメチル化は、ヌクレオチド塩基の紫外線吸収量を変え、ピリミジン二量体を作ります。突然変異により腫瘍抑制遺伝子部位のヘテロ接合性が失われると、これらの遺伝子は不活性になる可能性があります。複製中の単一塩基対の突然変異も有害な影響を及ぼす可能性があります。[12]
ヒストン修飾
真核生物の DNA は複雑な構造をしています。通常、ヒストンと呼ばれる特殊なタンパク質に巻き付いて、ヌクレオソームと呼ばれる構造を形成します。ヌクレオソームは、H2A、H2B、H3、H4の 4 つのヒストンの 2 セットで構成されています。さらに、ヒストン H1 はヌクレオソーム外でのDNA のパッケージングに寄与します。特定のヒストン修飾酵素は、ヒストンに官能基を追加または削除することができ、これらの修飾は、ヒストンに巻き付いた遺伝子の転写レベルと DNA 複製レベルに影響します。健康な細胞と癌細胞のヒストン修飾プロファイルは異なる傾向があります。
健康な細胞と比較して、癌細胞はヒストンH4のモノアセチル化およびトリメチル化形態の減少（H4acおよびH4me3の減少）を示す。[22]さらに、マウスモデルでは、 p19ARFプロモーターのヒストンH4R3非対称ジメチル化（H4R3me2a）の減少が、腫瘍形成および転移のより進行した症例と相関していることが示されている。[23]マウスモデルでは、腫瘍の成長が続くにつれて、ヒストンH4のアセチル化およびトリメチル化の喪失が増加する。[22]テロメアでの老化の兆候であるヒストンH4リジン16のアセチル化（H4K16ac ）の喪失は、特にアセチル化を失う。一部の科学者は、この特定のヒストンアセチル化の喪失は、SIRT1に特異的なヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤、つまりH4K16に特異的なHDACで対処できるのではないかと期待している。[10] [24]
腫瘍形成に関連するその他のヒストンマークには、ヒストンH3とH4の脱アセチル化の増加（アセチル化の減少）、ヒストンH3リジン4（H3K4me3）のトリメチル化の減少、ヒストンH3リジン9（H3K9me1）のモノメチル化の増加、ヒストンH3リジン27（H3K27me3）のトリメチル化の増加などがあります。これらのヒストン修飾は、遺伝子のCpGアイランドのメチル化の低下（通常は遺伝子を活性化するイベント）にもかかわらず、腫瘍抑制遺伝子をサイレンシングすることができます。[25] [26]
いくつかの研究では、 BRD4のアセチル化ヒストンに対する作用を阻害することに焦点を当てており、これはいくつかの癌に関係するMycタンパク質の発現を増加させることが示されている。BRD4に結合する薬剤の開発プロセスは、チームが採用している協力的でオープンなアプローチとして注目に値する。[27]
腫瘍抑制遺伝子p53はDNA修復を制御し、制御不全の細胞でアポトーシスを誘導することができる。E・ソト・レイエスとF・レシラス・タルガは、 p53発現の制御におけるCTCFタンパク質の重要性を明らかにした。[28] CTCF（CCCTC結合因子）は、p53プロモーターが抑制性ヒストンマークを蓄積するのを防ぐジンクフィンガータンパク質である。特定の種類の癌細胞では、CTCFタンパク質が正常に結合せず、p53プロモーターが抑制性ヒストンマークを蓄積し、p53発現を減少させる。[28]
エピジェネティック機構自体の変異も発生する可能性があり、がん細胞のエピジェネティックプロファイルの変化の原因となる可能性があります。H2Aファミリーのヒストンバリアントは哺乳類で高度に保存されており、クロマチン構造を変更することで多くの核プロセスの調節に重要な役割を果たしています。重要なH2Aバリアントの1つであるH2A.XはDNA損傷をマークし、DNA修復タンパク質のリクルートを促進してゲノムの完全性を回復します。もう1つのバリアントであるH2A.Zは、遺伝子の活性化と抑制の両方で重要な役割を果たします。多くのがんでH2A.Zの高発現が検出され、細胞増殖とゲノム不安定性と有意に関連しています。[11]ヒストンバリアントマクロH2A1は、肝細胞癌など、多くの種類の癌の発症に重要です。[29]その他のメカニズムとしては、H4K16acの減少は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）の活性低下またはSIRT1による脱アセチル化の増加によって引き起こされる可能性がある。[10]同様に、多くのヒストンテールリジンに作用するヒストン脱アセチル化酵素であるHDAC2の不活性化フレームシフト変異は、ヒストンのアセチル化パターンの変化を示す癌と関連している。[30]これらの知見は、酵素阻害または増強を通じてエピジェネティックプロファイルを変化させる有望なメカニズムを示している。さまざまな化合物（薬物、食品、環境）への曝露の結果として生じる毒性学的エピジェネティック変化を捉える新しい分野がトキシコエピジェネティクスである。この分野では、ヒストン修飾の変化とその考えられる結果をマッピングすることに関心が高まっている。[31]
紫外線、電離放射線、環境毒素、代謝化学物質によって引き起こされるDNA 損傷も、ゲノム不安定性やがんを引き起こす可能性があります。二本鎖 DNA 切断 (DSB) に対する DNA 損傷応答は、部分的にヒストン修飾によって媒介されます。DSB では、 MRE11 - RAD50 - NBS1 (MRN) タンパク質複合体が、ヒストン 2A のセリン 129 をリン酸化させる毛細血管拡張性運動失調症変異 (ATM) キナーゼをリクルートします。DNA 損傷チェックポイント 1 のメディエーターである MDC1 がリン酸化ペプチドに結合し、MRN-ATM リクルートとリン酸化の正のフィードバック ループによってH2AXのリン酸化が広がる可能性があります。TIP60はγH2AX をアセチル化し、それがポリユビキチン化されます。 DNA修復乳がん1型感受性タンパク質複合体（BRCA1 -A）のサブユニットであるRAP80は、ヒストンに付着したユビキチンに結合します。BRCA1-Aの活性は、G2/Mチェックポイントで細胞周期を停止させ、DNA修復の時間を確保するか、アポトーシスを開始させます。[32]
マイクロRNA遺伝子サイレンシング
哺乳類では、マイクロRNA （miRNA）がタンパク質をコードする遺伝子の転写活性の約60％を制御している。 [33] miRNAの中には、がん細胞でメチル化関連のサイレンシングを受けるものもある。[34] [35] Let-7とmiR15/16は、 RASとBCL2 がん遺伝子のダウンレギュレーションに重要な役割を果たしており、がん細胞でそれらのサイレンシングが起こる。[18]腫瘍抑制因子として機能するmiRNAであるmiR-125b1の発現低下は、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、グリア細胞がんにおいて観察された。in vitro実験では、miR-125b1が乳がんに関連する2つの遺伝子、 HER2/neuとESR1を標的とすることが示されている。DNAメチル化、具体的には過剰メチル化は、miR-125b1がエピジェネティックにサイレンシングされる主な方法の1つである。乳がん患者では、転写開始部位に近い CpG アイランドの過剰メチル化が観察されました。CTCF 結合の喪失と抑制ヒストンマーク H3K9me3 および H3K27me3 の増加は、DNA メチル化および miR-125b1 サイレンシングと相関しています。機構的には、CTCF は DNA メチル化の広がりを止める境界要素として機能する可能性があります。Soto-Reyes らによる実験結果[36] は、メチル化が miR-125b1 の機能と発現に悪影響を及ぼすことを示しています。したがって、彼らは DNA メチル化が遺伝子のサイレンシングに関与していると結論付けました。さらに、一部の miRNA は乳がんの早期にエピジェネティックにサイレンシングされるため、これらの miRNA は腫瘍マーカーとして有用である可能性があります。[36]異常な DNA メチル化による miRNA 遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングは、がん細胞で頻繁に発生します。正常な乳腺細胞で活性なmiRNAプロモーターのほぼ3分の1が乳がん細胞で過剰メチル化されていることが判明した。これは、タンパク質コード遺伝子で通常観察される割合よりも数倍大きい。[37]
がんにおけるエピジェネティクスの代謝再コーディング
代謝の調節異常により、腫瘍細胞は必要な構成要素を生成するだけでなく、がんの発生と進行をサポートするためにエピジェネティックなマークを調節することができます。がんによって引き起こされる代謝変化は、特にヒストンと DNA の修飾においてエピジェネティックなランドスケープを変化させ、それによって悪性形質転換、不十分な栄養への適応、および転移を促進します。がん細胞の生合成要求を満たすために、がん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子を同時に操作することにより、代謝経路が変化します。[38]がんにおける特定の代謝物の蓄積は、エピジェネティックな酵素を標的とし、エピジェネティックなランドスケープを全体的に変化させることができます。がん関連の代謝変化は、エピジェネティックなマークの遺伝子座特異的な再コーディングにつながります。がんのエピジェネティクスは、1) 代謝物によるがんのエピジェネティクスの用量反応的な調節、2) 代謝酵素の配列特異的なリクルートメント、および 3) 栄養シグナルによるエピジェネティック酵素の標的化を通じて、細胞代謝によって正確に再プログラムできます。[38]分子レベルで代謝プログラミングを調節することに加えて、代謝の再コーディングに影響を与え、効果を発揮する微小環境因子が存在します。これらの影響には、栄養、炎症、悪性組織の免疫反応が含まれます。
マイクロRNAとDNA修復
DNA損傷は癌の主な根本原因であると思われる。[39] [40] DNA修復が不十分な場合、DNA損傷は蓄積する傾向がある。このような過剰なDNA損傷は、エラーを起こしやすいトランスレジョン合成により、 DNA複製中に突然変異エラーを増加させる可能性がある。過剰なDNA損傷は、DNA修復中のエラーによるエピジェネティックな変化も増加させる可能性がある。 [41] [42]このような突然変異やエピジェネティックな変化は癌を引き起こす可能性がある（悪性新生物を参照）。
DNA修復遺伝子の生殖細胞系列変異は、大腸がん症例のわずか2～5％の原因です。[43]しかし、DNA修復不全を引き起こすマイクロRNAの発現変化は、がんと頻繁に関連しており、これらのがんの 重要な原因因子である可能性があります。
特定の miRNA の過剰発現は、特定の DNA 修復タンパク質の発現を直接的に低下させる可能性があります。Wan ら[ 44] は、括弧内に示した miRNA が直接標的とする 6 つの DNA 修復遺伝子について言及しています。ATM (miR-421)、RAD52 (miR-210、miR-373)、RAD23B (miR-373)、MSH2 (miR-21)、BRCA1 (miR-182)、P53 (miR-504、miR-125b) です。最近では、Tessitore らが、[45]は、追加のmiRNAによって直接標的とされるDNA修復遺伝子をさらに挙げており、これにはATM（miR-18a、miR-101）、DNA-PK（miR-101）、ATR（miR-185）、Wip1（miR-16）、MLH1、MSH2およびMSH6（miR-155）、ERCC3およびERCC4（miR-192）、UNG2（mir-16、miR-34cおよびmiR-199a）が含まれる。これらのmiRNAのうち、miR-16、miR-18a、miR-21、miR-34c、miR-125b、miR-101、miR-155、miR-182、miR-185およびmiR-192は、SchnekenburgerおよびDiederich [46]によって、エピジェネティックな低メチル化によって大腸癌で過剰発現していると特定されたmiRNAの一部である。これらの miRNA のいずれかが過剰発現すると、その標的 DNA 修復遺伝子の発現が減少する可能性があります。
散発性大腸がんにおけるMLH1欠損の最大15%は、MLH1発現を抑制するマイクロRNA miR-155の過剰発現によるものと考えられている。 [47]しかし、 DNAミスマッチ修復タンパク質MLH1の発現が低下した68の散発性大腸がんの大部分は、MLH1遺伝子のCpGアイランドのエピジェネティックメチル化による欠損であることが判明した。[48]
神経膠芽腫の28%では、MGMT DNA修復タンパク質が欠損しているが、MGMTプロモーターはメチル化されていない。[49]メチル化されたMGMTプロモーターを持たない神経膠芽腫では、マイクロRNA miR-181dのレベルはMGMTのタンパク質発現と逆相関しており、miR-181dの直接の標的はMGMT mRNA 3'UTR（ MGMT mRNAの3つの主要な非翻訳領域）である。[49]したがって、神経膠芽腫の28%では、miR-181dの発現増加とDNA修復酵素MGMTの発現低下が原因因子である可能性がある。神経膠芽腫の29～66% [49] [50]では、 MGMT遺伝子のエピジェネティックなメチル化によりDNA修復が欠損しており、MGMTのタンパク質発現が低下している。
ATフックを特徴とする高移動度グループA（HMGA）タンパク質は、転写を調節できる小さな非ヒストンクロマチン関連タンパク質です。マイクロRNAはHMGAタンパク質の発現を制御し、これらのタンパク質（HMGA1およびHMGA2）は構造的なクロマチン転写制御要素です。Palmieriら[51]は、正常組織ではHGMA1およびHMGA2遺伝子がmiR-15、miR-16、miR-26a、miR-196a2およびLet-7aによって標的とされ（したがって発現が大幅に減少する）ことを示しました。
HMGA の発現は、分化した成体組織ではほとんど検出されないが、多くの癌で上昇している。HGMA タンパク質は、モジュラー配列構成を特徴とする約 100 個のアミノ酸残基のポリペプチドである。これらのタンパク質には、AT フックと呼ばれる 3 つの非常に正に帯電した領域があり、DNA の特定の領域にある AT に富む DNA ストレッチの副溝に結合する。甲状腺癌、前立腺癌、子宮頸癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌などのヒト腫瘍では、HMGA1a および HMGA1b タンパク質が大幅に増加している。[52]リンパ系細胞を標的とした HMGA1 を持つトランスジェニックマウスは、悪性リンパ腫を発症し、HMGA1 の高発現が癌に関連しているだけでなく、HMGA1遺伝子が癌を引き起こすオンコジーンとして作用する可能性があることを示している。[53] Baldassarre らは、[54] HMGA1 タンパク質が DNA 修復遺伝子BRCA1のプロモーター領域に結合し、BRCA1プロモーター活性を阻害することを示した。また、乳がんのわずか11％にBRCA1遺伝子の過剰メチル化が見られたものの、進行性乳がんの82％ではBRCA1タンパク質の発現が低く、こうした低下のほとんどはHMGA1タンパク質の高レベルによるクロマチンリモデリングによるものであることも示されました。
HMGA2タンパク質はERCC1のプロモーターを特異的に標的とし、このDNA修復遺伝子の発現を低下させる。[55] ERCC1タンパク質の発現は評価した47例の大腸癌の100%で欠損していた（HGMA2がどの程度関与しているかは不明である）。[56]
Palmieri ら[51] は、 HMGA遺伝子を標的とする各 miRNA が、研究対象となったほぼすべてのヒト下垂体腺腫において、正常な下垂体と比較して大幅に減少していることを示した。これらの HMGA 標的 miRNA のダウンレギュレーションと一致して、HMGA1 および HMGA2 特異的 mRNA の増加が観察された。これらの microRNA のうち 3 つ (miR-16、miR-196a、Let-7a) [46] [57]はメチル化されたプロモーターを持っているため、大腸がんで発現が低い。これらのうち miR-15 と miR-16 の 2 つは、コード領域がヒストン脱アセチル化酵素の活性により、がんでエピジェネティックにサイレンシングされている。[58]これらの microRNA の発現が低い場合、HMGA1 および HMGA2 タンパク質の発現が高レベルになる。 HMGA1とHMGA2はBRCA1とERCC1 DNA修復遺伝子を標的とし、その発現を低下させる。そのためDNA修復が低下し、癌の進行に寄与する可能性がある。[40]
DNA修復経路
このセクションのチャートには、頻繁に使用されるDNA損傷因子、それらが引き起こすDNA損傷の例、およびこれらのDNA損傷に対処する経路が示されています。少なくとも169の酵素がDNA修復に直接使用されるか、DNA修復プロセスに影響を与えます。[59]これらのうち83は、チャートに示されている5種類のDNA損傷の修復に直接使用されます。
これらの修復プロセスの中心となる、よりよく研究されている遺伝子のいくつかを図に示します。赤、灰色、またはシアンで示された遺伝子の指定は、さまざまな種類の癌で頻繁にエピジェネティックに変化している遺伝子を示しています。赤、灰色、またはシアンで強調表示された各遺伝子に関するウィキペディアの記事では、エピジェネティックな変化と、これらのエピミューテーションが見られる癌について説明しています。2つの広範な実験調査記事[60] [61]でも、癌におけるこれらのエピジェネティックなDNA修復欠陥のほとんどが文書化されています。
赤で強調表示された遺伝子は、さまざまな癌においてエピジェネティックなメカニズムによって頻繁に減少または抑制されます。これらの遺伝子の発現が低いかまったくない場合、DNA 損傷が蓄積する可能性があります。これらの損傷を越えた複製エラー (損傷乗り越え合成を参照) は、突然変異の増加、そして最終的には癌につながる可能性があります。正確なDNA 修復経路における DNA 修復遺伝子のエピジェネティックな抑制は、発癌の中心であると思われます。
灰色で強調表示された 2 つの遺伝子RAD51とBRCA2 は、相同組み換え修復に必要です。これらの遺伝子は、特定の癌でエピジェネティックに過剰発現する場合もあれば、過小発現する場合もあります。RAD51とBRCA2に関する Wikipedia の記事に示されているように、このような癌では通常、他の DNA 修復遺伝子にエピジェネティックな欠陥があります。これらの修復欠陥により、修復されない DNA 損傷が増加する可能性があります。これらの癌で見られるRAD51とBRCA2の過剰発現は、このような過剰な DNA 損傷を少なくとも部分的に処理するために、代償的なRAD51または BRCA2 の過剰発現と相同組み換え修復の増加を求める選択圧を反映している可能性があります。RAD51 またはBRCA2が過小発現している場合、それ自体が修復されない DNA 損傷の増加につながります。これらの損傷を越えた複製エラー（損傷乗り越え合成を参照）は突然変異や癌の増加を引き起こす可能性があるため、 RAD51またはBRCA2の発現低下はそれ自体が発癌性となる可能性があります。
シアン色で強調表示された遺伝子は、マイクロホモロジー媒介末端結合(MMEJ) 経路にあり、癌でアップレギュレーションされています。MMEJ は、二重鎖切断に対するエラーが発生しやすい不正確な修復経路です。二重鎖切断の MMEJ 修復では、両方の対になった鎖間の 5 ～ 25 の相補的塩基対の相同性は鎖を整列させるのに十分ですが、不一致の末端 (フラップ) が通常存在します。MMEJ は、鎖が結合している余分なヌクレオチド (フラップ) を除去し、次に鎖を連結して完全な DNA 二重らせんを作成します。MMEJ は、ほとんどの場合、少なくとも小さな欠失を伴うため、変異誘発経路となります。[62] MMEJのフラップエンドヌクレアーゼである FEN1は、プロモーターの低メチル化によってエピジェネティックに増加し、乳がん、[63]前立腺がん、[64]胃がん、[65] [66]神経芽腫、[67 ]膵臓がん、[68]肺がんの大半で過剰発現しています。[69] PARP1も、プロモーター領域のETS部位がエピジェネティックに低メチル化されている場合に過剰発現し、子宮内膜がん、 [70] BRCA変異卵巣がん、[71] BRCA変異漿液性卵巣がんへの進行に寄与しています。 [72] MMEJ経路の他の遺伝子も多くのがん（概要についてはMMEJを参照）で過剰発現しており、青色で示されています。
DNA修復遺伝子におけるエピミューテーションの頻度
正確なDNA修復経路で機能するDNA修復タンパク質の欠損は、突然変異のリスクを高めます。DNAミスマッチ修復[73] [74]または相同組換え修復（HRR）[75]に変異がある細胞では、突然変異率が大幅に増加します。34のDNA修復遺伝子のいずれかに遺伝性の変異を持つ人は、がんのリスクが高くなります（DNA修復の欠陥とがんリスクの増加を参照）。
散発性癌では、DNA修復の欠陥はDNA修復遺伝子の変異によるものであることが時々見られますが、DNA修復遺伝子の発現の低下または欠如は、遺伝子発現を低下または抑制するエピジェネティックな変化によることがはるかに多くあります。たとえば、順番に検査された113の大腸癌のうち、DNA修復遺伝子MGMTにミスセンス変異があったのは4例のみでしたが、大多数はMGMTプロモーター領域のメチル化（エピジェネティックな変化）によりMGMT発現が低下していました。 [76]同様に、DNA修復遺伝子PMS2発現を欠くミスマッチ修復欠損大腸癌119例のうち、6例でPMS2遺伝子の変異によりPMS2タンパク質が欠損していましたが、103例でPMS2発現が欠損していたのは、その対合パートナーであるMLH1がプロモーターのメチル化により抑制されていたためです（PMS2タンパク質はMLH1がないと不安定です）。[48]他の10例では、PMS2発現の消失は、MLH1をダウンレギュレーションするマイクロRNAであるmiR-155のエピジェネティック過剰発現によるものと考えられる。[47]
DNA 修復遺伝子のエピジェネティック欠陥は、癌でよく見られます。表では、複数の癌について、対象 DNA 修復遺伝子の発現低下または欠如について評価し、示されている頻度は、癌が遺伝子発現のエピジェネティック欠陥を有していた頻度です。このようなエピジェネティック欠陥は、癌が発生したと思われる癌の周囲の領域欠陥でも頻繁に（ただし、頻度はやや低い）見られるため、発癌の初期段階で発生すると考えられます（表を参照）。
がんは、1 つ以上の DNA 修復酵素の発現がエピジェネティックに低下することで頻繁に発生するようです。DNA 修復が低下すると、DNA 損傷が蓄積する可能性があります。これらの DNA 損傷のいくつかを過ぎたエラーが発生しやすいトランスレジョン合成により、選択的利点を持つ突然変異が発生する可能性があります。選択的利点を持つクローン パッチが成長して近隣の細胞に勝ち、フィールド欠陥を形成する可能性があります。DNA修復が低下した細胞に明らかな選択的利点はありませんが、選択的に有利な突然変異を持つ細胞が複製されるときに、DNA 修復遺伝子のエピ変異が乗客として運ばれる可能性があります。DNA 修復遺伝子のエピ変異と選択的利点を持つ突然変異の両方を持つ細胞では、さらに DNA 損傷が蓄積し、今度は、さらに選択的利点を持つ突然変異が発生する可能性があります。したがって、DNA 修復のエピジェネティック欠陥は、がんのゲノムにおける突然変異の高頻度の特徴に寄与し、がんの発がん進行を引き起こす可能性があります。
がんはゲノム不安定性が高く、突然変異の頻度が高い。ゲノム突然変異の頻度が高いと、がん遺伝子を活性化し、腫瘍抑制遺伝子を不活性化する特定の突然変異が発生する可能性が高くなり、発がんにつながる。全ゲノム配列に基づくと、がんはゲノム全体で数千から数十万の突然変異を持っていることがわかっている。[87] （がんの突然変異頻度も参照）。比較すると、ヒトの世代間（親から子）の全ゲノムの突然変異頻度は、1世代あたり約70の新しい突然変異である。[88] [89]ゲノムのタンパク質コード領域では、親/子世代間の突然変異は約0.35しかありません（世代あたり1つの変異タンパク質未満）。[90] 100歳の一卵性双生児の血液細胞の全ゲノム配列を解析したところ、体細胞の違いは8つしか見つからなかったが、血液細胞の20％未満で発生する体細胞変異は検出されなかった。[91]
DNA損傷は、エラーを起こしやすいトランスレジョン合成を通じて突然変異を引き起こす可能性があるが、DNA損傷は、不完全なDNA修復過程でエピジェネティックな変化を引き起こす可能性もある。[41] [42] [92] [93]エピジェネティックなDNA修復欠陥によって蓄積するDNA損傷は、がんの多くの遺伝子に見られるエピジェネティックな変化の増加の原因となり得る。初期の研究では、限られた数の転写プロモーターに注目し、Fernandezら[94]は855個の原発性腫瘍のDNAメチル化プロファイルを調べた。各腫瘍タイプを対応する正常組織と比較すると、729個のCpGアイランド部位（評価した1322個のCpG部位の55%）で異なるDNAメチル化が示された。これらの部位のうち、496個は高メチル化（抑制）され、233個は低メチル化（活性化）されていた。このように、腫瘍ではエピジェネティックなプロモーターメチル化変化のレベルが高い。これらのエピジェネティックな変化の一部は、がんの進行に寄与する可能性があります。
エピジェネティック発がん物質
さまざまな化合物がエピジェネティック発がん物質であると考えられています。これらは腫瘍の発生率を高めますが、変異原活性を示しません（再生の増加に伴う腫瘍を引き起こす毒性化合物または病原体も除外する必要があります）。例としては、ジエチルスチルベストロール、亜ヒ酸塩、ヘキサクロロベンゼン、ニッケル化合物などがあります。
多くの催奇形性物質は、エピジェネティックなメカニズムによって胎児に特定の効果を及ぼす。[95] [96]エピジェネティックな効果は、ジエチルスチルベストロールなどの催奇形性物質の影響を影響を受けた子供の生涯にわたって維持する可能性があるが、父親の曝露または2代目以降の子孫の出生異常の可能性は、理論的根拠と証拠の欠如により一般的に否定されている。[97]しかし、男性を介したさまざまな異常が実証されており、さらに存在する可能性が高い。[98] 5-アザシチジン（DNAに組み込まれると低メチル化を引き起こすシチジンのメチル化不可能な類似体）の製剤であるVidazaのFDAラベル情報には、この薬を使用している間は「男性は子供をもうけないように助言されるべきである」と記載されており、治療を受けた雄のマウスで生殖能力の低下、胚損失の増加、および胚の異常な発達の証拠が挙げられている。[99]ラットでは、モルヒネに曝露した雄の子孫に内分泌の違いが観察された。[100]マウスでは、ジエチルスチルベステロールの第二世代の影響はエピジェネティックなメカニズムによって起こることが報告されている。[101]
がんのサブタイプ
皮膚がん
メラノーマはメラノサイトから発生する致命的な皮膚癌です。メラノサイトからメラノーマ細胞への移行には、いくつかのエピジェネティックな変化が関与していることが知られています。これには、DNA 配列に変化をもたらさずに受け継がれる DNA メチル化や、一定期間紫外線にさらされた表皮の腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングが含まれます。 [102]腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングは、DNA メチル化、DNA メチルトランスフェラーゼ、ヒストンアセチル化のエピジェネティックな変化に関連する光発癌につながります。 [102]これらの変化は、対応する酵素の調節不全の結果です。これらの酵素には、いくつかのヒストンメチルトランスフェラーゼとデメチラーゼが含まれます。[103]
前立腺がん
北米だけで、年間約35,000人の男性が前立腺がんにより死亡し、約220,000人の男性が前立腺がんと診断されています。[104]前立腺がんは男性のがんによる死亡原因の第2位であり、生涯のうちに6人に1人がこの病気にかかります。[104]ヒストンのアセチル化とDNAメチル化の変化は、前立腺がんに影響を及ぼすさまざまな遺伝子で発生し、ホルモン反応に関与する遺伝子でも確認されています。[105]前立腺がんの90%以上は、GSTP1遺伝子プロモーターのCpGアイランドの過剰メチル化による遺伝子サイレンシングを示し、さまざまな酸化剤や発がん物質によって引き起こされるゲノム損傷から前立腺細胞を保護します。[106]リアルタイムメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）は、他の多くの遺伝子も過剰メチル化されていることを示唆しています。[106]前立腺における遺伝子発現は栄養や生活習慣の変化によって調節される可能性がある。[107]
子宮頸がん
女性で2番目に多い悪性腫瘍は浸潤性子宮頸がん（ICC）であり、浸潤性子宮頸がん（ICC）全体の50％以上が発癌性 ヒトパピローマウイルス16（HPV16 ）によって引き起こされます。[108]さらに、子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）は主に発癌性HPV16によって引き起こされます。[108]多くの場合と同様に、がんの原因因子は、感染からがんの発症まで常に直接的な経路をたどるわけではありません。ゲノムのメチル化パターンは浸潤性子宮頸がんと関連付けられています。HPV16L1領域内では、検査された14のCpGサイトで、CIN3+のメチル化が、 CIN3のない女性のHPV16ゲノムよりも有意に高くなっています。[108] HPV16上流調節領域で検査された16のCpGサイトのうち2つだけが、CIN3+のメチル化の増加と関連していることがわかりました。[108]これは、感染からがんへの直接的な経路が、子宮頸部上皮内腫瘍において前がん状態に迂回することがあるということを示唆している。さらに、研究対象となった5つの宿主核遺伝子のほとんどで、CpG部位のメチル化の増加が低レベルで認められ、TERT 5/5、 DAPK1 1/4 、RARB 2/5 、MAL、CADM1が含まれていた。[108 ]さらに、ミトコンドリアDNAのCpG部位の1/3がCIN3+のメチル化の増加と関連していた。 [108]したがって、CIN3+とHPV16 L1オープンリーディングフレームのCpG部位のメチル化の増加との間には相関関係がある。[108]これは、将来のがん性および前がん性の子宮頸部疾患のスクリーニングのための潜在的なバイオマーカーとなる可能性がある。[108]
白血病
最近の研究では、混合系統白血病（MLL）遺伝子は、異なる染色体上の他の遺伝子と再配置および融合することで白血病を引き起こすことが示されており、これはエピジェネティック制御下のプロセスです。 [109] MLLの変異は、白血病に関連する転座または挿入の正しい制御領域をブロックし、HOX遺伝子によって制御される悪性形質転換を引き起こします。[110]これが白血球の増加につながります。白血病関連遺伝子は、エピジェネティクス、シグナル伝達、転写制御、およびエネルギー代謝を制御する同じ経路によって管理されています。感染症、電磁場、出生体重の増加が白血病の原因となる可能性があることが示唆されています。[111]
肉腫
米国では毎年約15,000件の新規肉腫症例があり、2014年には約6,200人が米国で肉腫で死亡すると予測されています。[112]肉腫は、例えば軟骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、（胞状および胎児性）横紋筋肉腫など、組織学的に異質な多数のまれな間葉系腫瘍で構成されています。肉腫では、いくつかのがん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子がエピジェネティックに変化しています。これらには、APC、CDKN1A、CDKN2A、CDKN2B、エズリン、FGFR1、GADD45A、MGMT、STK3、STK4、PTEN、RASSF1A、WIF1、およびいくつかのmiRNAが含まれます。[113] PRC1複合体のBMI1成分などのエピジェネティック修飾因子の発現は、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、および骨肉腫で調節解除されており、PRC2複合体のEZH2成分の発現は、ユーイング肉腫と横紋筋肉腫で変化しています。同様に、別のエピジェネティック修飾因子であるLSD1ヒストン脱メチル化酵素の発現は、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、および横紋筋肉腫で増加しています。ユーイング肉腫におけるEZH2の薬剤標的化と阻害[114] 、またはいくつかの肉腫におけるLSD1の薬剤標的化と阻害[115]は、これらの肉腫における腫瘍細胞の増殖を阻害する。
肺癌
肺がんは米国で2番目に多いがんであり、男性と女性の死亡原因の第1位です。肺がんによる新規症例は約216,000件、死亡者は160,000人と推定されています。[116]
肺癌の発生と進行は、遺伝的要因、エピジェネティック要因、環境的要因の相互作用の結果である。肺癌のほとんどの症例は、EGFR、KRAS、STK11 ( LKB1としても知られる)、TP53 ( p53としても知られる)、CDKN2A ( p16またはINK4aとしても知られる)の遺伝子変異が原因である[117] [118] [119]。肺癌の最も一般的なタイプは、 p16 の不活性化である。 p16 は、主にヒトに発生する腫瘍抑制タンパク質である。変異の機能的意義は、マウス、ネコ、イヌ、サル、ウシを含む多くの他の種でテストされた。これらの複数の重複しないクローンの同定は、まったく驚くべきことではなかった。なぜなら、同じプローブを使用したズーブロットの低ストリンジェンシーハイブリダイゼーションでも、テストしたすべての種で 10-15 個の陽性 EcoRI フラグメントが明らかになったからである。[120]
識別方法
これまで、エピジェネティックプロファイルは特定の研究チームによって精査されている個々の遺伝子に限定されていました。しかし最近では、科学者は癌細胞と健康な細胞全体のゲノムプロファイルを決定するために、よりゲノム的なアプローチに移行しています。[10]
細胞内の CpG メチル化を測定するための一般的なアプローチは次のとおりです。
- 亜硫酸水素塩シーケンシング
- 複合亜硫酸塩制限分析(COBRA)
- メチル化特異的PCR
- メシーライト
- パイロシーケンシング
- 制限ランドマークゲノムスキャン
- 任意プライムPCR
- HELPアッセイ（ライゲーション媒介PCRによるHpaII微小断片濃縮）
- メチルCpG結合ドメインタンパク質に特異的な抗体を用いたクロマチン免疫沈降ChIP-Chip
- メチル化DNA免疫沈降法メチル-DIP
- DNAマイクロアレイによる遺伝子発現プロファイル ：脱メチル化剤による治療前後の癌細胞株のmRNAレベルの比較
亜硫酸水素塩シーケンシングはCpGメチル化を測定するためのゴールドスタンダードと考えられているため、他の方法を使用する場合は、通常、亜硫酸水素塩シーケンシングを使用して結果を確認します[1]。癌細胞と健康な細胞におけるヒストン修飾プロファイルを決定するための一般的なアプローチには以下が含まれます。[10]
- 質量分析
- クロマチン免疫沈降アッセイ
診断と予後
研究者たちは、様々なタイプやサブタイプのがんの特定のエピジェネティックプロファイルを特定し、これらのプロファイルをツールとして使用して、より具体的かつ正確に個人を診断することを目指しています。[10]エピジェネティックプロファイルは変化するため、科学者はさまざまなエピゲノムプロファイルを使用して、患者の特定のがんの進行段階や悪性度を判断したいと考えています。たとえば、細胞死関連タンパク質キナーゼ（DAPK）、p16、上皮膜タンパク質3 （EMP3）をコードする遺伝子の過剰メチル化は、より悪性度の高い肺がん、大腸がん、脳腫瘍に関連付けられています。[17]この種の知識は、医師が患者を診断し、治療を選択する方法に影響を与える可能性があります。
患者の治療に影響を与えるもう一つの要因は、特定の治療に対する患者の反応を知ることです。がん細胞の個別化されたエピゲノムプロファイルは、この分野への洞察を提供します。たとえば、MGMTは、ヌクレオチドのグアニンへのアルキル基の付加を逆転させる酵素です。[121]しかし、グアニンのアルキル化は、DNAを破壊して細胞死を引き起こすために作用するいくつかの化学療法薬のメカニズムです。[122] [123] [124] [125]そのため、がん細胞内のMGMTをコードする遺伝子が過剰メチル化され、事実上サイレンシングまたは抑制されている場合、グアニンをメチル化することによって作用する化学療法薬は、機能的なMGMT酵素を持つがん細胞よりも効果的になります。
エピジェネティックバイオマーカーは分子予後診断のツールとしても利用できる。原発腫瘍および縦隔 リンパ節 生検サンプルでは、CDKN2AとCDH13の両方の過剰メチル化が、癌の再発を早め、患者の死亡率を高めるリスクの増加を示すマーカーとして機能している。[126]
処理
ヒストンの構造変化によるプロトオンコ領域と腫瘍抑制配列のエピジェネティック制御は、癌の形成と進行に役割を果たしている。[127]エピジェネティック変化を逆転させる医薬品は、さまざまな癌に効果がある可能性がある。[105] [127] [128]
最近、特定の癌組織型とエピジェネティックな変化との関連が、新しいエピドラッグの開発を促進することが明らかになっています。[129]薬剤開発は、主にDNAメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の改変に焦点を当ててきました。[130]
癌細胞の逆メチル化パターンを特異的に標的とする薬剤には、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤のアザシチジン[131] [132]やデシタビン[133] [134]などがある。これらの低メチル化剤は、異常な骨髄幹細胞によって生成される血液がんである骨髄異形成症候群[ 135]の治療に用いられる。[12]これらの薬剤は、活性DNAメチルトランスフェラーゼの3種類すべてを阻害し、毒性が強いと考えられていたが、低用量で使用すると有効であることが証明され、骨髄異形成症候群から白血病への進行を抑制した。[136]
ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は、 T細胞リンパ腫の治療に有効性を示している。2つのHDAC阻害剤、ボリノスタットとロミデプシンが食品医薬品局によって承認されている。[137] [138]しかし、これらのHDAC阻害剤は、対象のヒストンに加えて多くのタンパク質のアセチル化状態を変化させるため、治療薬としてこのような阻害剤を使用する効率を高めるには、患者反応の分子レベルでの根底にあるメカニズムの知識が必要である。 [18] HDAC阻害剤による治療は、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤が転写を抑制した後、遺伝子の再活性化を促進することがわかっている。[139] パノビノスタットは、骨髄腫の特定の状況に対して承認されている。[140]
研究中の他の医薬品ターゲットとしては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ（KMT）とタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（PRMT）がある。[141]前臨床研究では、ルナシンが潜在的に有益なエピジェネティック効果を持つ可能性があることが示唆されている。[142]
エピジェネティック療法
がんのエピジェネティック療法は、がん細胞の有望な治療法であることが示されています。エピジェネティック不活性化は、細胞の成長、特にがん細胞の増殖を制御するために不可欠な遺伝子を標的とするため、がん細胞にとって理想的なターゲットです。腫瘍の成長を抑制し、がん治療療法に対して細胞を敏感にするためには、これらの遺伝子を再活性化することが重要です。[143]一般的な化学療法は、体内のがん細胞を殺して除去することを目的としています。細胞の遺伝子変異によって開始されたがんは、通常、永久的で、元に戻すことはほぼ不可能です。これは、エピジェネティック異常を引き起こすがんは元に戻すことができ、細胞が正常な機能に戻ることができるという点で、エピジェネティックがんとは異なります。エピジェネティックメカニズムを元に戻せるのは、ヒストンと DNA の改変によってサイレンシングされている遺伝子のコーディングが変更されていないためです。[144]
がん細胞におけるエピジェネティックな変化には主に 2 つの種類があり、DNA メチル化とヒストン修飾として知られています。これらの変化を阻害することがエピジェネティック療法の目的です。DNA メチルトランスフェラーゼ (DNMT) とヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) は、がん細胞のエピジェネティックな修飾の主な触媒です。[145]エピジェネティック療法の目的は、このメチル化を抑制し、これらの修飾を逆転させて、がん細胞がもはや増殖せず、腫瘍抑制が新しい機能である新しいエピゲノムを作成することです。合成薬は、ヒストン修飾と DNA メチル化を引き起こす酵素を阻害する能力があるため、エピジェネティック療法のツールとして使用されます。併用療法は、複数の合成薬を使用するエピジェネティック療法の 1 つの方法であり、これらの薬には、低用量の DNMT 阻害剤と HDAC 阻害剤が含まれます。これらの薬を併用すると、DNA メチル化とヒストン修飾のつながりを標的にすることができます。[146]
DNAメチル化に関連した癌に対するエピジェネティック療法の目標は、DNAのメチル化を減少させ、腫瘍抑制に関連する遺伝子のサイレンシングを減少させることである。[147] DNAのメチル化を減少させることに関連する用語は、低メチル化として知られる。米国食品医薬品局（FDA）は現在、臨床試験の実施を通じて、骨髄異形成症候群（MDS）患者の治療に使用した場合に有望な結果を示した1つの低メチル化剤を承認している。[148]この低メチル化剤は、5-アザシチジンの強力な類似体として知られており、すべてのDNAメチルトランスフェラーゼを分解対象として低メチル化を促進するように作用する。[147]
参照
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