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3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）は、錠剤ではエクスタシー、結晶ではモリーとして一般的に知られており、 [ 21 ] [ 22 ]刺激作用と軽度の幻覚作用を持つエンタクトゲンである。[ 19 ] [ 23 ] [ 24 ]
MDMAは1912年にメルク社の化学者アントン・ケリッシュによって初めて合成されました。[ 25 ] 1970年代から精神療法を強化するために使用され、1980年代にはストリートドラッグとして人気になりました。[ 26 ] [ 27 ] MDMAはダンスパーティー、レイブ、エレクトロニックダンスミュージックとよく関連付けられています。[ 28 ]エクスタシーとして販売されている錠剤には、エフェドリン、アンフェタミン、メタンフェタミンなどの他の物質が混ざっている場合があります。[ 26 ] 2016年には、15歳から64歳までの約2100万人がエクスタシーを使用しました（世界人口の0.3%）。[ 29 ] 2017年の時点で、米国では約7%の人が人生のある時点でMDMAを使用したことがあり、0.9%の人が過去1年間に使用しました。[ 30 ] MDMAを1回服用した場合の致死リスクは、2万件に1件から5万件に1件と推定されている。[ 31 ]
向社会的な効果があるとされる薬理作用には、感覚の変化、エネルギーの増加、共感、快感などがある。[ 24 ] [ 26 ]経口摂取した場合、効果は30～45分で現れ、3～6時間持続する。[ 14 ] [ 27 ]短期的な副作用には、歯ぎしり、視界のぼやけ、発汗、頻脈などがあり、[ 26 ]長期使用は依存症、記憶障害、妄想、睡眠障害にもつながる可能性がある。体温上昇と脱水による死亡例も報告されている。MDMAは主に脳の一部で神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリンの放出を増加させることで作用する。 [ 26 ] [ 27 ]これは置換アンフェタミン系の薬物に属する。[ 10 ] [ 32 ] MDMAは、メスカリン（幻覚剤）、メタンフェタミン（覚醒剤）や、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンなどの内因性モノアミン神経伝達物質と構造的に類似している。 [ 33 ]
MDMAは少数の国で限られた医療用途が承認されているが[ 34 ]、ほとんどの管轄区域では違法である[ 35 ] 。MDMAを用いた心理療法は、心理療法単独と比較してPTSDの症状、反応、寛解率を大幅に改善する可能性があるが、エビデンスの確実性は低く、安全性データも限られており、一時的な有害事象が増加する場合がある[ 36 ] 。米国では、食品医薬品局（FDA）がMDMAに画期的治療薬としての地位を与えている（ただし、米国では現在臨床適応症はない）[ 37 ] 。カナダでは、カナダ保健省への申請と承認により、MDMAの限定的な流通が許可されている[ 38 ]。オーストラリアでは、特別に認可された精神科医によってPTSDの治療に処方される可能性がある[ 39 ] 。
MDMAはレイブ文化において最も好まれる薬物とみなされることが多く、クラブ、フェスティバル、ハウスパーティーでも使用されています。[ 16 ]レイブ環境では、音楽や照明の感覚効果は薬物と非常に相乗効果を発揮することがよくあります。MDMAの幻覚性アンフェタミン特性は、レイブ環境において使用者に複数の魅力的な側面を提供します。一部の使用者は、薬物の抑制軽減効果による集団的連帯感を楽しむ一方、薬物の刺激効果のためにパーティーの燃料として使用する人もいます。[ 40 ] MDMAは他の刺激剤よりも使用頻度が低く、通常は週に1回未満です。[ 41 ]
MDMAは、 LSD [ 42 ] 、シロシビンキノコ、2C-B、ケタミンなどの他の精神活性薬と併用されることがあります。LSDとの併用は「キャンディフリッピング」と呼ばれています[ 42 ] 。2C -Bとの併用は「ネクサスフリッピング」と呼ばれています。この組み合わせでは、ほとんどの人が最初にMDMAを服用し、ピークが過ぎるまで待ってから2C-Bを服用します[ 43 ] 。
MDMAは、アルコール、メタンフェタミン、SSRIなどの処方薬と併用されることが多いが、MDMAはSSRIと複数の薬物相互作用を起こす。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]リトナビルとの併用によるMDMAの生命を脅かす症例が3件報告されている。[ 47 ]リトナビルは、精神活性薬、抗精神病薬、非精神活性薬など、幅広い薬物と重篤で危険な薬物相互作用を起こす。[ 48 ]
広く禁止される前は、精神療法で限定的に使用されていました。[ 8 ] [ 10 ] [ 49 ] 2017年に米国食品医薬品局（FDA）は、心的外傷後ストレス障害（PTSD）に対するMDMA補助精神療法に画期的治療指定を与えました。 [ 50 ] [ 51 ]
MDMAは少数の国で限られた医療用途が承認されているが[ 52 ]、ほとんどの管轄区域では違法である[ 53 ] 。カナダでは、カナダ保健省への申請と承認により、MDMAの限定的な流通が許可されている[ 54 ]。オーストラリアでは、特別に認可された精神科医によってPTSDの治療に処方されることがある[ 55 ] 。
最大353名の参加者を対象とした14件の系統的レビューでは、MDMAを用いた心理療法は、心理療法単独と比較してPTSDの症状、反応、寛解率を大幅に改善する可能性があることが示唆されているが、エビデンスの確実性は低く、安全性データは限られており、一時的な有害事象の増加がいくつか報告されている。[ 36 ]
一部の研究者は、一般的に幻覚剤は治療目的で使用される「スーパープラセボ」として作用する可能性があると提唱している。 [ 56 ] [ 57 ]
少量のMDMAは、一部の宗教実践者によって祈りや瞑想を高めるための幻覚剤として使用されています。[ 58 ] MDMAはニューエイジのスピリチュアルな実践の補助として使用されてきました。[ 59 ]
MDMAはエクスタシー（略して「E」、「X」、または「XTC」）として広く知られるようになり、通常は錠剤の形態を指しますが、この用語には不純物や希釈剤が含まれている可能性も含まれる場合があります。英国では「マンディ」、米国では「モリー」という俗称で、不純物が含まれていないと考えられる結晶粉末状のMDMAを指します。[ 2 ] [ 3 ] [ 60 ] MDMAは塩酸塩の形で、バラの結晶またはジェルカプセルの形で販売されています。[ 61 ] [ 62 ] MDMA錠剤は、ポップカルチャーのキャラクターを描いた形状のものも見られます。これらはまとめて「ファンタブレット」と呼ばれることもあります。[ 63 ] [ 64 ]
サッサフラス油の世界的な供給不足（この問題は改良された、または代替の現代的な合成方法の使用によって大部分が緩和されている）が一因となり、モリーとして販売されている物質の純度は大きく異なることが判明している。これらの物質の中には、MDMAに加えて、またはMDMAの代わりに、メチロン、エチロン、MDPV、メフェドロン、または一般的にバスソルトとして知られる化合物群のいずれかを含むものがある。 [ 3 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]粉末MDMAは、純粋なMDMAから純度30～40％の砕いた錠剤まで様々である。[ 10 ] MDMA錠剤は、薬物を希釈して利益を増やすために添加される増量剤（特に乳糖）や結合剤のため、一般的に純度が低い。[ 10 ]エクスタシーとして販売されている錠剤には、3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(MDA)、3,4-メチレンジオキシエチルアンフェタミン(MDEA)、その他のアンフェタミン誘導体、カフェイン、オピオイド、または鎮痛剤が含まれていることがあります。[ 8 ]一部の錠剤には、MDMA がほとんどまたはまったく含まれていません。 [ 8 ] [ 10 ] [ 65 ]押収されたエクスタシー錠剤に MDMA 様の不純物が含まれている割合は、年ごとおよび国ごとに変動しています。[ 10 ]製剤中の MDMA の平均含有量は 70 ～ 120 mg で、純度は 1990 年代以降増加しています。[ 8 ]
MDMAは通常経口摂取される。鼻から吸入されることもある。[ 26 ]
一般的に、MDMA使用者は経口摂取後30～60分以内に主観的な効果が現れ始め、75～120分で効果がピークに達し、その後約3.5時間効果が持続すると報告している。[ 66 ] MDMAの望ましい短期的な精神活性効果としては、以下のようなものが報告されている。
MDMAによって引き起こされる体験は、投与量、環境、および使用者によって異なります。[ 8 ]誘発される変性状態の変動性は、他のサイケデリック薬と比較して低いです。たとえば、パーティーで使用されるMDMAは、運動活動の増加、自己意識の低下、および周囲の認識の低下と関連付けられています。静かな環境で集中しているときに、個人または小グループでMDMAを使用すると、明晰さ、集中力、環境の美的側面に対する感受性の増加、感情の認識の向上、およびコミュニケーション能力の向上と関連付けられています。[ 16 ] [ 68 ]精神療法環境では、MDMAの効果は、幼児的な考え、気分の不安定さ、および子供時代の経験に関連する記憶と気分によって特徴付けられています。[ 68 ] [ 69 ]
MDMAは、共感を誘発する効果があるため、 「共感誘発性」薬物として説明されてきました。 [ 70 ] [ 71 ]いくつかの研究の結果は、他者への共感の増加効果を示しています。[ 70 ]中用量および高用量のMDMAをテストしたところ、快感と覚醒の連続性の増加が示されました。[ 72 ] [ 73 ] MDMAの社交性を高める効果は一貫していますが、共感に対する効果はよりまちまちです。[ 74 ]
急性副作用は通常、高用量または複数回の投与の結果ですが、感受性の高い人では単回投与でも毒性が生じる可能性があります。[ 24 ] MDMAの最も深刻な短期的な身体的健康リスクは、高体温症と脱水症です。[ 67 ] [ 75 ]電解質を補充せずに過剰な量の水を摂取することで脱水症を防ごうとしたMDMA使用者において、生命を脅かす、または致命的な低ナトリウム血症（血液中のナトリウム濃度が極端に低い状態）が発生した例があります。[ 67 ] [ 75 ] [ 31 ]
MDMA使用による即時的な悪影響には、以下のようなものがある。
中程度のMDMAの使用を中止した後、最大1週間続く可能性のあるその他の有害作用には、次のものがあります。[ 65 ] [ 24 ]
2015年現在MDMAのヒトの脳構造と機能への長期的な影響は完全には解明されていません。[ 79 ]しかし、生涯曝露量が多いMDMA使用者には構造的および機能的な欠陥があるという一貫した証拠があります。[ 79 ]これらの構造的または機能的な変化は用量依存性であるようで、生涯曝露量が中程度（通常は50回未満の服用と100錠未満の服用）のMDMA使用者ではそれほど顕著ではない可能性があります。とはいえ、中程度のMDMA使用でも神経毒性がある可能性があり、中程度の使用が何であるかは明確に確立されていません。[ 80 ]
さらに、MDMAの「典型的な」娯楽目的の使用者（ 1～4週間ごとに75～125mgのMDMAまたは類似薬を1～2錠服用）が神経毒性脳病変を発症するかどうかはまだ明らかではない。[ 81 ]ヒトにおけるMDMAの長期曝露は、線条体、海馬、前頭前野、および後頭葉のセロトニン作動性軸索終末に顕著な神経変性を引き起こすことが示されている。[ 79 ] [ 82 ]セロトニン作動性軸索終末への神経毒性損傷は2年以上持続することが示されている。[ 82 ] MDMAの使用による脳温の上昇は、MDMA誘発性神経毒性と正の相関関係にある。[ 16 ] [ 79 ] [ 80 ]しかし、ヒトにおけるMDMAとセロトニン神経毒性に関する研究のほとんどは、ほとんどの使用者が報告する摂取量の7倍以上を摂取するヘビーユーザーに焦点を当てています。より少ない量をより少ない頻度で摂取するカジュアルユーザーにおけるセロトニン神経毒性の存在を示す証拠は決定的ではありません。[ 83 ]
しかし、低用量のMDMAを使用するヒトでは、脳の微小血管系と白質に有害な神経可塑性変化が生じることが観察されている。 [ 16 ] [ 79 ]また、ヒトのMDMA使用者では、特定の脳構造における灰白質密度の低下も認められている。 [ 16 ] [ 79 ]長期使用者では、灰白質体積の全体的な減少、頭頂皮質と眼窩前頭皮質の菲薄化、海馬活動の低下が観察されている。[ 8 ]これまでに確立されたエクスタシーの娯楽的使用による影響は、セロトニントランスポーター減少に対する中等度から重度の影響の範囲にある。[ 84 ]
MDMAを常用する人では、注意、学習、記憶、視覚処理、睡眠など、認知の複数の側面における障害が認められています。[ 8 ] [ 24 ] [ 85 ] [ 79 ]これらの障害の程度は、生涯のMDMA使用と相関しており[ 24 ] [ 85 ] [ 79 ]、禁断によって部分的に回復します。[ 8 ]エクスタシーの慢性的な使用によって、いくつかの形態の記憶が損なわれます。[ 24 ] [ 85 ]ただし、エクスタシー使用者の記憶障害に対する影響は、一般的に全体的に小さいです。[ 86 ] [ 87 ] MDMAの使用は、衝動性の増加やうつ病とも関連しています。[ 8 ]
MDMA使用後のセロトニン枯渇は、その後の数日間にうつ病を引き起こす可能性があります。場合によっては、うつ病の症状がより長期間続くことがあります。[ 8 ]いくつかの研究では、エクスタシーの娯楽目的での反復使用は、薬物の使用をやめた後でも、うつ病や不安と関連していることが示されています。[ 88 ]うつ病は、使用を中止する主な理由の1つです。[ 8 ]
高用量のMDMAは、いくつかのメカニズムを介して血液脳関門の透過性を高める神経免疫反応を誘発し、それによって脳が環境毒素や病原体に対してより感受性になります。[ 89 ] [ 90 ]さらに、MDMAは末梢神経系では免疫抑制効果があり、中枢神経系では炎症促進効果があります。[ 91 ]
MDMAは、セロトニン5-HT2B受容体の活性化により、重度または長期使用者において心臓弁膜症のリスクを高める可能性がある。[ 92 ] [ 93 ] MDMAは、 DNAメチル化、特に過剰メチル化の変化において心臓のエピジェネティックな変化を誘発する。[ 94 ]
MDMA使用者の約60%は、MDMAの服用を中止すると離脱症状を経験します。 [ 65 ]これらの症状には、疲労、食欲不振、抑うつ、集中力の低下などがあります。[ 65 ] MDMAを継続的に使用すると、MDMAの望ましい効果と副作用の一部に対する耐性が生じると予想されます。 [ 65 ] 2007年に薬理学、精神医学、法律、警察などの専門家パネルによるデルファイ分析では、MDMAの心理的依存と身体的依存の可能性は、大麻の約4分の3から5分の4であると推定されました。[ 95 ]
MDMAは側坐核でΔFosBを誘導することが示されている。[ 96 ] MDMAは線条体でドーパミンを放出するため、側坐核でΔFosBを誘導するメカニズムは他のドーパミン作動性精神刺激薬と同様である。[ 96 ] [ 97 ]したがって、高用量のMDMAを慢性的に使用すると、側坐核でのΔFosBの過剰発現の結果として脳構造の変化や薬物依存が生じる可能性がある。 [ 97 ] MDMAはメタンフェタミンやコカインなどの他の刺激薬よりも依存性が低い。[ 98 ] [ 99 ]アンフェタミンと比較すると、MDMAとその代謝物MDAは強化作用が低い。[ 100 ]
ある研究では、慢性的にMDMAを使用している人の約15%がDSM-IVの物質依存の診断基準を満たしていることがわかった。[ 101 ]しかし、MDMAは通常比較的まれに使用されるため、特定の診断可能なMDMA依存症候群の証拠はほとんどない。[ 41 ]
現在、MDMA中毒を治療する薬はありません。[ 102 ]
MDMAは中程度の催奇形性薬物（すなわち、胎児に毒性がある）である。[ 103 ] [ 104 ]子宮内でのMDMAへの曝露は、神経毒性および心毒性[ 104 ]、ならびに運動機能障害と関連している。運動発達の遅れは、乳児期には一時的な場合もあれば、長期にわたる場合もある。これらの発達遅延の重症度は、MDMAの使用量が多いほど増加する。[ 85 ] [ 105 ] MDMAは、培養中の胎児ドーパミン作動性ニューロンの生存を促進することが示されている。[ 106 ]
MDMAの過剰摂取の症状は、複数の臓器系が関与するため、大きく異なります。より顕著な過剰摂取の症状のいくつかは、以下の表に示されています。MDMA中毒による死亡例は、その使用率に比べて少ないです。ほとんどの死亡例では、MDMAだけが関与した薬物ではありませんでした。急性毒性は主にセロトニン症候群と交感神経刺激作用によって引き起こされます。[ 101 ] MDMAの過剰摂取時の毒性は、量を増やすために頻繁に混ぜられるカフェインによって悪化する可能性があります。 [ 107 ]ヒトにおけるMDMAの推定致死量は、 一般的な娯楽用量の約15または16倍です。[ 108 ]交感神経刺激の副作用は、カルベジロールで管理できます。[ 109 ] [ 110 ]急性MDMA中毒の管理計画が発表されており、高体温、低ナトリウム血症、セロトニン症候群、多臓器不全の治療に重点が置かれている。[ 111 ]
MDMAと他の薬物（セロトニン作動薬を含む）の間には、多くの薬物相互作用が生じる可能性があります。 [ 65 ] [ 116 ] MDMAは、リトナビル（ノービア）などのCYP450酵素を阻害する薬物、特にCYP2D6阻害剤とも相互作用します。[ 65 ]リトナビルを服用中にMDMAを服用した人に、生命を脅かす反応や死亡例が発生しています。[ 117 ]強力なCYP2D6阻害剤であるブプロピオンは、MDMA投与時にMDMAの曝露量を増加させることがわかっています。[ 118 ] [ 119 ] MDMAを他の特定のセロトニン作動薬と併用すると、セロトニン症候群と呼ばれる生命を脅かす状態を引き起こす可能性があります。[ 8 ] [ 65 ]フェネルジン（ナルディル）、トラニルシプロミン（パルネート）、モクロベミド（オーロリックス、マネリックス）などの特定のモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）とMDMAを併用した人でも、死亡に至る重度の過剰摂取が報告されている。[ 8 ] [ 65 ] [ 120 ]シタロプラム（セレクサ）、デュロキセチン（シンバルタ）、フルオキセチン（プロザック）、パロキセチン（パキシル）などのセロトニン再取り込み阻害剤（SRI）は、MDMAの主観的効果のほとんどを遮断することが示されている。[ 121 ]レボキセチン（エドロナックス）などのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（NRI）は、MDMAによる感情的興奮や刺激感を軽減することがわかっているが、エンタクトゲン効果や気分高揚効果には影響しないようである。[ 121 ]
MDMAはモノアミン神経伝達物質の放出を誘導し、それによって間接的に作用する交感神経刺激薬として働き、さまざまな心臓刺激効果を生み出します。[ 118 ]用量依存的に心拍数、血圧、心拍出量を増加させます。[ 118 ] [ 122 ]シタロプラムやパロキセチンなどのSRI 、およびセロトニン5-HT2A受容体拮抗薬ケタンセリンは、MDMAによる心拍数と血圧の上昇を部分的に阻害することがわかっています。[ 118 ] [ 123 ]この点において注目すべきは、セロトニン5-HT2A受容体作動薬として作用するシロシビンなどのセロトニン作動性幻覚剤も同様に交感神経刺激効果を有することです。[ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] NRIであるレボキセチンとセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）であるデュロキセチンは、MDMAによる心拍数と血圧の上昇を阻害する。[ 127 ] [ 118 ]逆に、弱いドーパミン作動性しか持たないノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（NDRI）であるブプロピオンは、 [ 128 ] [ 129 ] MDMAによる心拍数と循環ノルアドレナリンの上昇を減少させたが、MDMAによる血圧の上昇には影響を与えなかった。[ 118 ] [ 119 ]一方、強力なNDRIであるメチルフェニデートは、それ自体に交感神経刺激作用があり、MDMAによって誘発される心血管系への影響と循環ノルアドレナリンおよびアドレナリンレベルの上昇を増強することがわかっている。[ 118 ] [ 130 ]
非選択的β遮断薬ピンドロールは、MDMA誘発性の心拍数増加を阻害したが、血圧増加は阻害しなかった。[ 118 ] [ 109 ] [ 131 ] α2アドレナリン受容体作動薬クロニジンは、血圧を低下させたが、MDMAの心血管系への影響には影響を与えなかった。[ 118 ] [ 109 ] [ 132 ] α1アドレナリン受容体拮抗薬ドキサゾシンとプラゾシンは、MDMA誘発性の血圧上昇を阻害または低下させたが、MDMA誘発性の心拍数と心拍出量の増加を増強させた。[ 118 ] [ 109 ] [ 133 ] [ 122 ]二重α1およびβアドレナリン受容体遮断薬カルベジロールは、MDMA誘発性の心拍数と血圧の上昇を低下させた。[ 118 ] [ 109 ] [ 110 ]セロトニン作動薬やノルアドレナリン作動薬の場合とは対照的に、ドーパミンD 2受容体拮抗薬ハロペリドールはMDMA に対する心血管反応に影響を与えなかった。[ 118 ] [ 134 ]「拮抗されない α 刺激」の理論的リスクと、冠状動脈攣縮などの可能性のある結果のため、選択的 β 遮断薬ではなく、カルベジロールやラベタロールのようなα 1 - および β - アドレナリン受容体拮抗薬を併用することが、刺激薬誘発性交感神経刺激毒性の管理、例えば過量投与の状況で推奨されている。[ 109 ] [ 135 ]
MDMAは、エンタクトゲンまたはエンパソゲンであり、刺激剤、多幸感剤、弱い幻覚剤でもある。[ 19 ] [ 148 ]モノアミントランスポーター（MAT）の基質であり、モノアミン放出剤（MRA）として作用する。[ 19 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ]特に、この薬物はバランスの取れたセロトニン-ノルアドレナリン-ドーパミン放出剤（SNDRA）である。[ 19 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ]また、程度は低いものの、MDMAはセロトニン-ノルアドレナリン-ドーパミン再取り込み阻害剤（SNDRI）としても作用する。[ 19 ] [ 149 ] [ 150 ] MDMAはMATを介してモノアミン作動性ニューロンに入り、その後、十分に理解されていないメカニズムを介して、これらのトランスポーターの方向を逆転させ、通常の再取り込みではなくモノアミン神経伝達物質の流出を引き起こします。[ 19 ] [ 152 ] [ 153 ] [ 154 ] [ 155 ]一般的に、アンフェタミンによるモノアミン流出の誘導には、細胞内Na +およびCa 2+の上昇、PKCおよびCaMKIIαの活性化が関与している可能性があります。[ 152 ] [ 153 ] [ 154 ] MDMAはまた、シナプス小胞上の小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）に作用して、流出可能なモノアミン神経伝達物質の細胞質濃度を増加させます。 [ 19 ] [ 149 ] MDMAはセロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンの放出と再取り込みを阻害することにより、脳および末梢におけるこれらの神経伝達物質のレベルを上昇させる。そして、それによって間接的にこれらの神経伝達物質の受容体を活性化する。[ 19 ] [ 149 ] [ 155 ] MDMAのMAT活性のバランスには種差があり、げっ歯類ではヒトよりもセロトニンへの影響が大きい。[ 155 ]
MDMAはSNDRAとしての作用に加えて、多くのモノアミン受容体や他の受容体と直接相互作用します。[ 19 ] [ 136 ] [ 137 ] [ 139 ] [ 138 ]効力は高から低まで様々ですが、セロトニン5 -HT1A 、 5 -HT1B、5-HT1D受容体を含むいくつかのセロトニン5- HT1受容体の部分アゴニストであり、セロトニン5- HT2A、5-HT2B、5 - HT2C受容体を含むセロトニン5 - HT2受容体の部分アゴニストでもあります。[ 19 ] [ 138 ] [ 156 ] [ 157 ] [ 158 ]この薬物は、α 2アドレナリン受容体、シグマσ 1およびσ 2受容体、イミダゾリンI 1受容体、およびその他の標的とも相互作用します。[ 19 ] [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ] [ 139 ]上記の受容体との相互作用に加えて、MDMA はげっ歯類の微量アミン関連受容体 1 (TAAR1) の強力な部分アゴニストです。[ 145 ] [ 146 ]しかし逆に、種の違いにより、ヒト TAAR1 のアゴニストとしての効力ははるかに弱くなります。[ 19 ] [ 145 ] [ 146 ] [ 159 ]この薬は、有効なアゴニストとしてではなく、ヒトTAAR1の弱い部分アゴニストとして作用するようです。[ 145 ] [ 146 ]上記の知見に関連して、MDMAはヒトTAAR1アゴニストとしては実質的に不活性であると言われています。[ 19 ]TAAR1の活性化は、例えばげっ歯類におけるMDMAなど、TAAR1アゴニストを有するアンフェタミンの効果を自己阻害および制限すると考えられている。[ 149 ] [ 160 ] [ 161 ] [ 140 ] [ 162 ]
MDMAによるセロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンレベルの上昇は、エンタクトゲン作用、刺激作用、多幸感作用、高体温作用、交感神経刺激作用など、薬物のほとんどの効果を媒介すると考えられている。[ 19 ] [ 149 ] [ 163 ] [ 74 ] MDMAのエンタクトゲン作用（社交性、共感性、親密感、攻撃性の低下の増加など）は、主にセロトニン放出の誘導によるものと考えられている。[ 74 ] [ 121 ] [ 20 ] MDMAのエンタクトゲン効果に関与する正確なセロトニン受容体は不明ですが、セロトニン5-HT 1A受容体[ 164 ]、5-HT 1B受容体[ 165 ] 、 5-HT 2A受容体[ 166 ]、および5 - HT 1A受容体を介したオキシトシン放出とそれに続くオキシトシン受容体の活性化が含まれる可能性があります。[ 19 ] [ 74 ] [ 167 ] [ 168 ] [ 148 ] [ 155 ] MDMAの効果におけるオキシトシンの役割は、オキシトシン欠乏症のアルギニンバソプレシン欠乏症（中枢性尿崩症）患者で実証されており、これらの患者ではMDMAがオキシトシンレベルを上昇させず、エンタクトゲン効果を著しく鈍化させている。[ 127 ] [ 169 ] [ 170 ]ドーパミン放出の誘導は、MDMAの刺激作用および陶酔作用に重要な関与をしていると考えられており、[ 155 ] [ 19 ] [ 156 ] [ 171 ]ノルエピネフリン放出の誘導およびセロトニン5-HT 2A受容体刺激は、その交感神経刺激作用を媒介すると考えられている。[ 118 ] [ 149 ]セロトニン5-HT1Bおよび5-HT2Aの活性化セロトニン5- HT2C受容体はMDMAの刺激作用と陶酔作用に関与していると考えられている一方、セロトニン5-HT2C受容体の活性化はこれらの作用を抑制し、MDMAの強化作用を制限すると考えられている。[ 155 ] [ 172 ] [ 173 ] [ 174 ] [ 175 ] [ 176 ] [ 177 ]セロトニン5-HT2B受容体のシグナル伝達は、MDMAによるセロトニン放出と作用に必要であると思われる。[ 155 ] [ 178 ] [ 179 ] [ 180 ] [ 181 ] [ 182 ] MDMAは、他の既知のエンタクトゲンではほとんど再現できない、独特の主観的な「魔法」または陶酔感と関連付けられている。[ 183 ] [ 184 ] MDMAのこの特性の根底にあるメカニズムは不明ですが、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンの複合放出と直接的なセロトニン受容体アゴニズムを含む薬理活性の特定の混合とバランスによるものだと理論づけられています。[ 185 ] [ 183 ] [ 184 ] [ 186 ]
MDMAは、軽度または弱い幻覚作用を持つとよく言われています。[ 187 ] [ 121 ] [ 20 ] [ 188 ]これらの効果は用量依存性であり、高用量でより大きな幻覚作用が生じると言われています。[ 187 ] [ 189 ] MDMAの軽度の幻覚作用には、視覚、聴覚、触覚の知覚の強化（例：色が明るくなる）、離人感や現実感喪失感を伴う解離状態（例：「海の果てしない感覚」）、思考障害などの知覚の変化が含まれます。[ 187 ] [ 190 ] [ 121 ] [ 188 ] [ 123 ] [ 191 ] [ 189 ]逆に、明らかな幻覚は起こらず、MDMA の幻覚作用は使用者にとって「問題のない」と説明されており、3,4-メチレンジオキシアンフェタミン(MDA) や特にシロシビンなどの完全に効果的なセロトニン作動性サイケデリックスの幻覚作用よりもはるかに少ないと言われています。[ 190 ] [ 123 ] [ 20 ] MDMA の幻覚作用は、古典的なサイケデリックスの場合と同様に、セロトニン 5-HT 2A受容体の活性化によって媒介されるという理論があります。 [ 187 ] [ 123 ] [ 189 ] [ 192 ] [ 190 ] [ 18 ]したがって、セロトニン 5-HT 2A受容体拮抗薬ケタンセリンは、ヒトにおける MDMA 誘発性の知覚変化を軽減することが報告されている。[ 187 ] [ 121 ] [ 123 ] [ 189 ]しかし逆に、MDMA 誘発性の解離感や無限の海のような感覚には影響を与えなかった。[ 187 ] [ 121 ] [ 189 ]対照的に、MDMA誘発性のセロトニン放出を阻害するセロトニン再取り込み阻害薬シタロプラムは、MDMAの精神活性作用と幻覚作用をすべて減少させた。[ 187 ] [ 121 ] [ 191 ] [ 123 ] MDAとMDMAの構造的差異のように、幻覚性フェネチルアミンのN-メチル化は、常にその幻覚活性を大幅に減少または消失させることが指摘されている。 [ 193 ] [ 194 ] MDAやシロシビンなどの幻覚剤は、げっ歯類に幻覚作用の行動的指標である頭部振盪反応を引き起こすが、MDMAと頭部振盪反応に関する知見はまちまちで矛盾している。[ 195 ] [ 196 ] [ 197 ] [ 121 ]さらに、げっ歯類の薬物識別試験では、MDAはLSDやDOMのような幻覚剤を完全に代替するが、MDMAはそうではなく、また幻覚剤全般がMDMAを完全に代替するわけでもない。[ 198 ] [ 121 ] [ 199 ] [ 200 ]
MDMAによるセロトニン5-HT2B受容体の長期にわたる反復活性化は、弁膜症（VHD）や原発性肺高血圧症（PPH）などの臓器合併症のリスク増加につながると考えられている。 [ 201 ] [ 202 ] [ 124 ] [ 203 ] [ 185 ] [ 204 ] MDMAはセロトニン神経毒性と関連付けられている。[ 205 ] [ 20 ] [ 206 ]これは、毒性のあるMDMA代謝物の形成、および/またはセロトニンとドーパミンの同時放出の誘導、それに続くドーパミンのセロトニン神経細胞への取り込みと毒性物質への分解によるものと考えられる。[ 205 ] [ 20 ] [ 206 ]セロトニン 5-HT 2受容体アゴニストまたはセロトニン作動性サイケデリックスは、MDMA の神経毒性を増強する可能性がある。[ 207 ] [ 208 ] [ 209 ] [ 210 ]
MDMAは、( S )-MDMAと( R )-MDMAの2つの鏡像異性体のラセミ混合物である。[ 156 ] [ 18 ] ( S )-MDMAは、 in vitroでのSNDRAとしての効力と、ヒトにおけるMDMA様の主観的効果の発現において、( R )-MDMAよりもはるかに強力である。[ 156 ] [ 151 ] [ 18 ] [ 211 ]対照的に、( R )-MDMAは、ドーパミンに対する効果が弱いか無視できる程度の、効力の低いセロトニン-ノルアドレナリン放出剤(SNRA)として作用する。 [ 156 ] [ 151 ] [ 212 ]また、( R )-MDMAは、動物において刺激様効果や報酬効果が弱いか無視できる程度である。[ 156 ] [ 213 ] ( S )-MDMAと( R )-MDMAはどちらも動物とヒトにおいてエンタクトゲン型効果を生じる。[ 156 ] [ 18 ]さらに、( S )-MDMAと( R )-MDMAはどちらもセロトニン5-HT 2受容体の弱いアゴニストである。[ 156 ] [ 171 ] [ 18 ] [ 157 ] [ 158 ] ( R )-MDMAは( S )-MDMAよりもセロトニン5-HT 2Aおよび5-HT 2B受容体アゴニストとして強力かつ効果的であるが、( S )-MDMAはセロトニン5-HT 2C受容体のアゴニストとしてやや強力である。[ 156 ] [ 171 ] [ 18 ] ( R )-MDMAは( S )-MDMAよりも強力なセロトニン5-HT2A受容体アゴニストであるため、 (S)-MDMAやラセミ体MDMAよりも強い幻覚作用を持つと仮説が立てられてきた。[ 214 ] [ 18 ]しかし、( R )-MDMAと( S ) -MDMAの直接的な臨床比較では、これは当てはまらないことが証明された。）-MDMA、およびラセミMDMAでは、3つの介入間で同等の幻覚様効果が認められた。[ 214 ] [ 18 ]
MDMAは、微量の活性代謝物としてMDAを生成します。[ 112 ] MDAのピークレベルはMDMAのピークレベルの約5～10%であり、経口MDMA投与時のMDAへの総曝露量はMDMAのほぼ10%です。 [ 112 ] [ 202 ]その結果、MDAはMDMAの効果にある程度寄与する可能性があります。[ 112 ] [ 192 ] MDAは、MDMAと同様に、エンタクトゲン、刺激剤、および弱い幻覚剤です。[ 20 ] MDMAと同様に、強力でバランスの取れたSNDRAとして、また弱いセロトニン5- HT2受容体アゴニストとして作用します。[ 151 ] [ 157 ] [ 158 ]しかし、MDAはMDMAよりもはるかに強力で効果的なセロトニン5-HT 2A、5-HT 2B、および5-HT 2C受容体アゴニズムを示します。 [ 171 ] [ 192 ] [ 158 ] [ 157 ]そのため、MDAはヒトにおいてMDMAよりも大きな幻覚作用を引き起こし[ 20 ]、特にMDMAの軽度の幻覚様作用に寄与している可能性があります。[ 127 ] [ 192 ]一方、MDAは心臓弁膜症などのMDMAの毒性にも重要な関与をしている可能性があります。[ 215 ] [ 202 ] [ 157 ]
MDMAの作用持続時間（ 3～6時間）は、消失半減期（8～9時間）から推測される よりもはるかに短い。 [ 127 ] [ 216 ]これに関連して、MDMAの作用持続時間と効果の消失は、循環薬物濃度よりも急速な急性耐性によって決定されるように思われる。 [ 127 ] [ 44 ]同様の知見は、アンフェタミンとメタンフェタミンについても得られている。[ 217 ] [ 218][219 ] [ 220 ] MDMAに対する耐性が生じるメカニズムの1つは、セロトニントランスポーター（SERT）の内在化である。[ 221 ] [ 222 ] [ 223 ] [ 224 ] [ 225 ] MDMAとセロトニンはヒトでは重要なTAAR1アゴニストではないが、MDMAによるTAAR1の活性化は、例えばMDMAが強力なTAAR1アゴニストであるげっ歯類ではSERTの内在化を引き起こす可能性がある。[ 224 ] [ 225 ] [ 226 ] [ 145 ] MDMA投与後に脳内セロトニンレベルは低下するが、通常24〜48時間以内に正常に戻ると考えられている。[ 8 ]
血流中のMDMA濃度は約30分後に上昇し始め、[ 234 ]経口投与後1.5～3時間で最大濃度に達します。[ 235 ]その後、ゆっくりと代謝され排泄され、MDMAとその代謝物のレベルは次の数時間でピーク濃度の半分まで減少します。[ 236 ] MDMAの作用持続時間は約3～6時間です。[ 20 ]
ヒトで同定されているMDMAの代謝物には、 3,4-メチレンジオキシアンフェタミン（MDA）、4-ヒドロキシ-3-メトキシメタンフェタミン（HMMA）、4-ヒドロキシ-3-メトキシアンフェタミン（HMA）、3,4-ジヒドロキシアンフェタミン（DHA）（別名α-メチルドーパミン（α-Me-DA））、3,4-dヒドロキシメタンフェタミン（HHMA）、3,4-メチレンジオキシフェニルアセトン（MDP2P）、および3,4-メチレンジオキシ-N-ヒドロキシアンフェタミン（MDOH）がある。これらの代謝物がMDMAの精神活性作用および毒性作用にどのように寄与しているかは、活発な研究分野である。MDMAの80%は肝臓で代謝され、約20%は未変化体のまま尿中に排泄される。[ 16 ]
MDMAは主に2つの代謝経路で代謝されることが知られています。(1) O-脱メチレン化に続いてカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)触媒によるメチル化またはグルクロン酸抱合/硫酸抱合、および(2) N-脱アルキル化、脱アミノ化、およびグリシンと抱合した対応する安息香酸誘導体への酸化。[ 112 ]代謝は主にシトクロムP450 (CYP450)酵素CYP2D6およびCYP3A4とCOMTによって行われる可能性があります。CYP2D6およびCYP2D8の自己阻害により複雑な非線形薬物動態が生じ、高用量ではゼロ次反応速度論となります。これにより、使用者が薬物を連続して服用した場合、MDMAの濃度が持続的に高くなる可能性があると考えられています。 [ 237 ]
MDMAとその代謝物は主に硫酸抱合体やグルクロン酸抱合体などの抱合体として排泄される。[ 238 ] MDMAはキラル化合物であり、ほぼ例外なくラセミ体として投与されてきた。しかし、2つのエナンチオマーは異なる動態を示すことが示されている。MDMAの体内動態は立体選択的である可能性もあり、S-エナンチオマーはR-エナンチオマーよりも消失半減期が短く、排泄量が多い。証拠によれば[ 239 ] 、ヒトボランティアに40mg経口投与した後、血漿中濃度対時間曲線下面積（AUC）は( R )-エナンチオマーの方が( S )-エナンチオマーよりも2～4倍高かった。同様に、 ( R )-MDMA の血漿半減期は( S )-エナンチオマーよりも有意に長かった（5.8 ± 2.2時間対3.6 ± 0.9時間）。[ 65 ]しかし、MDMAの排泄と代謝は非線形速度論であるため、[ 240 ]半減期はより一般的な用量（100 mgが一般的な用量とみなされることもある）では長くなるだろう。[ 235 ]
MDMAは、3,4-メチレンジオキシ-N-メチルアンフェタミンまたは1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル) -N-メチルプロパン-2-アミンとしても知られ、フェネチルアミン、アンフェタミン、およびメチレンジオキシフェネチルアミン（MDxx）ファミリーの化学化合物です。 [ 241 ]これは、フェネチルアミン、アンフェタミン、メタンフェタミン、ホモピペロニルアミン（MDPEA）、および3,4-メチレンジオキシアンフェタミン（MDA）を含むさまざまな関連化合物の誘導体です。 [ 241 ] MDMAは、2つのエナンチオマー、（R）-MDMAと（S ）-MDMAのラセミ混合物です。[ 241 ] [ 156 ] [ 18 ]
MDMAの化学的性質は既に説明されている。[ 241 ] [ 10 ]遊離塩基としてのMDMAは、水に不溶性の無色の油である。[ 10 ] MDMAの最も一般的な塩は塩酸塩である。[ 10 ]純粋なMDMA塩酸塩は水溶性で、白色またはオフホワイトの粉末または結晶として現れる。[ 10 ]
MDMAの化学合成については既に説明されている。[ 241 ] [ 19 ]さまざまな中間体を介してMDMAを合成する方法は数多く存在する。[ 242 ] [ 243 ] [ 244 ] [ 245 ]メルクの特許に記載されているオリジナルのMDMA合成法は、サフロールを臭素化して1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-ブロモプロパンとし、次にこの付加物をメチルアミンと反応させるものである。[ 246 ] [ 247 ]違法なMDMAのほとんどは、MDP2P（3,4-メチレンジオキシフェニル-2-プロパノン）を前駆体として合成される。MDP2Pは一般的にピペロナール、サフロール、またはイソサフロールから合成される。[ 248 ] 1つの方法は、強塩基の存在下でサフロールをイソサフロールに異性化し、次にイソサフロールをMDP2Pに酸化することです。別の方法は、ワッカー法を使用して、パラジウム触媒でサフロールを直接MDP2P中間体に酸化します。MDP2P中間体が準備されると、還元アミノ化によりラセミMDMA（ ( R )-MDMAと( S )-MDMAの等量混合物）が得られます。大量のMDMAを作るには、比較的少量の精油が必要です。たとえば、Ocotea cymbarumの精油には通常80～94%のサフロールが含まれています。これにより、500 mLの精油から150～340グラムのMDMAを生成できます。[ 249 ]
MDMAとMDAは、使用状況の監視、中毒の診断の確認、交通違反やその他の犯罪行為、または突然死の法医学的調査の補助のために、血液、血漿、または尿中で定量されることがあります。薬物乱用スクリーニングプログラムの中には、毛髪、唾液、または汗を検体として使用するものもあります。市販のアンフェタミン免疫測定スクリーニング検査のほとんどは、MDMAまたはその主要代謝物と大きく交差反応しますが、クロマトグラフィー技術を使えば、これらの物質をそれぞれ簡単に区別して個別に測定できます。MDMAのみを摂取した人の血液または尿中のMDA濃度は、一般的に、親薬物の10%未満です。[ 237 ] [ 250 ] [ 251 ]
MDMAの類似体には、アンフェタミン、メタンフェタミン、ホモピペロニルアミン（MDPEA）、ホマリラミン（MDMPEA）、ロホフィン（MMDPEA）、MDA、MMDA、MMDA-2、DMMDA、DMMDA-2、MDEA、MDOH、MDMOH（FLEA）、N - t -BOC-MDMA、メチロン（MDMC）、MBDB、5-MAPB、6- MAPB 、5-MAPBT、6-MAPBT、SDMA、ODMA、SeDMA、TDMA、MDAI、MDATなど多数あります。[ 241 ] [ 20 ] d2-MDMAなどのMDMAの重水素化類似体も報告されています。[ 252 ] [ 253 ] [ 254 ] [ 255 ] [ 256 ]
MDMAは、1912年にメルクの化学者アントン・ケリッシュによって初めて合成され、特許が取得されました。[ 257 ] [ 258 ]当時、メルクは異常出血を止める物質の開発に関心を持っていました。メルクは、そのような化合物の1つであるヒドラスチニンについてバイエルが既に特許を保有していたため、それを回避したいと考えていました。ケリッシュは、同僚のウォルター・ベックとオットー・ヴォルフェスの依頼により、ヒドラスチニン類似体であるメチルヒドラスチニンの製剤を開発しました。MDMA（メルクの研究所の報告書ではメチルサフリアミン、サフリメチルアミン、またはN-メチル-α-メチルホモピペロニルアミンと呼ばれています）は、メチルヒドラスチニンの合成の中間化合物でした。当時、メルクはMDMA自体には関心を持っていませんでした。[ 258 ] 1912年12月24日、メルクはMDMAの合成といくつかの化学的性質[ 259 ]、およびその後のメチルヒドラスタニンへの変換を記述した2件の特許出願を提出した。[ 260 ]メルクの記録によると、同社の研究者は断続的にこの化合物に戻っていた。1920年のメルクの特許はMDMAの化学的修飾を記述している。[ 257 ] [ 261 ]
MDMAの類似体である3,4-メチレンジオキシアンフェタミン（MDA）は、1910年にアドレナリンの誘導体として初めて合成されました。[ 257 ]アンフェタミンの精神活性作用を発見したゴードン・A・アレスは、1930年に高用量（126mg ）を自分自身に投与する自己実験でMDAの精神活性作用も発見しました。 [ 257 ] [ 262 ] [ 263 ]しかし、彼はその後1959年までこれらの作用について記述しませんでした。[ 264 ] [ 262 ] [ 263 ] MDAは後に、スミス、クライン＆フレンチによって食欲抑制剤として、また1950年代には他のグループによって他の用途でテストされました。[ 257 ]上記に関連して、MDAの精神活性作用はMDMAの精神活性作用よりもかなり前に発見されました。[ 257 ] [ 264 ]
1927年、マックス・オーバーリンは、アドレナリンやエフェドリン（後者はMDMAと構造的に類似している）に似た作用を持つ物質を探索する中で、MDMAの薬理学を研究した。オーバーリンは、エフェドリンと比較して、血管平滑筋組織への作用は類似しているが、子宮への作用はより強く、「眼への局所作用はない」ことを観察した。また、MDMAは高用量のエフェドリンに匹敵する血糖値への影響も示した。オーバーリンは、MDMAの作用は交感神経系に限らないと結論付けた。研究は「特にサフリルメチルアミンの価格高騰のため」中止された。サフリルメチルアミンは、メチルヒドラスタニン合成の中間体として依然として使用されていた。アルバート・ファン・ショールは、1952年にこの薬物を用いた簡単な毒性試験を実施したが、これはおそらく新しい刺激剤や循環器系薬剤の研究中であったと思われる。薬理学的研究の後、MDMAの研究は継続されなかった。 1959年、ヴォルフガング・フルーストルファーは覚醒剤の研究中に薬理学的試験のためにMDMAを合成した。フルーストルファーがヒトにおけるMDMAの効果を調査したかどうかは不明である。[ 258 ]
メルク社以外では、他の研究者たちがMDMAの研究を始めた。1953年と1954年に、米国陸軍はメスカリンとMDMAを含むいくつかの類似体を注射した動物の毒性と行動への影響に関する研究を委託した。ミシガン大学アナーバー校で実施されたこれらの調査は、1969年10月に機密解除され、1973年に発表された。[ 265 ] [ 264 ] 1960年にビニエツキとクラジェフスキによって発表された、MDMAの合成を中間体として記述したポーランドの論文は、この物質に関する最初の科学論文だった。[ 258 ] [ 264 ] [ 266 ]
MDMAがヒトに初めて投与された時期は不明である。[ 155 ] MDAは1960年代半ばに娯楽用ドラッグとして登場した。 [ 257 ] MDMAは1968年に米国西部で非医療目的で使用されていた可能性がある。[ 257 ] [ 267 ] 1970年8月の犯罪研究所化学者の会議での報告によると、1970年までにシカゴ地域でMDMAが娯楽目的で使用されていたことが示されている。[ 155 ] [ 264 ] [ 268 ] MDMAは、当時サイケデリックドラッグの使用者の間で人気があった薬物であるMDAの代替品として登場した可能性が高い。 [ 269 ] [ 270 ] MDAは1970年に米国でスケジュール1の規制物質に指定された。[ 271 ] [ 272 ]
アメリカの化学者で精神薬理学者のアレクサンダー・シュルギンは、ダウ・ケミカル社でメチレンジオキシ化合物を研究していた1965年にMDMAを合成したと報告したが、この時点ではその化合物の精神活性はテストしなかった。1970年頃、シュルギンはN-メチル化MDA（MDMA）の合成手順を、それを要求したロサンゼルスの化学会社の創設者に送った。この人物は後に、この手順を中西部の顧客に提供した。シュルギンは、シカゴでのMDMAの出現に自分が関与したのではないかと疑っていた可能性がある。[ 264 ]
シュルギンは、1975年頃、若い学生から「アンフェタミンに似た成分」だと報告され、N-メチル化MDAの精神活性作用について初めて耳にした。[ 264 ] 1976年5月30日頃、シュルギンは再びN-メチル化MDAの効果について耳にした。[ 264 ]今回は、サンフランシスコ州立大学で彼が指導していた医薬品化学グループの大学院生からで、彼女はミシガン大学の研究を紹介した。[ 270 ] [ 273 ]彼女と2人の親しい友人は100mgのMDMAを摂取し、肯定的な感情体験をした と報告した。[ 264 ]サンフランシスコ大学の同僚の自己実験に続いて、シュルギンはMDMAを合成し、1976年9月と10月に自ら試した。[ 264 ] [ 270 ]シュルギンとデビッド・E・ニコルズは、 1976年12月にメリーランド州ベセスダで開催された会議での発表で、MDMAとヒトにおけるその精神活性作用について初めて報告した。[ 264 ] [ 274 ]この会議論文はその後、1978年に正式に出版された。[ 257 ] [ 264 ] [ 274 ]彼らはMDMAを「マリファナ、幻覚成分のないシロシビン、または低レベルのMDAに匹敵する、感情的および感覚的なニュアンスを伴う、容易に制御可能な意識変容状態」を誘発すると説明した。[ 274 ]
シュルギンは、MDMA を服用した自身の体験は特に強力ではなかったものの、[ 241 ] [ 275 ]この薬の脱抑制効果に感銘を受け、治療に役立つ可能性があると考えました。[ 275 ] MDMA によって使用者は習慣を捨てて世界をはっきりと認識できると信じていたシュルギンは、この薬のウィンドウを「ドラッグウィンドウ」と呼びました。[ 241 ] [ 276 ]シュルギンは時折、リラックスするために MDMA を使用し、「私の低カロリーのマティーニ」と呼んでいました。また、この薬が役に立つと思われる友人、研究者、その他の人々にもこの薬を与えました。[ 241 ]そのような人物の 1 人が、治療で幻覚剤を使用することで知られていた精神療法士のレオ・ゼフでした。ゼフは 1977 年にこの薬を試したとき、MDMA の効果に感銘を受け、治療での使用を促進するために半引退状態から復帰しました。その後数年間、ゼフはアメリカ各地を旅し、時折ヨーロッパにも足を運び、最終的には推定4000人の精神療法士にMDMAの治療的使用法を指導した。[ 275 ] [ 277 ]ゼフはこの薬をアダムと名付け、使用者を原始的な無垢の状態に導くと信じていた。[ 270 ]
MDMAを使用した精神療法士は、この薬が典型的な恐怖反応をなくし、コミュニケーションを促進すると信じていました。セッションは通常、患者またはセラピストの自宅で行われました。セラピストの役割は最小限に抑えられ、MDMAによって誘発される共感の感情を伴う患者の自己発見が優先されました。うつ病、物質使用障害、人間関係の問題、月経前症候群、自閉症は、MDMA補助療法で治療されたと報告されたいくつかの精神疾患に含まれていました。[ 272 ]精神科医のジョージ・グリアによると、診療でMDMAを使用したセラピストは結果に感銘を受けました。逸話的には、MDMAは治療を大幅に加速すると言われていました。[ 275 ]デビッド・ナットによると、MDMAは米国西部でカップルカウンセリングに広く使用され、共感と呼ばれていました。エクスタシーという用語は、その使用に対する反対が高まるにつれて後に使用されるようになりました。[ 278 ] [ 279 ]
1970年代後半から1980年代初頭にかけて、「アダム」は心理療法士、精神科医、幻覚剤使用者、ヤッピーの個人的なネットワークを通じて広まった。MDMAがLSDやメスカリンのように犯罪化されることを回避できることを期待して、心理療法士や実験者は非公式な研究を行いながら、MDMAとその情報拡散を制限しようとした。[ 272 ] [ 280 ]初期のMDMA販売業者は、法制化の可能性の脅威によって大規模な事業を思いとどまった。[ 281 ] 1970年代から1980年代半ばにかけて、このMDMA使用者のネットワークは推定50万回分の投与量を消費した。[ 24 ] [ 282 ]
1970年代後半までに、MDMAの小規模な娯楽市場が発展し、[ 283 ] 1976年にはおそらく1万回分が消費された。[ 271 ] 1980年代初頭には、MDMAはボストンやニューヨーク市のスタジオ54やパラダイスガレージなどのナイトクラブで使用されていた。[ 284 ] [ 285 ] 1980年代初頭まで、娯楽市場が徐々に拡大するにつれて、MDMAの生産は治療を志向するボストンの少数の化学者グループによって支配されていた。1976年に生産を開始したこの「ボストングループ」は、増大する需要に追いつけず、頻繁に不足が生じた。[ 281 ]
ボストン・グループの南西部の販売代理店であるマイケル・クレッグは、ビジネスチャンスを見出し、テキサスの友人たちの資金援助を受けて独自の「テキサス・グループ」を設立した。[ 281 ] [ 286 ]彼はまずプライベート・パーティーを開催し、ゲストにMDMAを無料で提供することから始めた。[ 287 ] 1981年、[ 281 ]クレッグはMDMAの市場性を高めるために「エクスタシー」というスラングを作り出した。[ 276 ] [ 280 ] 1983年から、[ 281 ]テキサス・グループはテキサスの研究所でMDMAを大量生産するか[ 280 ]、カリフォルニアから輸入し[ 276 ]、ピラミッド販売構造とフリーダイヤル番号を使用して錠剤を販売した。[ 282 ] MDMAはクレジットカードで購入でき、売上には税金が支払われた。[ 281 ]「Sassyfras」というブランド名で、MDMA錠は茶色の瓶で販売されていた。[ 280 ]テキサス・グループはバーやディスコで「エクスタシー・パーティー」を宣伝し、MDMAを「楽しいドラッグ」で「踊るのに適している」と説明した。[ 281 ] MDMAはオースティンとダラス・フォートワース地域のバーやナイトクラブで公然と流通し、ヤッピー、大学生、ゲイの間で人気になった。[ 269 ] [ 281 ] [ 282 ]
娯楽目的での使用も増加した。これは、コカインの売人が薬物使用経験を経てMDMAの販売に切り替えたことがきっかけである。[ 282 ]カリフォルニア州の研究所が機密扱いで提出された薬物サンプルを分析し、1975年に初めてMDMAを検出した。その後数年間でMDMAサンプルの数は増加し、1980年代初頭にはMDAサンプルの数を上回った。[ 288 ] [ 289 ] 1980年代半ばまでに、MDMAの使用は全米の大学に広がった。[ 281 ] : 33
1982年に発表されたMDMAに関する初期のメディア報道で、麻薬取締局（DEA）の広報担当者は、乱用の十分な証拠が見つかれば、同局はこの薬物を禁止すると述べた。[ 281 ] 1984年半ばまでに、MDMAの使用はより注目されるようになった。ビル・マンデルは6月10日のサンフランシスコ・クロニクル紙の記事で「アダム」について報じたが、この薬物をメチルオキシメチレンジオキシアンフェタミン（MMDA）と誤って特定した。翌月、世界保健機関は、20種類のフェネチルアミンの中で、かなりの回数押収された唯一の物質としてMDMAを特定した。[ 280 ]
1年間の計画とデータ収集の後、1984年7月27日にDEAはMDMAを規制対象として提案し、意見や異議を求めた。[ 280 ] [ 290 ]多くの精神科医、精神療法士、研究者が提案された規制対象に反対し、公聴会を要求したため、DEAは驚いた。[ 272 ]翌年に発行されたニューズウィークの記事で、DEAの薬理学者は、同機関は精神科医の間での使用を知らなかったと述べた。 [ 291 ]最初の公聴会は1985年2月1日にワシントンDCのDEA事務所で開催され、行政法判事のフランシス・L・ヤングが議長を務めた。[ 280 ]そこで、その年にさらに3回の公聴会を開催することが決定された。6月10日にロサンゼルス、7月10～11日にミズーリ州カンザスシティ、10月8～11日にワシントンDCである。[ 272 ] [ 280 ]
提案された犯罪化とMDMA支持者の反応はメディアでセンセーショナルに取り上げられ、結果的にこの薬物の宣伝となった。[ 272 ]提案された規制に対応して、テキサスグループは1985年の推定で月3万錠から1日最大8千錠に生産量を増やし、MDMAが違法化される前の数か月で200万錠のエクスタシー錠を製造した可能性がある。[ 292 ]一部の推定では、テキサスグループはダラスだけで月50万錠を流通させていた。[ 276 ]ある民族誌的研究の参加者によると、テキサスグループは18か月で、他のすべての流通ネットワークがその全歴史を通じて生産した量よりも多くのMDMAを生産した。[ 281 ] 1985年5月までに、MDMAの使用はカリフォルニア、テキサス、フロリダ南部、および米国北東部で広く普及した。[ 267 ] [ 293 ] DEAによると、28州[ 294 ]とカナダでの使用の証拠があった。[ 267 ]ロイド・ベンツェン上院議員の要請により、DEAは1985年5月31日にMDMAを緊急スケジュールIに分類すると発表した。同機関は、テキサス州での流通の増加、路上での使用のエスカレート、MDA（MDMAの類似体）の神経毒性の新たな証拠を緊急措置の理由として挙げた。[ 293 ] [ 295 ] [ 296 ]禁止は1か月後の1985年7月1日に発効した[ 292 ]。ナンシー・レーガンの「Just Say No 」キャンペーンの最中だった。[ 297 ] [ 298 ]
複数の専門家証人がMDMAには認められた医療用途があると証言した結果、公聴会を主宰する行政法判事はMDMAをスケジュールIII物質に分類することを勧告した。しかし、DEA長官のジョン・C・ローンはこれを覆し、この薬物をスケジュールIに分類した。 [ 272 ] [ 299 ]その後、ハーバード大学の精神科医レスター・グリンスプーンはDEAがMDMAの医療用途を無視したとしてDEAを提訴し、連邦裁判所はグリンスプーンの主張を支持し、ローンの主張を「無理がある」「説得力がない」として、MDMAのスケジュールIの地位を無効とした。[ 300 ]それにもかかわらず、1か月も経たないうちにローンは証拠を再検討し、MDMAを再びスケジュールIに再分類した。200件以上のMDMAが治療の文脈で使用され、肯定的な結果が得られたと主張する複数の精神科医の専門家証言は、医学雑誌に掲載されていないため却下できると主張した。[ 272 ] 2017年にFDAはPTSDの心理療法との併用に対して画期的治療薬指定を与えた。しかし、この指定には疑問や問題点が指摘されている。 [ 301 ]
米国で規制に関する議論に携わる一方で、DEAは国際的な規制も推進した。[ 292 ] 1985年、世界保健機関の薬物依存専門家委員会は、MDMAを1971年の国連向精神薬条約のスケジュールIに含めるよう勧告した。委員会はこの勧告を、MDMAの薬理学的類似性（以前に規制された薬物と）、カナダでの違法取引の報告、米国での薬物押収、明確な治療用途の欠如に基づいて行った。委員会は、この薬物の精神療法用途の報告に興味を示したが、研究は適切な方法論的設計を欠いているとみなし、さらなる研究を奨励した。委員長のポール・グロフは反対し、当時国際的な規制は正当化されず、勧告はさらなる治療データを待つべきだと考えた。[ 302 ]麻薬委員会は1986年2月11日にMDMAを条約のスケジュールIに追加した。[ 303 ]
テキサスのクラブでのMDMAの使用は、違法化後に急速に減少したが、1991年までに、この薬物は若い中流階級の白人やナイトクラブで人気になった。[ 281 ] 1985年、MDMAの使用はスペインのイビサ島でアシッドハウスと関連付けられるようになった。[ 281 ] : 50 [ 304 ]その後、1980年代後半には、この薬物はレイヴカルチャーとともにイギリスに広がり、その後ヨーロッパやアメリカの他の都市にも広がった。[ 281 ] : 50違法なMDMAの使用は、大学や後に高校の若者の間でますます広まった。1990年代半ば以降、MDMAは大学生やティーンエイジャーの間で最も広く使用されているアンフェタミンタイプの薬物となった。[ 305 ] : 1080 MDMAは、コカイン、ヘロイン、大麻とともに、米国で最も広く使用されている4つの違法薬物の1つとなった。[ 276 ] 2004年時点のいくつかの推定によると、米国ではマリファナだけが初めての使用者を最も多く引き付けている。[ 276 ]
MDMAが違法化された後、ほとんどの医療用途は停止したが、一部のセラピストは違法にこの薬を処方し続けた。その後、チャールズ・グローブは健康なボランティアを対象に用量漸増安全性試験を開始した。その後、FDAの承認を受けたヒトを対象としたMDMAの研究は、米国ではデトロイト（ウェイン州立大学）、シカゴ（シカゴ大学）、サンフランシスコ（UCSFおよびカリフォルニア・パシフィック・メディカルセンター）、ボルチモア（NIDA - NIH所内プログラム）、サウスカロライナで行われた。スイス（チューリッヒ大学精神科病院）、オランダ（マーストリヒト大学）、スペイン（バルセロナ自治大学）でも研究が行われた。[ 306 ]
「モリー」は「分子」の略で、2000年代には結晶状または粉末状のMDMAの俗語として認識されていた。[ 307 ] [ 308 ]
2010年、BBCは英国におけるMDMAの使用が過去数年間で減少したと報じた。これは、使用中の押収の増加とMDMAの製造に使用される前駆物質の生産の減少が原因である可能性がある。メフェドロンやメタンフェタミンなどの他の薬物との意図しない代替[ 309 ]、およびBZP、MDPV、メチロンなどのMDMAの合法的な代替品も、その人気の低下に寄与したと考えられている[ 310 ] 。
2017年には、MDMAとして販売されている錠剤の一部に、非常に不快な興奮や妄想を引き起こす可能性のあるペンチロンが含まれていることが判明した。[ 311 ]
デイビッド・ナットによると、MDMAの供給量を減らすために国連がサフロールを制限したとき、中国の製造業者は代わりにアネトールを使用し始めたが、これはパラメトキシアンフェタミン（PMA、別名「ドクター・デス」）を生成する。これはMDMAよりもはるかに毒性が強く、過熱、筋肉の痙攣、発作、意識喪失、そして死を引き起こす可能性がある。MDMAを求める人々に、代わりにPMAが売られることがある。[ 278 ]
2025年、BBCはノヴァ音楽祭虐殺事件の生存者650人を対象とした調査について報じた。 2023年10月7日にハマスが同フェスティバルを襲撃した際、生存者の3分の2は娯楽用薬物（MDMA、LSD、マリファナ、またはシロシビン）の影響下にあった。MDMAは、その後の睡眠障害や精神的苦痛に対する保護効果があったようだ。[ 312 ] [ 313 ]
MDMAは、国連向精神薬条約およびその他の国際協定に基づき、世界のほとんどの地域で法的に規制されていますが、研究および限定的な医療用途については例外が存在します。一般的に、MDMAの無許可での使用、販売、製造はすべて犯罪行為です。
オーストラリアでは、MDMAは2023年7月1日にPTSDの治療に使用する場合にスケジュール8物質（処方箋で入手可能）に再分類され、その他のすべての用途ではスケジュール9物質（禁止）のままです。PTSDの治療には、MDMAは特定の訓練と認可を受けた精神科医のみが処方できます。[ 315 ] 1986年、MDMAは有害な影響と乱用の可能性を理由に違法物質と宣言されました。[ 316 ]許可されていない販売、使用、製造は法律で厳しく禁止されています。人間を対象とした研究用途の許可は、人間を対象とした研究に関する認定倫理委員会によって承認されなければなりません。
西オーストラリア州では、1981年薬物乱用法に基づき、4.0gのMDMAは裁判で有罪と判断される量であり、2.0gは販売または供給の意図があると推定され、28.0gはオーストラリア法の下で密売とみなされる。[ 317 ]
オーストラリア首都特別地域は、少量のMDMAの所持を非犯罪化する法律を可決し、2023年10月に施行された。[ 318 ] [ 319 ]
カナダでは、MDMAはアンフェタミンの類似体であるため、スケジュール1に分類されています[ 320 ] 。 [ 321 ]規制薬物および物質法は、 2012年3月に安全な街路およびコミュニティ法によってアンフェタミンがスケジュールIIIからスケジュールIに変更されたことを受けて更新されました。2022年、連邦政府はブリティッシュコロンビア州に3年間の免除を与え、2023年2月から2026年2月まで州内で最大2.5グラム（0.088オンス）のMDMAを所持することを合法化しました。 [ 322 ] [ 323 ]
「麻薬とみなされる物質、製剤、植物に関する政府令」に指定されている。[ 324 ]エクスタシーは非常に危険な違法薬物とみなされている。[ 325 ]
2024年、オランダの国家委員会は、PTSD患者にMDMAを利用できるようにすることを提唱する報告書を発表した。[ 326 ]
2011年6月、リストに関する専門委員会（Expertcommissie Lijstensystematiek Opiumwet）は、MDMAの有害性に関する証拠と法的地位について議論した報告書を発表し、MDMAをリストIに維持することを主張した。[ 327 ] [ 328 ] [ 329 ]
英国では、1977年に既存の薬物乱用法1971の改正命令によりMDMAが違法とされた。この法律ではMDMAが明示的に記載されてはいないが、この命令によりクラスA薬物の定義が拡張され、様々な環置換フェネチルアミンが含まれるようになった。[ 330 ] [ 331 ]そのため、英国では免許なしでこの薬物を販売、購入、または所持することは違法である。罰則には、所持の場合、最高7年の懲役および/または無制限の罰金、製造または密売の場合、終身刑および/または無制限の罰金が含まれる。
デビッド・ナットなどの研究者の中には、MDMAを比較的無害な薬物だと判断して、その規制を批判した者もいる。[ 332 ] [ 333 ]彼が『精神薬理学ジャーナル』に寄稿した論説では、乗馬による害のリスク（350人に1人）とエクスタシーによる害のリスク（1万人に1人）を比較しており、これが彼の解雇につながり、 ACMDの同僚数名が辞任する事態となった。[ 334 ]
米国では、MDMAは規制物質法のスケジュールIにリストされています。[ 335 ] 2011年の連邦裁判所の審理で、アメリカ自由人権協会は、MDMA/エクスタシーの量刑ガイドラインは時代遅れの科学に基づいており、過剰な懲役刑につながると主張し、勝訴しました。[ 336 ]他の裁判所は量刑ガイドラインを支持しています。テネシー州東部地区連邦地方裁判所は、判決の理由として、「個々の連邦地方裁判所判事は、適切な薬物等価性を決定する際に生じる多岐にわたる問題に対処するために委員会が利用できるようなリソースを単純に集めることはできない」と指摘しました。[ 327 ]
2014年には、米国では18歳から25歳の3.5%がMDMAを使用していた。[ 8 ] 2018年の欧州連合では、成人（15歳から64歳）の4.1%が生涯で少なくとも1回MDMAを使用したことがあり、0.8%が過去1年間に使用していた。[ 337 ]若年成人では、1.8%が過去1年間にMDMAを使用していた。[ 337 ]
2015年の欧州薬物報告書によると、ヨーロッパでは、14歳から35歳のクラブ常連客の約37%が過去1年間にMDMAを使用したと推定されている。[ 8 ] 2012年のドイツにおけるMDMA使用の1年間の有病率は、25歳から29歳の人々の1.7%で、人口平均の0.4%と比較して最も高かった。[ 8 ] 1999年から2008年の間に米国でMDMAを使用した青少年の中では、男子よりも女子の方がMDMAを使用する可能性が高かった。[ 338 ]
2008年に欧州薬物・薬物依存監視センターは、錠剤がわずか1ユーロで販売されているという報告もあったものの、当時のヨーロッパのほとんどの国では、典型的な小売価格は1錠あたり3ユーロから9ユーロの範囲で、通常25～65mg のMDMAが含まれていると報告した。[ 339 ] 2014年までにEMCDDAは、錠剤の価格帯は通常5ユーロから10ユーロの範囲で、通常57～102mg のMDMAが含まれているが、粉末状のMDMAがより一般的になりつつあると報告した。[ 340 ]
国連薬物犯罪事務所は、 2014年の世界薬物報告書で、米国のエクスタシーの小売価格は1錠あたり1ドルから70ドル、または1キログラムあたり15,000ドルから32,000ドルであると述べています。[ 341 ]ドラッグインテリジェンスと呼ばれる新しい研究分野は、画像処理と機械学習技術に基づいて流通ネットワークを自動的に監視することを目的としており、エクスタシーの錠剤の画像が分析され、異なる製造バッチ間の相関関係が検出されます。[ 342 ]これらの新しい技術により、警察科学者は違法流通ネットワークの監視を容易にすることができます。
2015年10月現在米国のMDMAのほとんどはカナダのブリティッシュコロンビア州で生産され、カナダを拠点とするアジアの国際犯罪組織によって輸入されている。[ 60 ]米国のMDMA市場は、メタンフェタミン、コカイン、ヘロインに比べて比較的小さい。[ 60 ] 2010年には米国で約90万人がエクスタシーを使用した。[ 26 ]
オーストラリアではMDMAは特に高価で、1錠あたり15～30豪ドルかかる。オーストラリア産MDMAの純度データでは、平均は約34%で、1%未満から約85%まで幅がある。錠剤の大部分には70～85mg のMDMAが含まれている。MDMAのほとんどはオランダ、英国、アジア、米国からオーストラリアに流入している。[ 343 ]
エクスタシー製造業者の多くは、自社の錠剤にロゴを付けており、多くの場合、無関係の企業のロゴである。[ 344 ]中には、ひつじのショーンなど、子供に人気の製品やメディアのロゴが描かれた錠剤もある。[ 345 ]
MDMAは自閉症の社会的障害に対する潜在的な治療法として研究されている。[ 346 ]
英国の批判的精神科医ジョアンナ・モンクリフは、精神疾患の治療におけるMDMAやサイケデリックなどの関連薬物の使用と研究を批判し、これらの薬物に関する過剰な宣伝、医療用と娯楽用の使用の境界線の曖昧さ、欠陥のある臨床試験結果、金銭的な利益相反、強い期待効果と大きなプラセボ反応、プラセボに対する短期的な利点、および副作用の可能性など、懸念事項を強調している。[ 347 ]
エクスタシーは、頻繁に使用すると心理的依存や耐性を引き起こす可能性がある。
の依存性は比較的小さい。
動物およびヒトの研究により、MDMA には中程度の乱用可能性が示されており、この効果は薬物乱用障害を治療する人々にとって最も懸念される可能性があります。
MDMA は、モリー・クリスタルとエクスタシー・タブレットのバードです。 (MDMA は、モリー クリスタルとエクスタシー タブレットの両方の有効成分です)
MDMA は実際には 1912 年に Merck で初めて合成されましたが、止血物質の新しい合成における重要でない前駆体にすぎなかったため、薬理学的にテストされませんでした。
た MDMA の平均 PD 効果 (ヒステリシス ループ) を示しています。
「あらゆる薬物効果」（図 7a）および MAP（図 7b）の増加は、MDMA 濃度がまだ高い状態で 6 時間以内にベースラインに戻りました。この時計回りのヒステリシスは、特定の血漿濃度で、より後の時間でより小さな MDMA 効果が見られたことを示しており、コカインでも同様に説明されている急速な急性薬力学的耐性を示しています [33]。 [...] 図 7. 薬物動態-薬力学 (PK-PD) 関係。MDMA 効果は、同時 MDMA 血漿濃度に対してプロットされています (a、b)。サンプリング時間は、MDMA 投与後の分または時間で各ポイントの横に記載されています。時計回りのヒステリシスは、MDMA の効果に対する急性耐性を示しています。
あると示唆されている (Hartogsohn、2016)。具体的には、強い事前期待（例えば、特定の介入が神秘体験を引き起こす可能性が高いという期待）は、例えば神秘的な体験をする可能性を高め（Maij et al., 2019）、このプラセボ効果は、幻覚剤によって誘発される暗示性によってさらに増幅される。
あることが知られています。
ない (Battaglia et al., 1987、O'Hearn et al., 1988)。
メタンフェタミンとMDMAに関連する損傷は、げっ歯類、非ヒト霊長類、およびヒトにおいて少なくとも2年間持続することが示されている（Seiden et al., 1988、Woolverton et al., 1989、McCann et al., 1998、Volkow et al., 2001a、McCann et al., 2005）。
ユーザーにおけるSERT結合の統計的に有意でない差を考慮すると、ほとんどの娯楽目的のエクスタシー使用者にとってSERTレベルは有意に影響を受けない可能性があると推測できます。
MDMAの依存性は、他の乱用薬物よりも低いように思われる…。
低いようです。
とMDMAはアンフェタミンよりも強化作用が低い...
満たしています。
中毒に対する既知の薬理学的治療法はありません。
、これらの結果は以前の in vivo および in vitro モデルと一致しています。
MDMAは心拍数（HR）を25 bpm（p<.001）、心拍出量（CO）を1.75 L/min（p<0.01）増加させたが、一回拍出量（SV）や全身血管抵抗（SVR）は変化させなかった。MDMA単独と比較して、MDMAとプラゾシンの併用はHRをさらに24 bpm（p<0.001）、COを3.3 L/min（p<0.02）増加させた。MDMAは収縮期血圧（SBP）と拡張期血圧（DBP）をそれぞれ26 mmHg（p<0.001）増加させた。プラゾシンはDBPに対するMDMAの効果を9.3 mmHg（p<0.001）減弱させたが、SBPは変化させなかった。 [...] MDMAは心拍数を増加させ、心拍出量を増加させます。MDMAの高血圧作用は末梢血管抵抗の上昇によるものではなく、MDMAの血圧作用はαアドレナリン受容体遮断薬によって減弱されないことから、MDMAはαアドレナリン受容体以外のメカニズムを介して心血管系に影響を及ぼす可能性が示唆されます。
示しました。[...] TA1 受容体の活性化は、ドーパミン作動性神経伝達を負に調節します。重要なことに、メタンフェタミンはTA1受容体を介したメカニズムによってDATの表面発現を減少させ、それによって自身の薬理学的標的の存在を減少させた（Xie and Miller、2009）。MDMAとアンフェタミンは、野生型マウスと比較してTA1受容体ノックアウトマウスでDAと5-HTの放出と運動活性を増強することが示されている（Lindemann et al.、2008; Di Cara et al.、2011）。メタンフェタミンとMDMAはTA1受容体を介して神経化学的および機能的効果を自己阻害するため、これらの受容体に対する親和性が低いと、カチノン類は古典的なアンフェタミン類と比較してモノアミン系に対してより強い効果をもたらす可能性がある。
アンフェタミンおよびその他のアンフェタミン誘導体の受容体介在作用には、アンフェタミンおよびMDMAも有意な効力を持つ微量アミン関連受容体（TAAR）が関与している可能性がある。85–87 多くの刺激剤はラットTAAR1に対してマイクロモル濃度の効力を持つが、ヒトTAAR1に対しては5～10倍程度効力が低い傾向がある。[...] TAAR1受容体の活性化は中脳皮質辺縁系におけるドーパミン作動性伝達の阻害を引き起こし、TAAR1アゴニストは精神刺激薬乱用関連行動を軽減した。89 TAARは、ドーパミン作動性、セロトニン作動性、およびグルタミン酸シグナル伝達を調節する特定の刺激剤の作用に寄与している可能性が高く、90 TAAR1に作用する薬剤は治療の可能性を秘めている可能性がある。91 末梢では、MDMAやカチノンなどの刺激剤は血管収縮を引き起こし、その一部にはTAARは、比較的高い濃度でのみ、モノアミン拮抗薬のカクテルに抵抗性の血管収縮を引き起こした。86
5-HT とノルアドレナリンを優先的に放出する (Rothman et al., 2001) (表 1)。ただし、MDMA がモノアミンを放出する選択性は種によって異なる。例えば、ラット脳シナプトソームでは、MDMAはノルアドレナリンやドーパミンよりもわずかに選択性（10倍未満）で5-HTを優先的に放出する（Rothman et al., 2001; Setola et al., 2003）。対照的に、クローン化されたヒトトランスポーターを異種細胞で使用した研究では、MDMAは5-HTやドーパミンよりもわずかに選択性でノルアドレナリンの放出を優先的に阻害することが示されている（Han & Gu, 2006; Verrico et al., 2007）。これらの種差はSERTで最も顕著であり、MDMAはヒトSERTよりもげっ歯類SERTをより強力に阻害するが、NETとDATでは種差はない（Han & Gu, 2006）。
TAAR1を活性化するために必要なアンフェタミンの濃度は、薬物乱用者で発見されたものと一致している[3, 51, 52]。したがって、アンフェタミンによって引き起こされる効果の一部はTAAR1を介して媒介される可能性がある。実際、マウスを用いた研究では、MDMAの効果は、MDMAが神経化学的および機能的作用を自己阻害するという意味で、部分的にTAAR1を介して媒介されることがわかった[46]。この研究および他の研究（他のセクションを参照）に基づいて、TAAR1は報酬メカニズムにおいて役割を果たし、TAAR1に対するアンフェタミンの活性は、ドーパミン神経伝達を介して媒介される既知の行動的および神経化学的効果を打ち消す可能性があることが示唆されている。
ドーパミン作動性ニューロンの活動を低下させ、それによって精神刺激効果と依存性の可能性を低下させます (Miller、2011 年; Simmler ら、2016 年)。アンフェタミンはこの受容体の強力なアゴニストであるため、刺激効果を自己抑制する可能性が高いです。対照的に、SCはTAAR1に対してほとんど活性を示さない（Kolaczynska et al., 2021; Rickli et al., 2015; Simmler et al., 2014, 2016）。[...] ただし、TAAR1についてはリガンドとの相互作用にかなりの種差があり、[げっ歯類TAAR1アゴニスト]のin vitroでの活性がヒトの体内での活性に反映されない可能性があることに留意すべきである（Simmler et al., 2016）。TAAR1による自己制御の欠如は、アンフェタミンと比較してSCの依存性が高い理由を部分的に説明できるかもしれない（Miller, 2011; Simmler et al., 2013）。
欠乏症の患者では OXT の増加は認められなかった (197)。同様に、対照群では共感、信頼、開放性、不安の軽減といった特徴的な精神活性効果が見られたのに対し、患者群では感情的にも生理的にも反応が鈍化したり、全く見られなかったりした。
5HT2A受容体を直接刺激することによって生じると仮定されている。
しかし、MDMAがここに直接結合するのか、それともその活性代謝物（例えば、MDAはMDMAよりも5-HT2Aに対する親和性がほぼ10倍高い）が関与しているのかは不明である。70,80,81 さらに、R-MDMAは5-HT2Aセカンドメッセンジャーシグナル伝達をより強力に活性化し、S-MDMAは最小限の効果しかなく、ラセミMDMAは弱い部分アゴニストとして作用する。
生体内におけるMDMAの効果における特定の5-HT受容体の役割を解明することは、14種類もの異なる5-HT受容体サブタイプが存在するため複雑である（Barnes and Sharp, 1999; Hoyer et al., 2002）。これらのサブタイプの多くはDA機能に影響を与える（Alex and Pehek, 2007; Bubar and Cunningham, 2006）。しかしながら、5-HT1B、5-HT2A、および5-HT2C受容体サブタイプがMDMAの運動機能に影響を与えるという点については、概ね合意が得られている。 MDMAによって引き起こされる過活動は、5-HT1BアゴニストRU-24969の投与によって模倣され（Rempel et al., 1993）、5-HT1BアンタゴニストはMDMA誘発性の歩行を阻害する（Callaway and Geyer, 1992b; Fletcher et al., 2002; McCreary et al., 1999）。5-HT2AアンタゴニストはMDMAによって引き起こされる歩行を減少させる（Fletcher et al., 2002; Kehne et al., 1996）のに対し、5-HT2Cアンタゴニストはそれを著しく増強する（Bankson and Cunningham, 2002; Fletcher et al., 2006）。これらのデータを総合すると、5-HT1B受容体と5-HT2A受容体はMDMA投与によって誘発される前進運動を促進する一方、5-HT2C受容体はそれを抑制することが明らかになった。重要なことに、MDMA誘発性活動のセロトニン作動性調節に関わる神経回路は、ほとんど解明されていない。
亢進を引き起こし[247]、SERTまたは5-HT1B受容体を欠損するトランスジェニックマウスはMDMA誘発運動がないか減少しており、他のアンフェタミン類を質的に想起させる行動パターンを示す[262、27]。 5-HT の事前枯渇または SSRI または 5-HT1B 受容体拮抗薬による動物の前処置は、低用量 MDMA の過運動を阻害する [42,44]。この受容体サブタイプの活性化は、MDMA 特有の運動活動を定義する上で基本的である可能性がある。5-HT2A 拮抗薬 MDL 100,907 は、高用量 (20 mg/kg) の MDMA 誘発運動を阻害したが、低用量 (3 mg/kg) の MDMA 誘発運動は阻害しなかった [157]。5-HT2C 受容体拮抗薬は、低用量 MDMA 後の運動活性化を増強した [20,115]。5-HT2C 拮抗作用による 5-HT1B 受容体介在性過活動の顕在化は、MDMA 後に見られる DA および 5-HT 濃度の上昇が存在する場合にのみ可能であると提案されている [19]。
本研究では、マウスにおいて5-HT2B受容体を急性的に薬理学的に阻害するか、あるいは遺伝的に除去すると、MDMA誘発性の運動亢進および側坐核と腹側被蓋野における5-HT放出が完全に消失することを示す。さらに、灌流した中脳シナプトソームからのMDMA刺激による内因性5-HT放出が5-HT2B受容体に依存していることから、5-HT2B受容体は他の5-HT受容体とは異なり、シナプス前部に作用してMDMA刺激による5-HT放出に影響を与えることが示唆される。
が、MDMAの軽度の幻覚様作用が報告されており、これは5-HT2Aアゴニズムに起因する可能性がある（Nichols 2004; Liechti et al. 2000）。MDMAの活性代謝物であるMDA（Hysek et al. 2011）は、MDMAよりも10倍高い5-HT2Aアゴニズム効力を示す（Rickli et al. 2015c）。MDAはMDMAの作用機序に寄与している可能性が高く、MDMAの軽度の幻覚作用にも寄与している可能性がある。
一般的に単一のN置換さえ許容できない。メチル基やエチル基などの小さな基（表2参照）でさえ、幻覚活性を消失させる。
このレビューの対象外となる。他のフェネチルアミン幻覚剤は、N-メチル化に対する中心的な活性を保持していない。
[MDxx] は頭部振盪研究で評価されている。ラセミ体 [MDA] と S-(+)-MDA はそれぞれサルとラットで WDS を誘発すると報告されている (Schlemmer and Davis 1986; Hiramatsu et al. 1989)。 [MDMA] はマウスで HTR を誘発しないが、MDMA の立体異性体は両方とも反応を引き起こすことが示されている (Fantegrossi et al. 2004, 2005b)。5-HT 枯渇は S-(+)-MDMA に対する反応を阻害するが、R-(−)-MDMA に対する反応は変化させないことから、異性体は異なるメカニズムで作用することが示唆される (Fantegrossi et al. 2005b)。この提案は、S-(+)-MDMAとR-(−)-MDMAが質的に異なる薬理学的プロファイルを示すという事実と一致しており、S-(+)異性体は主にモノアミン放出剤として作用し（Johnson et al. 1986; Baumann et al. 2008; Murnane et al. 2010）、R-(−)-エナンチオマーは5-HT2A受容体を介して直接作用する（Lyon et al. 1986; Nash et al. 1994）。マウスにおける効果とは対照的に、平松らは、S-(+)-MDMAとR-(−)-MDMAはラットではWDSを引き起こさないと報告している（Hiramatsu et al. 1989）。マウスとラットにおけるMDMAの矛盾する所見は、HTRに対する感受性の種差を反映している可能性がある（詳細は後述）。
頭部痙攣反応アッセイ（HTR）でテストすることにした（図3.3C）。3 HTRは、試験薬の幻覚誘発能を予測するための十分に検証されたマウスモデルである。セロトニン作動性サイケデリックは、マウスに急速な前後方向の頭部運動を引き起こす。HTRアッセイで測定された効力は、サイケデリックのヒトにおける効力と非常によく相関することが示されている。18 R-MDMAも[...]も、テストしたすべての用量で頭部痙攣を引き起こさなかったため、どちらも高い幻覚誘発能はないと考えられる。
MDMAに比べて5分の1です（Ray、2010年；Setolaら、2003年）。両化合物ともPI加水分解アッセイのアゴニストであり、MDA（EC50=190nM）はMDMA（EC50=2000nM）よりも10倍強力で、さらに内在的有効性も高かった（90%対32%）（Setola et al., 2003）。[...] 50mgのMDMA投与により、平均血漿CmaxはMDMAで266nM、MDAで28.5nMとなった（de la Torre et al., 2000）。
Rickliらによる研究では、MDMAは検討した濃度（EC50 > 20 μM）では機能アッセイにおいて5-HT2B受容体を活性化しなかったが、MDMAの主要な精神活性N-脱メチル化第I相代謝物である[MDA]は、サブマイクロモル濃度で受容体を強力に活性化した[14]。これは、MDMA自体ではなく代謝物MDAが弁膜症を引き起こす可能性があり、MDMA誘発効果および有害作用に代謝が大きく関与している可能性があることを示唆している。
主観的な効果が摂取後2時間以内にピークに達したと報告されている（Harris et al.、2002）。他の研究では、効果は20～60分で現れ、60～90分でピークに達し、最大5時間持続することが示されている（Green et al.、2003）。 100 mgの投与量の半減期は8～9時間である（De la Torre et al., 2004）が、前述のように、使用者は自分が摂取した量を知らない。
生じるようです [24]。[...] メタンフェタミンの終末血漿半減期は約 10 時間で、投与経路間で類似していますが、個人差は大きいです。急性効果は、30 mg の単回中等量投与後、最大 8 時間持続します [30]。 [...] 血漿中のメタンフェタミン濃度のピークは4時間後に現れる[35]。しかしながら、心血管系および主観的な効果のピークは急速に（5～15分以内に）現れる。血漿中濃度のピークと臨床効果の乖離は急性耐性を示しており、これは小胞モノアミンの再分布やモノアミン受容体およびトランスポーターの内在化などの急速な分子プロセスを反映している可能性がある[6,36]。急性主観効果は4時間かけて減少するが、心血管系効果は高いままになる傾向がある。主観効果に対する顕著な急性タキフィラキシーは4時間間隔での反復使用を促す可能性があり、心血管リスクが増加する可能性があるため、これは重要である[11,35]。
得られますが、投与量の半減期には影響しません。したがって、より長い効果の持続時間を達成するには、刺激剤を少なくとも 1 日 2 回投与する必要がありました。さらに、これらの即放性製剤は投与直後に最大の効果を発揮し、血中濃度がピークに達した後は効果が急速に低下することがわかった。この臨床的相関は、混合アンフェタミン塩製剤（MAS）10mgを午前8時に1回投与した場合と、午前8時に投与し正午に再度投与した場合の、試行および解決した数学の問題数を比較することで確認された[14]。この研究では、血中濃度が1日を通して維持されていても、試行および解決した数学の問題数という形での臨床的有効性が1日を通して低下するという、急性耐性の現象も実証された。これらの知見は最終的に、1日1回投与製剤（MAS XR）の開発につながった[15]。これは、即放性ビーズ50％と遅延放出ビーズ50％の組成で、1回の投与だけで1日2回の投与を模倣することを目的としている。
メタンフェタミンについてはラットで急性耐性が実証されており（Segal and Kuczenski, 2006）、D-アンフェタミンについてもラット（Lewander, 1971）、[非ヒト霊長類（NHP）]（Jedema et al., 2014）、およびヒト（Angrist et al., 1987; Brauer et al., 1996; Dolder et al., 2017）で急性耐性が実証されている。これらの時間依存的な効果を評価するために、ラットとNHPでマイクロダイアリシスによるドーパミンの生体内測定が行われた。ヒトでは、薬物の陶酔効果に関連する気分のさまざまな主観的指標が、20～40 mgのD-アンフェタミン経口投与後の血漿濃度よりも急速に低下することが観察された（Angrist et al., 1987; Brauer et al., 1996; Dolder et al., 2017）。血漿中濃度のピークと主観的な効果は投与後2～4時間で現れたが、薬物への曝露が継続しているにもかかわらず、薬物効果の測定値は8時間後にはほぼベースライン値に戻っていた（平均半減期＝40mg投与後8時間（Dolderら、2017））。
シナプス前小胞から大量の5-HTが放出され、続いて5-HTと5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）レベルが急速に低下し、TPH活性が低下します（Górska et al., 2018; Lyles & Cadet, 2003）。MDMA投与後の初期時点では、5-HT取り込み部位の喪失は見られません（Lyles & Cadet, 2003）。[...] MDMAは、セロトニンニューロンの完全性のマーカーであるSERTの機能も阻害します（Green et al., 2003）。SERTはシナプス5-HTレベルを調節するため、5-HT神経伝達のプロセスに不可欠です（Green et al., 2003）。 MDMAはSERT mRNAやタンパク質の発現を変化させることなくSERT機能をダウンレギュレーションし、この急速なダウンレギュレーションは少なくとも90分間持続し、用量依存的である（Kivellら、2010）。
有効性は異なっていたことを示している。基質である 5-HT と MDMA も SERT の内在化を誘導したが、コカインは SERT の細胞表面発現を上昇させた。
なぜモリーと呼ばれるのか？それは「分子」の略です。「リボンと蝶ネクタイを付けて『モリー』のようなかわいい名前をつければ、みんな飛びつく」と、フロリダ大学薬理学名誉教授のポール・ドーリングは語った。
