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肺高血圧症（PHまたはPHTN ）は、肺動脈の血圧が上昇する状態です。[ 7 ]症状には、息切れ、失神、倦怠感、胸痛、脚のむくみ、頻脈などがあります。[ 7 ] [ 1 ]この状態により、運動が困難になる場合があります。[ 7 ]発症は通常、徐々に起こります。[ 8 ] 2018年の第6回世界肺高血圧症シンポジウムの定義によると、安静時の肺平均動脈圧が20mmHg（純粋に恣意的な25mmHgから改訂）を超え、肺血管抵抗（PVR）が3ウッド単位を超える場合、患者は肺高血圧症であるとみなされます。
原因は不明な場合が多い。[ 4 ]リスク因子には、家族歴、過去の肺塞栓症（肺の血栓）、HIV/AIDS、鎌状赤血球症、コカイン使用、慢性閉塞性肺疾患、睡眠時無呼吸、高地居住、僧帽弁の問題などがある。[ 5 ] [ 3 ]根本的なメカニズムは通常、肺動脈の炎症とその後のリモデリングを伴う。[ 5 ]診断には、まず他の潜在的な原因を除外することが含まれる。[ 4 ]進行した肝疾患や大きな動静脈瘻の存在など、心拍出量が高い状態では、肺血管抵抗（PVR）が2ウッド単位未満であっても、平均肺動脈圧（mPAP）が20 mm Hgを超える上昇につながる可能性があるが、これは必ずしも肺血管疾患を示すものではない。[ 9 ]
2022年現在肺高血圧症の治療法は確立されていませんが、治療法を見つけるための研究は継続中です。[ 6 ]治療は疾患の種類によって異なります。 [ 6 ]酸素療法、利尿薬、血液凝固を阻害する薬など、多くの支持療法が用いられることがあります。[ 4 ]肺高血圧症の治療に特に使用される薬には、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン、シルデナフィル、タダラフィル、セレキシパグ、リオシグアトなどがあります。[ 4 ]重症例では肺移植が選択肢となる場合があります。[ 6 ]
米国では年間1,000件の新規症例が発生すると推定されている。[ 3 ] [ 1 ]女性は男性よりも罹患しやすい。[ 1 ]発症は通常20歳から60歳の間である。[ 3 ]肺高血圧症は1891年にエルンスト・フォン・ロンベルクによって発見された。[ 10 ] [ 4 ]
WHOの分類によると、PHには5つのグループがあります。グループI（肺動脈性肺高血圧症）はさらにグループI 'とグループI''に細分化されます。[ 11 ] [ 12 ] 2022年のWHO分類システム（より新しいESC/ERSガイドラインからの適応は斜体で示されています）は、次のように要約できます。[ 4 ] [ 12 ] [ 13 ]
WHOグループI –肺動脈性肺高血圧症（PAH）
WHOグループI' –肺静脈閉塞症（PVOD）、肺毛細血管腫症（PCH）
WHOグループI –新生児持続性肺高血圧症
WHOグループII –左心疾患に続発する肺高血圧症
WHOグループIII –肺疾患、慢性低酸素症による肺高血圧症
WHOグループIV – 慢性動脈閉塞
WHOグループV –原因不明または多因子性の肺高血圧症
肺高血圧症の症状には以下のものがあります: [ 2 ] [ 13 ] [ 16 ]
あまり一般的ではない兆候/症状としては、非生産性の咳や運動誘発性の吐き気や嘔吐などがあります。[ 13 ]喀血は、特に遺伝性肺動脈性肺高血圧症、アイゼンメンジャー症候群、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの特定のサブタイプの肺高血圧症の患者で起こることがあります。[ 17 ]肺静脈性肺高血圧症は通常、仰臥位または睡眠中に息切れ（起座呼吸または発作性夜間呼吸困難）を呈しますが、肺動脈性肺高血圧症（PAH）は通常そうではありません。[ 18 ]
肺高血圧症のその他の典型的な兆候としては、第2心音の肺成分の強調、第3心音の右心室、および右心室肥大を示す傍胸骨隆起などがある。右心不全に起因する全身性うっ血の兆候としては、頸静脈怒張、腹水、および肝頸静脈逆流などがある。[ 13 ] [ 16 ] [ 19 ]また、三尖弁不全および肺動脈弁逆流の証拠も探し、存在する場合は肺高血圧症の存在と一致する。[ 13 ] [ 16 ] [ 20 ]
肺高血圧症は、多くの原因が考えられる病態生理学的状態です。実際、この状態は重篤な心臓または肺の疾患を伴うことがよくあります。[ 13 ] 1973年の世界保健機関の会議は、肺高血圧症をその原因によって分類する最初の試みであり、原発性PH（肺動脈の疾患に起因するもの）と二次性PH（その他の非血管性原因に起因するもの）の区別がなされました。1998年にエビアン・レ・バンで開催された第2回会議では、二次性PHの原因が取り上げられました。[ 21 ]その後の第3回、[ 22 ]、第4回、[ 11 ]、および第5回（2013年）[ 12 ]のPAHに関する世界シンポジウムでは、PHの分類がさらに定義されました。分類は、疾患メカニズムの理解の向上に基づいて進化し続けています。
最近では2022年に、WHOガイドラインが欧州心臓病学会（ESC）と欧州呼吸器学会（ERS）によって更新されました。[ 4 ]これらのガイドラインは国際心肺移植学会によって承認されており、肺高血圧症の理解と治療のための現在の枠組みを提供しています。[ 4 ]
この疾患にはいくつかの遺伝子の変異が関連付けられており[ 23 ] [ 24 ]、これには骨形成タンパク質受容体タイプ2（BMPR2）および真核生物翻訳開始因子2αキナーゼ4遺伝子（EIF2AK4）が含まれる。家族性肺動脈性高血圧症の80%および散発性変異体の20%はBMPR2に変異がある[ 25 ] 。BMPR2は内皮細胞の増殖とリモデリングに関与している。PAHに関連する他の変異には、 ACVRL1（アクチビン受容体様キナーゼ1をコードする）およびエンドグリンをコードするENGがあり、これら2つのタンパク質もBMPR2シグナル伝達に関与している。[ 25 ] SMAD1、SMAD4、SMAD9を含むSMAD転写因子ファミリーは、BMPR2の下流のシグナル伝達経路に関与しており、肺動脈性高血圧症の発症にも関与している。[ 25 ]
肺動脈性肺高血圧症（WHOグループI）の病態生理は、肺につながる血管と肺内の血管の狭窄を伴います。これにより、心臓が肺に血液を送り出すのが難しくなります。これは、水が広い管を通るよりも狭い管を通る方がはるかに難しいのと同様です。時間の経過とともに、影響を受けた血管は線維化と呼ばれるプロセスで硬くなり、厚くなります。この狭窄プロセスに関与するメカニズムには、血管収縮、血栓症、および血管リモデリング（炎症、代謝異常、および特定の成長因子の調節異常によって引き起こされる、血管壁における過剰な細胞増殖、線維化、およびアポトーシス/プログラム細胞死の減少）が含まれます。[ 26 ] [ 27 ]これにより、肺内の血圧がさらに上昇し、肺の血流が阻害されます。他の形態の肺高血圧症と同様に、これらの変化は心臓の右側の作業負荷を増加させます。[ 16 ] [ 28 ]右心室は通常、低圧系の一部であり、収縮期心室圧は左心室が通常遭遇する圧力よりも低い。そのため、右心室は高圧にうまく対処できず、右心室の適応（心筋の肥大と収縮力の増加）は最初は一回拍出量を維持するのに役立つが、最終的にはこれらの代償機構は不十分であり、右心室の筋肉は必要な酸素を十分に得ることができず、右心不全が起こる。[ 16 ] [ 27 ] [ 28 ]肺を流れる血液が減少すると、心臓の左側に届く血液が少なくなる。この血液は、通常よりも酸素を運ぶ量が少ない場合もある。そのため、特に身体活動中は、心臓の左側が体の他の部分に十分な酸素を供給することがますます困難になる。 [ 29 ] [ 30 ] [ 11 ]心周期の収縮終期容積相において、PH患者の右心室心内膜壁のガウス曲率と平均曲率は対照群と比較して有意に異なることが判明した。[ 31 ]
PVOD（WHOグループI'）では、肺血管の狭窄は主に（ただし排他的ではない）毛細血管後静脈血管で発生します。[ 32 ] PVODはPAHといくつかの特徴を共有していますが、予後や薬物療法への反応の違いなど、重要な相違点もあります。[ 33 ]
新生児持続性肺高血圧症は、新生児の循環器系が子宮外の生活に適応できない場合に発生し、肺を通る血流に対する高い抵抗、右心房から左心房へのシャント、および重度の低酸素血症を特徴とする。[ 16 ]
左心疾患による肺高血圧症（WHOグループII）の病態生理は、肺血管の狭窄や損傷が問題ではないという点で全く異なります。代わりに、左心は血液を効率的に送り出すことができず、肺に血液が溜まり、肺系内に逆圧が生じます。これにより、肺水腫や胸水が引き起こされます。[ 34 ]肺血管の狭窄がない場合、逆圧の上昇は「孤立性毛細血管後性肺高血圧症」（古い用語には「受動的」または「比例的」肺高血圧症、あるいは「肺静脈性高血圧症」などがあります）と呼ばれます。しかし、一部の患者では、肺血管の圧力上昇が血管狭窄の重畳成分を引き起こし、右心系の負荷をさらに増加させます。これは「毛細血管前成分を伴う毛細血管後性肺高血圧症」または「毛細血管後性および毛細血管前性複合肺高血圧症」と呼ばれます（古い用語には「反応性」または「不均衡性」肺高血圧症が含まれます）。[ 13 ] [ 18 ] [ 35 ]
肺疾患および／または低酸素症による肺高血圧症（WHOグループIII）では、肺胞内の酸素濃度低下（呼吸器疾患や高地居住による）により肺動脈が収縮します。この現象は低酸素性肺血管収縮と呼ばれ、当初は損傷を受け酸素が不足している肺領域への過剰な血液流入を防ぐための防御反応です。肺胞低酸素症が広範囲に及び長期化すると、この低酸素症による血管収縮が肺血管床の大部分に及び、肺動脈圧の上昇を引き起こします。肺血管壁の肥厚も相まって、持続性肺高血圧症の発症につながります。[ 11 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] 長期にわたる低酸素症は転写因子HIF1Aも誘導し、これが下流の成長因子シグナル伝達を直接活性化して肺動脈内皮細胞の不可逆的な増殖とリモデリングを引き起こし、慢性肺動脈性高血圧症につながる。
慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH、WHOグループIV）では、肺血管の閉塞または狭窄が未溶解の血栓によるものと考えられています。これらの血栓は、肺循環の残りの部分で圧力とせん断応力の増加を引き起こし、他のタイプの重症肺高血圧症で観察されるものと同様の血管壁の構造変化（リモデリング）を誘発する可能性があります。この血管閉塞と血管リモデリングの組み合わせにより、再び血流抵抗が増加し、システム内の圧力が上昇します。[ 39 ] [ 40 ]
肺動脈性高血圧症（PAH）の分子メカニズムは不明である。内皮機能障害により、一酸化窒素やプロスタサイクリンなどの内皮由来血管拡張物質の合成が減少すると考えられている。[ 41 ]さらに、トロンボキサンや血管内皮増殖因子（VEGF）などの血管収縮物質の合成が促進される。これらにより、 PAH患者に特徴的な重度の血管収縮、血管平滑筋 および外膜の肥大が生じる。 [ 41 ]
通常の状態では、血管内皮一酸化窒素合成酵素は酸素の存在下でL-アルギニンから一酸化窒素を生成します。[ 42 ]この一酸化窒素は隣接する細胞（血管平滑筋細胞や血小板を含む）に拡散し、そこで可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の活性を高め、グアノシン三リン酸（GTP）から環状グアノシン一リン酸（cGMP）の生成を増加させます。 [ 43 ]次に、cGMPはcGMP依存性キナーゼまたはPKG（プロテインキナーゼG）を活性化します。活性化されたPKGは血管弛緩（細胞内カルシウムレベルの低下を介して）を促進し、平滑筋細胞の収縮、移動、分化に関与する遺伝子の発現を変化させ、血小板の活性化を阻害します。[ 44 ]一酸化窒素-可溶性グアニル酸シクラーゼシグナル伝達は抗炎症作用ももたらします。[ 45 ]肺組織に豊富に存在するホスホジエステラーゼ5型（PDE5）は、cGMPの環状結合を加水分解する。その結果、cGMPの濃度（したがってPKG活性）が低下する。[ 46 ] [ 44 ]
エンドセリン-1は、内皮細胞で産生されるペプチド（21個のアミノ酸から構成される）です。血管平滑筋細胞や線維芽細胞など、さまざまな細胞型のエンドセリン受容体ETAおよびETBに作用し、血管収縮、肥大、増殖、炎症、線維化を引き起こします。また、内皮細胞のETB受容体にも作用し、これらの細胞から血管収縮物質と血管拡張物質の両方を放出させ、エンドセリン-1を体内から除去します。[ 47 ] [ 48 ]
プロスタサイクリンは、内皮細胞でアラキドン酸から合成されます。血管平滑筋細胞では、プロスタサイクリンは主にプロスタグランジンI受容体に結合します。これにより、アデニル酸シクラーゼ活性を高めるシグナルが送られ、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の合成が増加します。これにより、cAMP依存性プロテインキナーゼまたはPKA（プロテインキナーゼA）活性が増加し、最終的に血管拡張が促進され、細胞増殖が抑制されます。プロスタサイクリンシグナル伝達は、抗血栓作用、抗線維化作用、および抗炎症作用ももたらします。cAMP（プロスタサイクリンの生物学的効果のほとんどを媒介する）のレベルは、ホスホジエステラーゼ3および4によって低下します。 [ 49 ] [ 50 ] 血管収縮物質であるトロンボキサンもアラキドン酸から合成されます。PAHでは、プロスタサイクリン合成からトロンボキサン合成へとバランスがシフトします。[ 49 ]
上記で説明した 3 つの経路はすべて、現在利用可能な PAH の医療療法の標的となっています。しかし、PAH で変化している他のいくつかの経路も特定されており、将来の治療の潜在的な標的として調査されています。たとえば、ミトコンドリア酵素ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK) は PAH で病的に活性化され、酸化的リン酸化から解糖への代謝シフトを引き起こし、細胞増殖の増加とアポトーシスの障害につながります。[ 49 ] [ 51 ] 抗炎症作用と免疫調節作用を持つ強力な血管拡張剤である血管作動性腸ペプチドの発現は PAH で減少し、その受容体の発現は増加します。[ 49 ] [ 51 ]血管収縮、肥大、増殖を促進するセロトニン の血漿レベルはPAH 患者で増加していますが、PAH の病因におけるセロトニンの役割は不明です。[ 16 ] [ 49 ]いくつかの成長因子（血小板由来成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、上皮成長因子、血管内皮成長因子など）の発現または活性が増加し、PAH における血管リモデリングに寄与している。[ 49 ]肺血管平滑筋細胞の増殖状態を支える他の因子には、OPG [ 52 ]およびTRAIL [ 53 ]がある。肺血管系のみに焦点を当てると、PAH の全体像が不完全になる。右心室が負荷増加に適応する能力は患者によって異なり、生存の重要な決定要因となる。そのため、右心室における PAH の分子病理も調査されており、最近の研究では、心肺ユニットを 2 つの別々のシステムではなく、単一のシステムとして考える方向にシフトしている。重要なことに、右心室リモデリングはアポトーシスの増加と関連している。対照的に、肺血管リモデリングはアポトーシスの阻害を伴う。[ 27 ]
PAHの主な原因は不明ですが、炎症と酸化ストレスが血管リモデリングにおいて重要な役割を果たしていることが示されています。[ 54 ]これらの因子はDNA損傷を 引き起こすことが知られています。また、 PAH血管細胞で観察される増殖性およびアポトーシス抵抗性の表現型を促進する可能性もあります。 [ 54 ] PAH肺およびリモデリングされた動脈、ならびにPHの動物モデルにおいてDNA損傷レベルの上昇が報告されており、DNA損傷がPAHの病因に寄与している可能性が高いことを示しています。[ 54 ]
肺高血圧症の診断には5つの主要なタイプがあり、肺動脈性肺高血圧症を静脈性、低酸素性、血栓塞栓性、または原因不明の多因子性肺高血圧症と区別するために一連の検査を実施する必要があります。PAHは、肺高血圧症の他の可能性のある原因を除外した後に診断されます。[ 16 ]
肺高血圧症の典型的な兆候（上記参照）を探すために身体検査が行われ、 [ 55 ]疾患が遺伝性であるかどうかを判断するために詳細な家族歴が確立されます。[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]ベンフルオレックス（フェンフルラミン誘導体）、ダサチニブ、コカイン、メタンフェタミン、肝硬変を引き起こすエタノール、肺気腫を引き起こすタバコなどの薬物への曝露歴は重要視されます。[ 16 ] [ 59 ] [ 12 ]妊娠中（特に妊娠後期）の選択的セロトニン再取り込み阻害薬の使用は、新生児の持続性肺高血圧症の発症リスクの増加と関連しています。[ 12 ]
上記の評価に基づいて肺高血圧症が疑われる場合は、次のステップとして心エコー検査を実施します。[ 13 ] [ 16 ] [ 58 ]右心カテーテル検査の結果を予測するためのドップラー心エコー検査のメタアナリシスでは、感度と特異度がそれぞれ88%と56%と報告されています。[ 60 ]したがって、ドップラー心エコー検査は肺高血圧症の存在を示唆できますが、右心カテーテル検査（下記参照）はPAHの診断のゴールドスタンダードです。[ 13 ] [ 16 ] 心エコー検査は、肺高血圧症の原因として先天性心疾患を検出するのにも役立ちます。[ 13 ]
心エコー図が肺高血圧症の診断と一致する場合、肺高血圧症の一般的な原因（左心疾患および肺疾患）が考慮され、それに応じて追加の検査が実施されます。これらの検査には通常、心電図（ECG）、一酸化炭素の肺拡散能および動脈血ガス測定を含む肺機能検査、胸部X線検査、高解像度コンピュータ断層撮影（CT）スキャンが含まれます。 [ 13 ] [ 16 ] [ 58 ] [ 61 ]
心疾患や肺疾患が除外された場合は、CTEPHを除外するために換気/灌流スキャンが実施されます。不一致灌流欠損が見つかった場合は、CT肺血管造影、右心カテーテル検査、選択的肺血管造影によるさらなる評価が実施されます。[ 13 ] [ 58 ]
胸部CTスキャンにおける肺高血圧症の兆候は以下のとおりです。
肺動脈圧 (PAP) は心エコー検査に基づいて推定できますが、[ 63 ]右心室から挿入したスワン・ガンツカテーテルによる圧力測定が最も確実な評価を提供します。[42] 肺高血圧症は 、安静時の平均 PAP が 20 mm Hg (3300 Pa) 以上と定義され、PAH は毛細血管前性肺高血圧症 (すなわち、平均 PAP ≥ 20 mm Hg、肺動脈閉塞圧 [PAOP] ≤ 15 mm Hg、肺血管抵抗 [PVR] > 3 Wood 単位) と定義されます。[ 58 ] PAOP と PVR は心エコー検査で直接測定することはできません。したがって、PAH の診断には右心室カテーテル検査が必要です。スワン・ガンツカテーテルは心拍出量も測定できます。これは、肺動脈圧よりも疾患の重症度を測定する上で遥かに重要な心係数を計算するために使用できます。[ 13 ] [ 64 ]平均PAP（mPAP）は、心エコー図レポートでよく報告される収縮期PAP（sPAP）と混同してはいけません。収縮期圧が40 mm Hgの場合、通常は平均圧が25 mm Hg以上であることを意味します 。おおよそ、mPAP = 0.61•sPAP + 2です。[ 65 ]この手順は侵襲的であるため、計算流体力学に基づく血行動態指標の使用が提唱されています。[ 66 ] [ 67 ]
上記の検査に基づいて PAH の可能性が高いと考えられる人については、身体診察、病歴/家族歴、およびさらに特定の診断検査 (例えば、基礎となる結合組織疾患、HIV 感染または肝炎を検出するための血清学的検査、門脈圧亢進症の存在を確認するための超音波検査、先天性心疾患のための心エコー検査/心臓磁気共鳴画像法、住血吸虫症の臨床検査、PVOD および肺毛細血管血管腫症のための高解像度 CT) に基づいて、関連する特定の状態が決定されます。患者へのリスクと、所見が診断と治療を変更する可能性が低いことから、PAH 患者に対するルーチンの肺生検は推奨されません。[ 13 ] [ 28 ] [ 58 ]
肺高血圧症の治療は、肺高血圧症が動脈性、静脈性、低酸素性、血栓塞栓性、またはその他の原因によるものかによって異なります。左心疾患が原因の場合は、薬物療法によって左心室機能を最適化するか、僧帽弁または大動脈弁を修復/置換します。[ 68 ]左心不全または低酸素性肺疾患（グループIIまたはIIIの肺高血圧症）の患者は、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、またはエンドセリン拮抗薬などの血管作動薬でルーチンに治療すべきではありません。これらは、原発性肺動脈性高血圧症と呼ばれる別の病態に対して承認されているからです。[ 69 ]区別するために、医師は少なくとも右心カテーテル検査、心エコー検査、胸部CT、7分間歩行テスト、および肺機能検査を実施します。[ 69 ]これらの疾患を持つ患者に他の種類の肺高血圧症の治療法を使用すると、患者に害を及ぼし、相当な医療資源を浪費することになる。[ 69 ]
高用量のカルシウムチャネルブロッカーは、スワン・ガンツカテーテルで血管反応性を示すIPAH患者のわずか5%にしか有効ではありません。カルシウムチャネルブロッカーは、血管反応性のないPAHの多くの患者に処方されるなど、大きく誤用されており、過剰な罹患率と死亡率につながっています。[ 20 ]血管反応性の基準は変更されました。アデノシン、エポプロステノール、または一酸化窒素を投与した際に、平均肺動脈圧が10 mm Hg以上低下して40 mm Hg未満になり、心拍出量が変化しないか増加する患者のみが血管反応性であるとみなされます。[ 70 ]これらの患者のうち、長期的にカルシウムチャネルブロッカーに反応するのは半数のみです。[ 71 ]
原発性および二次性PAHに対して、最近いくつかの薬剤が導入されました。これらの薬剤の使用を支持する試験は比較的小規模であり、その有効性を比較するために一貫して使用されている唯一の指標は「6分間歩行テスト」です。死亡率の改善や進行までの時間に関するデータがない薬剤も多くあります。[ 72 ]
ソタテルセプト（ウィンレベア）は、2024年3月に米国で医療用途として承認されました。[ 73 ] ケロス・セラピューティクスは、PAH患者の心臓周囲に体液が蓄積するなどの安全性上の懸念が確認された後、実験的治療薬シボテルセプトの中期臨床試験を終了することを決定しました。[ 74 ]ケロスは、メルクのFDA承認PAH薬ソタテルセプトと競合することを目指していました。
運動療法に基づくリハビリテーション
2023年のコクランレビューでは、運動に基づくリハビリテーションは、有害事象を大幅に増加させることなく、運動能力の大幅な向上と健康関連の生活の質の改善につながる可能性があることがわかった。[ 75 ]
肺動脈性高血圧症患者の肺動脈平滑筋細胞の異常な増殖と収縮には多くの経路が関与している。これらの経路のうち3つは、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ5型（PDE-5）阻害薬、プロスタサイクリン誘導体といった薬剤の標的となっているため重要である。[ 76 ]
プロスタサイクリン（プロスタグランジンI 2）は、PAHの最も効果的な治療法として一般的に考えられています。エポプロステノール（合成プロスタサイクリン）は、半永久的な中心静脈カテーテルを必要とする持続注入によって投与されます。この投与システムは、敗血症や血栓症を引き起こす可能性があります。プロスタサイクリンは不安定であるため、投与中は氷上で保管する必要があります。半減期が3～5分であるため、注入は持続的に行う必要があり、中断すると致命的になる可能性があります。[ 77 ]そのため、他のプロスタノイドが開発されました。トレプロスチニルは静脈内または皮下投与できますが、皮下投与は非常に痛みを伴うことがあります。CDCは、静脈内レモジュリンによる敗血症のリスク増加を報告しています。イロプロストもヨーロッパで静脈内投与されており、半減期が長くなっています。イロプロストは、2009年7月にFDAによってトレプロスチニルの吸入剤が承認されるまで、米国とヨーロッパで使用が承認されていた唯一の吸入プロスタサイクリン製剤でした。[ 78 ]
中程度の質の証拠は、エンドセリン受容体拮抗薬が運動能力を改善し、症状の重症度を軽減することを示唆している。[ 79 ]二重（ET AおよびET B）エンドセリン受容体拮抗薬であるボセンタンは2001年に承認された。マシテンタンは、使用されている別のET AおよびET B二重エンドセリン受容体遮断薬である。 [ 25 ]シタキセンタン（テリン）は、カナダ、オーストラリア、および欧州連合での使用が承認されたが、米国では承認されていない。 [ 80 ] 2010年、ファイザーは致命的な肝臓合併症のため、世界中でシタキセンタンを撤退させた。[ 81 ]同様の薬であるアンブリセンタン（ET Aエンドセリン受容体遮断薬）は、米国ではギリアド・サイエンシズによってレタイリスというブランド名で販売されている。[ 82 ]
米国FDAは2005年に、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）の選択的阻害剤であるシルデナフィルをPAHの治療薬として承認した。シルデナフィルは、PAH治療薬としてRevatioという商品名で販売されている。2009年には、別のPDE5阻害剤であるタダラフィルも承認され、Adcircaという商品名で販売されている。[ 83 ] PDE5阻害剤は、肺動脈の血管拡張を促進し、血管リモデリングを阻害することで、肺動脈圧と肺血管抵抗を低下させると考えられている。[ 84 ]
タダラフィルはシルデナフィルと同様に経口投与され、急速に吸収されます（血清濃度は20分で検出可能）。T 1/2（生物学的半減期）は健康な被験者で約17.5時間です。[ 85 ]さらに、薬物経済学的影響を考慮すると、タダラフィルを服用する患者は、シルデナフィル療法の費用の3分の2を支払うことになります。[ 86 ]ただし、この薬には頭痛、下痢、吐き気、背部痛、消化不良、潮紅、筋肉痛などの副作用があります。[ 87 ] 配合剤のマシテンタン/タダラフィル（オプシンビ）は、2021年10月にカナダで、 [ 88 ] 2024年3月に米国で医療用途として承認されました。 [ 89 ] [ 90 ]
可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）はNOの細胞内受容体である。2009年4月現在sGC活性化剤であるシナシグアトとリオシグアトは、 PAHの治療薬として臨床試験を受けていた。[ 91 ]
心房中隔切開術は、右心房と左心房の間に交通路を作る外科手術です。心臓の右側の圧力を軽減しますが、その代償として血中酸素濃度が低下します（低酸素血症）。肺移植は、継続的な治療を必要とする慢性疾患を置き換えるものです。[ 92 ]術後の生存期間の中央値は5年強です。[ 93 ]
肺血栓内膜摘除術（PTE）は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症に用いられる外科手術です。これは、肺動脈の内膜とともに組織化された血栓（血餅）を外科的に除去する手術であり、現在では限られた施設でのみ実施されている、難易度の高い大手術です。[ 94 ]
確立された臨床診療ガイドラインでは、肺結節の評価と監視の頻度が規定されており、[ 69 ] [ 95 ] 患者は通常、以下のような一般的に利用可能な検査によって監視されます。
PAHは普遍的に致命的な疾患と考えられていますが、生存期間は個人によって異なる場合があります。肺動脈性肺高血圧症（WHOグループI）の予後は、未治療の場合、診断時からの生存期間の中央値は2～3年で、死因は通常、右心室不全（肺性心）です。[ 97 ]生存期間は変動し、多くの要因に依存します。[ 98 ]ボセンタン（トラクリア）による治療を開始した患者を対象とした最近の転帰研究では、2年後の時点で患者の89%が生存していたことが示されました。[ 99 ]新しい治療法により、生存率は上昇しています。 2006 年 3 月から 2009 年 12 月にかけて、肺動脈性肺高血圧症の早期および長期管理を評価するレジストリ (REVEAL レジストリ) に登録された 2,635 人の患者について、1 年、3 年、5 年、および 7 年生存率はそれぞれ 85%、68%、57%、および 49% でした。特発性 / 家族性 PAH の患者の場合、生存率は 91%、74%、65%、および 59% でした。[ 100 ]重度の肺動脈性肺高血圧症 (WHO グループ I) の妊婦では死亡率が非常に高いです。これらの女性では妊娠が禁忌とされることがあります。[ 101 ] [ 102 ] [ 103 ]
IPAH の疫学では、米国では年間約 125 ～ 150 人の死亡があり、世界的には発生率は 100 万人あたり 4 件で同様です。ただし、ヨーロッパの一部 (フランス) では、IPAH の発生率は 100 万人あたり 6 件とされています。女性の発生率は男性よりも高く (2 ～ 9:1)。[ 104 ] 2021 年に、約 192,000 人が PAH を患っていると推定されました。[ 105 ]他の形態の PH ははるかに一般的です。全身性強皮症では、発生率は全患者の 8 ～ 12% と推定されています。[ 106 ]関節リウマチではまれです。[ 107 ]しかし、全身性エリテマトーデスでは 4 ～ 14% であり、[ 108 ]鎌状赤血球症では 20 ～ 40% の範囲です。[ 109 ]肺塞栓症を発症した人の最大 4% が、肺高血圧症を含む慢性血栓塞栓症を発症します。[ 40 ] COPD患者のごく一部は、高血圧を説明できる他の疾患がないにもかかわらず、肺高血圧症を発症します。[ 110 ]一方、肥満低換気症候群は、肺高血圧症による右心不全と非常によく関連しています。 [ 111 ]
この病気を遺伝的に受け継いだ人々に対しては、遺伝子治療が研究されている。[ 112 ]
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