ワッカー法

ワッカー法またはヘキスト・ワッカー法（同名の化学会社にちなんで名付けられた）は、触媒として塩化パラジウム（II）と塩化銅（II）の存在下でエチレンをアセトアルデヒドに酸化する反応を指す。^[1]この化学反応は、工業規模で適用された有機パラジウム化学による最初の均一触媒反応の1つであった。 ^[2]

ワッカー反応はスミットらによって初めて報告された^{[3] [4] [5] 。}

現在ワッカー法として知られる化学プロセスの開発は、1956年にワッカーケミー社で始まりました。^[6]当時、多くの工業化合物は、高価で環境に優しくない技術である炭化カルシウムから得られるアセチレンから生産されていました。ワッカーの拠点に近いケルンでエソ社が新しい石油精製所を建設したことと、エチレンの方が安価な原料になるという認識が相まって、ワッカー社はエチレンの潜在的用途を調査するようになりました。その後の研究活動の一環として、エチレンオキシドを求めてパラジウム担持炭素上でエチレンと酸素を反応させたところ、予想外にアセトアルデヒドの生成の証拠が得られました（単に匂いに基づいて）。このエチレンからアセトアルデヒドへの変換に関するさらなる研究の結果、1957年に不均一触媒を使用した気相反応を説明する特許が取得されました。^[7]その間にヘキスト社がこの競争に加わり、特許出願後にワッカー社をアルデヒド社というパートナーシップに追い込みました。不均一プロセスは最終的に触媒の不活性化により失敗し、水ベースの均一システムに置き換えられ、1958 年にパイロット プラントが稼働しました。攻撃的な触媒ソリューションの問題は、反応器とポンプの構造材料としてチタン(新たに工業用に利用可能になった) を採用することで解決されました。生産プラントは 1960 年に稼働を開始しました。

工業用ワッカー法（塩化パラジウム（II）によるオレフィンの酸化）の反応機構は、数十年にわたって大きな注目を集めてきました。機構の側面については、いまだ議論が続いています。最新の定式化を以下に示します。

初期の化学量論的反応は、1893年にフランシス・クリフォード・フィリップスがペンシルバニアの天然ガスの組成に関する博士論文で初めて報告されました。^[9]この正味反応は次のようにも説明できます。

[PdCl ₄ ] ^{2 −} + C ₂ H ₄ + H ₂ O → CH ₃ CHO + Pd + 2 HCl + 2 Cl ⁻

この変換の後に、Pd(II)触媒を再生する反応が起こります。

Pd + 2 CuCl ₂ + 2 Cl ⁻ → [PdCl ₄ ] ²⁻ + 2 CuCl

2 CuCl + ⁠1/2⁠ O ₂ + 2 HCl → 2 CuCl ₂ + H ₂ O

消費されるのはアルケンと酸素だけです。酸化剤としての塩化銅(II)がなければ、最終段階でのPd(II)のベータ水素化物の除去によって生じるPd(0)金属が沈殿し、フィリップスの反応は1サイクル後に停止します。その後、空気、純酸素、または他のいくつかの試薬によって、結果として生じたCuCl-塩化物混合物をCuCl ₂に酸化することができ、サイクルを継続できます。

1960年代の初期のメカニズム研究では、いくつかの重要な点が明らかにされました。^{[10] [8]}

1. この反応では H/D 交換効果は見られません。水中のC ₂ D _{4 を使用した実験では CD 3} CDO が生成され、D _{2 O 中の C 2} H ₄を使用した実験では CH ₃ CHO が生成されます。したがって、ケト-エノール互変異性化はメカニズムのステップとしては考えられません。
2. 完全に重水素化された反応物では、運動論的同位体効果は無視できる（⁠kH _​/kD _​⁠ =1.07）。したがって、水素化物移動は律速ではないと推測されます。
3. _{C 2} H ₂ D ₂との顕著な競合同位体効果、（⁠kH _​/kD _​⁠ = 約1.9）は、速度決定段階がアセトアルデヒドの形成前であることを示唆している。
4. 高濃度の塩化物と塩化銅(II)は、新しい生成物であるクロロヒドリンの形成を促進します。

ワッカー法に関する多くの機構研究は、CO結合の形成経路、すなわちヒドロキシパラジウム化段階に焦点を当てている。ヘンリーは、配位水酸化物がエチレン配位子を攻撃する内部（シン）経路を推測した。^[11]その後、スティルと同僚による立体化学研究^{[12] [13] [14]}は、遊離水酸化物がエチレン配位子を攻撃する反付加経路を支持している。スティルの実験条件は、工業プロセス条件とは大きく異なる。通常の工業用ワッカー条件（高塩化物および高塩化銅濃度を除く）を使用した他の研究でも、求核攻撃が反付加反応であると推測される生成物が得られた。^[15]

反応機構を調べるために、標準的な工業条件（低塩化物濃度）で同位体置換アリルアルコールの速度論的研究が行われた。^{[16] [17]} その結果、求核攻撃は遅いプロセスであることが示されたが、以前の立体化学研究を説明するために提案されたメカニズムでは、求核攻撃は速いプロセスであると想定されていた。

その後の立体化学的研究により、両方の経路が起こり、塩化物濃度に依存することが示された。^{[18] [19]}しかし、アリルアルコールは異性化反応に敏感である可能性があり、標準的なワッカー法ではなく、それらの反応から異なる立体異性体が形成される可能性があるため、これらの研究も議論の余地がある。

要約すると、実験的証拠は、低塩化物反応濃度（< 1 mol / L、工業プロセス条件）ではシン付加が起こり、高塩化物（> 3mol / L）反応濃度ではアンチ付加が起こることを裏付けているようです。これはおそらく、塩化物イオンが触媒を飽和させ、内圏機構を阻害するためです。ただし、正確な経路と、この経路の切り替えの理由はまだ不明です。

ワッカー過程のメカニズムをさらに複雑にしているのは、塩化銅の役割に関する疑問です。ほとんどの理論では、銅はオレフィンの酸化メカニズムには関与しないと想定されていました。しかし、Stangl と Jira ^[20]の実験では、クロロヒドリンの形成は塩化銅の濃度に依存することがわかりました。Hosokawa と同僚の研究[ ^21]では、塩化銅を含む結晶化生成物が得られ、オレフィンの酸化において重要な役割を果たす可能性があることが示されました。最後に、銅助触媒を含まない Comas-Vives らによる第一原理研究^[22]では、反付加が好ましい経路であることがわかりました。この経路は、後に Anderson と Sigman による銅を使用しない実験で確認されました^[23] 。銅を含まない条件下では、プロトンに依存しない異なる速度論的法則が見つかり、少量の銅助触媒でさえこの化学反応において重要な役割を果たす可能性があることが示されました。これらの研究はワッカー過程のメカニズムの図を複雑にしていますが、この化学反応や関連する化学反応は反応条件に敏感であり、複数の異なる反応経路が作用している可能性があると推測されるでしょう。

ワッカー過程のもう一つの重要なステップは、水素が酸素から塩化物に移動し、CO二重結合が形成されることです。このステップは、一般的に、環状4員遷移状態を伴ういわゆるβ水素化物脱離を経て進行すると考えられています。

シミュレーション研究^{[24] [25] [26]}では、この反応ステップの遷移状態は不利であり、代替の還元脱離 反応機構が働いていると主張している。提案された反応ステップは、溶液中の水分子が触媒として作用することで促進される可能性が高い。

アセトアルデヒドの製造には、1 段階プロセスと 2 段階プロセスの 2 つの方法が商業化されています。

エテンと酸素は、約130℃、400kPaで反応塔に並流で通される。^{[27]触媒は}PdCl ₂とCuCl ₂の水溶液である。アセトアルデヒドは抽出蒸留とそれに続く分留によって精製される。水による抽出蒸留では、アセトアルデヒドよりも沸点の低い軽質分（クロロメタン、クロロエタン、二酸化炭素）が上部から除去され、水と、酢酸、クロトンアルデヒド、塩素化アセトアルデヒドなどの沸点の高い副産物はアセトアルデヒドとともに下部から取り出される。^{[27]触媒の}腐食性 のため、反応器は耐酸性セラミック材料で裏打ちされ、配管はチタン製である。

2段階プロセスでは、反応と酸化は管状反応器で別々に行われます。1段階プロセスとは異なり、酸素の代わりに空気を使用できます。エチレンは、105〜110℃、900〜1000 kPaで触媒とともに反応器を通過します。^{[27]アセトアルデヒドを含む触媒溶液は、}フラッシュ蒸留によって分離されます。触媒は、空気を酸化媒体として使用して、1000 kPaで酸化反応器で酸化されます。酸化された触媒溶液は分離され、反応器に送り返されます。空気からの酸素は完全に使い果たされ、排気は不活性ガスとして循環されます。アセトアルデヒドと水蒸気の混合物は、反応熱を利用してアセトアルデヒドが60〜90％になるまで予備濃縮され、排出された水は触媒濃度を維持するためにフラッシュタワーに戻されます。第一段階では、クロロメタン、クロロエタン、二酸化炭素などの低沸点物質が分離されます。第二段階では、水と塩素化アセトアルデヒドや酢酸などの高沸点副産物が除去され、アセトアルデヒドが純粋な形で塔頂から得られます。^{[27]触媒は}腐食性が あるため、触媒と接触する機器はチタンでライニングされています。

1 段階法と 2 段階法の両方でアセトアルデヒドの収率は約 95% ^[27]で、生産コストは実質的に同じです。2 段階法で希薄ガスを使用する利点は、より高い投資コストによってバランスが取られます。どちらの方法でも、副産物として塩素化炭化水素、塩素化アセトアルデヒド、酢酸が生成されます。一般に、方法の選択は、原材料とエネルギーの状況、および適正な価格での酸素の入手可能性によって決まります。一般に、エチレン 100 部から次のものが得られます。

• アセトアルデヒド95部
• 塩素化アルデヒド 1.9 部
• 未変換エチレン1.1部
• 二酸化炭素0.8部
• 酢酸0.7部
• クロロメタン 0.1部
• 塩化エチル0.1部
• エタン、メタン、クロトンアルデヒド 0.3 部

その他副産物

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  アセトアルデヒドを製造するための 1 段階ワッカー プロセスのプロセス フロー図を示すフロー チャート。
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  アセトアルデヒドを製造する 2 段階ワッカー法のプロセス フロー図を示すフローチャート。

ワッカー法の登場により、より複雑な末端オレフィンに対する反応の有用性と適用性に関する多くの研究が促進された。辻-ワッカー酸化は、パラジウム(II)触媒を用いてそのようなオレフィンをカルボニル化合物に変換する反応である。クレメントとセルウィッツ^{[28]は、溶媒として水性}DMFを使用すると1-ドデセンを2-ドデカノンに酸化できることを初めて発見し、高次オレフィンの水への不溶性の問題を解決した。フェイヒー^[29]は、溶媒としてDMFの代わりに3-メチルスルホランを使用すると、3,3-ジメチルブテンの酸化収率が向上することを指摘した。2年後、辻^[30]は、複数の官能基を持つ末端オレフィンの選択的酸化にセルウィッツ条件を適用し、複雑な基質の合成におけるその有用性を実証した。^[31]反応のさらなる発展により、反応の選択性に対処するための様々な触媒系が開発され、また非水求核剤による分子間および分子内酸化が導入されました。

辻-ワッカー酸化は、ワッカー法条件下で末端オレフィンを対応するメチルケトンに酸化する。提案されている触媒サイクル^[32]（図1）は、ワッカー法とほぼ同じで、 PdCl _{2と2つの塩化物アニオンの}錯体形成から始まり、PdCl ₄となり、続いて2つの塩化物配位子が水とアルケンに配位子交換されてPd(Cl ₂ )(H _{2 O)(アルケン)錯体が形成される。次に水分子が}マルコフニコフ様式の外圏機構を介してオレフィンを位置選択的に攻撃し、より熱力学的に安定したPd(Cl ₂ )(OH)(-CH ₂ -CHOH-R)錯体を形成する。塩化物配位子が3配位パラジウム錯体に解離することでβ-水素化物の脱離が促進され、その後1,2-水素化物の移動挿入によってPd(Cl ₂ )(OH)(-CHOHR-CH ₃ )錯体が生成される。これはβ-水素化物脱離を経てケトンを放出し、その後の還元脱離によりHCl、水、パラジウム(0)が生成される。最後にパラジウム(0)は2当量のCu(II)Cl _{2で再酸化されてPdCl 2}となり、今度はO ₂で再酸化される。

末端オレフィンの酸化により、一般にマルコフニコフケトン生成物が得られるが、基質がアルデヒドを好む場合（後述）は、異なる配位子を使用してマルコフニコフ位置選択性を強化することができる。配位子としてスパルテインを使用すると（図 2、A） ^[33]、末端炭素での核パラジウム化が促進され、パラジウム錯体と基質間の立体的相互作用が最小限に抑えられる。キノックス配位パラジウム触媒は、基質に配向基が含まれる場合にケトン形成を促進するために使用される（図 2、B）。^[34]このような基質が Pd(Quinox)(OOtBu) に結合すると、この錯体は配位飽和し、配向基の結合が妨げられ、マルコフニコフ生成物が形成される。この配位子の効率は、その電子特性にも起因し、アニオン性 TBHP はオキサゾリンにトランス結合し、オレフィンはキノリンにトランス配位する傾向がある。^[35]

アルデヒドへの反マルコフニコフ付加選択性は、基質の固有の立体電子工学を利用することで達成できる。 ^[36]末端オレフィンに対してホモアリル位（すなわち図3、A）^[37]およびアリル位（すなわち図3、B）^[38]に配向基を配置すると、反マルコフニコフアルデヒド生成物が得られやすくなり、これは触媒サイクルにおいて配向基がパラジウム錯体にキレート化し、その結果水が反マルコフニコフ炭素を攻撃して、より熱力学的に安定したパラダサイクルを生成することを示唆している。反マルコフニコフ選択性はスチレン基質でも観察され（すなわち図3、C）、^[39]おそらく水が反マルコフニコフを攻撃した後に^η4-パラジウム-スチレン錯体を介していると考えられる。オレフィンの基質制御型反マルコフニコフ辻・ワッカー酸化のさらなる例は、Namboothiri ^[40] 、 Feringa ^{[36]、およびMuzart [41]}によるレビューに記載されています。

グラブスと同僚らは、パラジウム-亜硝酸塩系（図2、D）を用いて、立体電子的に偏りのない末端オレフィンの反マルコフニコフ酸化への道を開いた。 ^[42]彼の系では、末端オレフィンは触媒制御経路を介して高い選択性でアルデヒドに酸化された。そのメカニズムは現在調査中であるが、証拠^[40]は、末端炭素に亜硝酸塩ラジカルが付加して、より熱力学的に安定した二次ラジカルを生成することを示唆している。グラブスは、この方法論をより複雑で偏りのないオレフィンに拡張した。^{[43] [44]}

アルコールを求核剤として用いたオレフィンの分子間酸化では典型的にはケタールが生成されるが、カルボン酸を求核剤として用いたオレフィンのパラジウム触媒酸化ではビニルまたはアリルカルボキシレートが生成される。ジオールの場合、アルケンとの反応で典型的にはケタールが生成されるが、電子吸引基を持つオレフィンの反応ではアセタールが形成される傾向がある。^[45]

パラジウム触媒によるカルボン酸およびアルコールを供与体とするジエンの分子間酸化により、 1,4-付加生成物が得られる。シクロヘキサジエンの場合（図4、A）、Backvallは生成物の立体化学的結果がLiCl濃度に依存することを発見した。^[46]この反応は、まず酢酸を求核剤としてジエンの反核パラジウム化によりPd(OAc)(ベンゾキノン)(アリル)錯体を生成することで進行する。LiClが存在しない場合は、内圏還元脱離が誘導され、トランス酢酸の立体化学が得られてトランス-1,4-付加物が得られる。LiClが存在すると、より高い結合親和性により酢酸が塩化物に置き換えられ、パラジウムに対する外圏酢酸の攻撃が強制され、シス酢酸の立体化学が得られてシス-1,4-付加物が得られる。分子内酸化環化：2-(2-シクロヘキセニル)フェノールは対応するジヒドロベンゾフランに環化する（図4、B）^[47]。1-シクロヘキサジエン酢酸は酢酸の存在下で対応するラクトン-酢酸1,4付加物に環化する（図4、C）^{[48] 。}シスおよびトランス選択性はLiClの存在によって制御される。

オレフィンの酸化アミノ化は、一般的にアミドまたはイミドを用いて行われる。アミンは酸性媒体によってプロトン化されるか、金属中心に強く結合して触媒化学反応が起こらないと考えられている。^[45]これらの窒素求核剤は、分子間反応と分子内反応の両方で有能であることがわかっており、いくつかの例が示されている（図5、A、^[49] B ^[50]）