重水素化薬物

重水素化薬物は、薬物分子内の1つ以上の水素原子がより重い安定同位体である重水素に置き換えられた小分子医薬品です。運動同位体効果により、重水素を含む薬物は代謝率が著しく低下し、半減期が長くなる可能性があります。^{[1] [2] [3]}

水素は原子番号 1 の化学元素です。水素は 1 つの陽子と 1 つの電子を持っています。重水素は、水素のより重い天然の安定同位体です。重水素は1931 年にハロルド ユーリーによって発見され、彼は 1934 年にノーベル賞を受賞しました。重水素同位体効果は、化学反応のメカニズムの解明において重要なツールとなっています。重水素には 1 つの陽子、1 つの電子、および 1 つの中性子が含まれており、特性を大幅に変更することなく、重水素同位体の質量を実質的に 2 倍にします。ただし、C–D 結合は少し短くなり、^[4]電子分極率が低下し、新しく形成された結合の一部として反結合軌道を開発するなど、隣接結合の超共役安定化が低下します。これにより、ファンデルワールス安定化が弱まる可能性があり、分子内体積や遷移状態体積の変化など、予測が難しい他の特性の変化が生じる可能性があります。^[3]水素を重水素に置き換えると、水素ベースの化合物と大きさや形が似ている重水素化化合物が生成されます。

水素を重水素に置き換えるという概念は、バイオアイソステリズムの一例であり、既知の薬物と同様の生物学的効果が、優れた特性を付与するように設計された類似体で生成される。 ^[5]米国で重水素化分子に最初に特許が付与されたのは1970年代である。それ以来、重水素化薬物の特許はより一般的になった。^[6]

重水素同位体効果の応用は時とともに増加しており、現在では薬物代謝のメカニズム研究や、薬物動態（PK）、有効性、忍容性、生物学的利用能、安全性に焦点を当てたその他の研究に広く応用されています。^[7] 1970年代に始まった重水素化薬物候補の導入は、重水素化代謝物に関する初期の研究から発展しました。しかし、最初の重水素化薬物であるAustedo®（デュテトラベナジン）がFDAに承認されるまでには40年以上かかりました。^[8]多数の出版物で重水素化薬物の利点と欠点が議論されています。^{[8] [9] [1] [2] [3]} 多数の出版物で重水素化薬物の知的財産の側面が議論されています。^{[10] [11] [12]}

デュテトラベナジンはテトラベナジンの重水素化バージョンです。オースペックス社によって開発され、2015年にテバ社に買収され^{[13] 、2017年に}ハンチントン病に伴う舞踏病の治療薬としてFDAに承認されました。同じ用途で以前に承認されていたテトラベナジンの非重水素化バージョンよりも半減期が長いです。^[14]

デュクラバシチニブは重水素化^[15] JAK阻害剤（具体的にはTYK2阻害剤）^{[16]であり、尋常性}乾癬の治療薬として承認されている。^[17]

コンサート・ファーマシューティカルズは、様々な症状に対する重水素化医薬品に重点を置いています。^{[18] [19] [20]}コンサートは2023年3月にサンファーマに買収されました。^[21]

レトロトープ社は、フリードライヒ運動失調症や乳児神経軸索ジストロフィーなどの神経変性疾患の治療薬として重水素化脂肪酸RT001を発見し、開発している。同社の前提は、細胞膜中の脂肪酸が活性酸素種の発生源であり、重水素化された脂肪酸は活性酸素種を生成しにくいというものである。^{[22] [23]}

希少代謝疾患の治療に焦点を当てたフランスの臨床段階のバイオ医薬品企業であるPoxel SAは、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を標的としたPXL065を開発しています。同社は2018年にDeuteRx, LLCからPXL065（ピオグリタゾンの重水素安定化（R）エナンチオマー）と重水素化チアゾリジンジオン（TZD）のポートフォリオを買収し、 ^[24] 2023年3月に第2相試験の肯定的な結果を発表しました。^[25]

• 強化脂質

強力なドラッグが勢いを増している。