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薬学において、薬物相互作用とは、薬物の作用機序が、食品、飲料、または他の薬物などの物質の同時投与によって影響を受ける現象を指します。薬物と食品の相互作用の代表的な例としては、グレープフルーツが薬物の代謝に及ぼす影響が挙げられます。
相互作用は、受容体への同時作用によって、直接的または間接的に起こる可能性があります。たとえば、ゾルピデムとアルコールはどちらもGABA A受容体に作用し、これらを同時に摂取すると受容体が過剰に刺激され、意識喪失につながる可能性があります。2つの薬剤が互いに作用し合う場合、それは薬物相互作用（DDI）です。DDIのリスクは、使用する薬剤の数が増えるにつれて高まります。[ 1 ]
高齢者の多くは、5種類以上の薬やサプリメントを定期的に服用しており、薬物相互作用による副作用のリスクがかなり高い。[ 2 ]
薬物相互作用には、次の3種類があります。
薬剤の個々の効果は異なる場合があるため、相乗効果と相加効果を区別することは難しい場合がある。
薬剤間の直接的な相互作用も起こり得る。これは、2種類の薬剤を静脈注射前に混合した場合に発生する可能性がある。例えば、チオペンタールとスキサメトニウムを混合すると、チオペンタールが沈殿する可能性がある。[ 4 ]
薬力学的相互作用とは、生化学レベルで起こる薬物間の相互作用であり、主に生物の生物学的プロセスに依存する。これらの相互作用は、同じ標的、例えば同じ受容体やシグナル伝達経路への作用によって生じる。
薬力学的相互作用はタンパク質受容体上で起こる可能性がある。[ 5 ] 2つの薬剤が同じ受容体に作用する場合、それらは同質作用的 であると考えられる。同質作用的効果には、(1)受容体の主要部位に結合して主薬と同様の効果を引き起こす純粋アゴニスト、(2)二次部位に結合して主薬と同じ効果を示すが強度が低い部分アゴニスト、(3)受容体の主要部位に直接結合するが主薬とは逆の効果を示すアンタゴニストとして作用する薬剤が含まれる。これらは、受容体への結合を主薬と競合する場合、競合的アンタゴニストである可能性があり、アンタゴニストが受容体に不可逆的に結合する場合は非競合的アンタゴニストである可能性がある。薬剤が類似した下流経路を持つ異なる受容体に作用する場合、それらは異質作用的競合薬とみなされる。
相互作用はシグナル伝達機構を介しても起こる可能性がある。[ 6 ]例えば、低血糖はカテコールアミンの放出につながり、甘い食べ物を摂取するなど、生体が行動を起こすように促す症状を引き起こす。患者が血糖値を下げるインスリンとベータ遮断薬を服用している場合、体はインスリンの過剰投与に対処する能力が低下する。
薬物動態学とは、吸収、輸送、分布、代謝、排泄など、生体内における薬物の投与量と半減期に直接影響を与える化学的および生化学的要因を研究する分野である。化合物はこれらの過程のいずれかに影響を与え、最終的には人体内における薬物の流れを阻害し、薬物の利用可能性を増減させる可能性がある。
腸管運動を変化させる薬剤は、服用した他の薬剤の血中濃度に影響を与える可能性があります。例えば、消化管運動促進薬は腸管運動を亢進させるため、薬剤が消化管を通過する速度が速くなり、吸収が低下する可能性があります。
pHの薬理学的変化は他の化合物にも影響を与える可能性があります。薬物はpKaに応じてイオン化または非イオン化の形で存在し、中性化合物は通常、膜によりよく吸収されます。[ 7 ]制酸剤などの薬はpHを上昇させ、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビルなどの他の薬物の吸収を阻害する可能性があります。その逆の方が一般的で、たとえば制酸剤のシメチジンはジダノシンの吸収を促進します。相互作用を避けるために、2つの薬を服用する間隔を2～4時間空ける必要があると説明している資料もあります。[ 8 ]
脂肪分の多い食品などの要因も、薬物の溶解度を変化させ、その吸収に影響を与える可能性があります。これは、経口抗凝固薬とアボカドの場合に当てはまります。吸収されない複合体の形成は、キレート化によっても起こる可能性があります。これは、カチオンが特定の薬物の吸収を困難にする場合があり、たとえば、テトラサイクリンまたはフルオロキノロンと乳製品の間で、カルシウムイオンの存在により起こります。他の薬物はタンパク質に結合します。スクラルファートなどの一部の薬物は、特に生物学的利用能が高い場合、タンパク質に結合します。このため、経腸栄養での投与は禁忌です。[ 9 ]
一部の薬剤は、腸管上皮細胞のP糖タンパク質に作用することで吸収を変化させる。これは、グレープフルーツジュースが初回通過代謝阻害作用を超えて様々な薬剤のバイオアベイラビリティを高めるメカニズムの一つであると考えられる。[ 10 ]
薬物は、血漿中のアルブミンなどの輸送タンパク質をめぐって競合することで、互いに影響を及ぼし合うこともあります。このような場合、先に到達した薬物が血漿タンパク質と結合し、もう一方の薬物は血漿中に溶解したままとなり、その予想濃度が変化します。生体には、このような状況に対処するメカニズム（例えば、血漿クリアランスの増加など）があるため、通常は臨床的に問題となることはありません。ただし、薬物排泄の問題など、他の問題が存在する場合には、問題となる可能性があります。[ 11 ]
多くの薬物相互作用は、薬物代謝の変化によるものです。[ 12 ]さらに、ヒトの薬物代謝酵素は通常、核内受容体との結合によって活性化されます。[ 12 ]代謝薬物相互作用に関与する注目すべきシステムの1つは、シトクロムP450オキシダーゼを含む酵素システムです。
シトクロムP450は、酵素活性と多数の薬物の代謝における役割によって特徴付けられる、非常に大きなヘムタンパク質（ヘムタンパク質）ファミリーです。 [ 13 ]ヒトに存在するさまざまなファミリーの中で、この点で最も興味深いのは1、2、3であり、最も重要な酵素はCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 、 CYP2D6、CYP2E1、およびCYP3A4です。[ 14 ]これらの酵素の大部分は、ステロイドや性ホルモンなどの内因性物質 の代謝にも関与しており、これらの物質に干渉がある場合にも重要です。酵素の機能は、刺激（酵素誘導）または阻害（酵素阻害）される可能性があります。
薬物がCYP450酵素によって代謝され、薬物Bがこれらの酵素の活性を阻害する場合、薬物動態の変化が生じる可能性があります。A. この変化により、薬物Aは血流中に長時間留まり、最終的に濃度が上昇します。
場合によっては、阻害によって治療効果が低下する可能性があり、その場合は、薬の代謝物が治療効果の原因となっている可能性がある。
一方、酵素の効率を高める化合物は、逆の効果をもたらし、代謝速度を増加させる可能性がある。
低分子医薬品とは異なり、承認されたRNAiベースの治療薬（ siRNA医薬品など）は、シトクロムP450 （CYP）酵素を顕著に誘導または阻害しないため、薬物相互作用（DDI）を評価するための異なる枠組みが必要となる。[ 15 ]
オリゴヌクレオチド医薬品に関連するいくつかの相互作用メカニズムが特定されている。
FDA の規制ガイダンスでは、オリゴヌクレオチド医薬品申請のスポンサーは、直接的なCYP阻害がない場合でも、in vitroトランスポーター試験および間接的なCYP調節が考えられる場合は誘導アッセイを通じてDDIの可能性を評価することを推奨している。[ 15 ]
その一例として、CYP1A2酵素の基質（この酵素によって代謝される薬物）と、その活性の誘導剤および阻害剤を示す以下の表が挙げられます。[ 14 ]
食品の中には、酵素活性の誘導剤または阻害剤として作用するものもあります。以下の表は、最も一般的なものを示しています。
タンパク質に強く結合している薬物（つまり、遊離分画に存在しない薬物）は、腎臓からの排泄に利用できません。[ 18 ]濾過は尿のpH を含む多くの要因に依存します。薬物相互作用はこれらの点に影響を与える可能性があります。
ハーブと薬の相互作用は、ハーブ薬と従来の薬の間で起こる薬物相互作用です。 [ 19 ]ハーブ薬には薬理活性成分が複数含まれていることが多いのに対し、従来の薬には通常1つしか含まれていないため、このような相互作用は薬物間の相互作用よりも一般的である可能性があります。[ 19 ]このような相互作用の中には臨床的に重要なものもありますが、[ 20 ]ほとんどのハーブ療法は深刻な結果を引き起こす薬物相互作用とは関連していません。[ 21 ]カタログ化されたハーブと薬の相互作用のほとんどは中程度の重症度です。[ 22 ]ハーブと薬の相互作用で最も一般的に関与している従来の薬は、治療指数が狭いため、ワルファリン、インスリン、アスピリン、ジゴキシン、チクロピジンです。[ 22 ] [ 23 ]このような相互作用に関与しているハーブで最も一般的に関与しているのは、セントジョーンズワート、マグネシウム、カルシウム、鉄、またはイチョウを含むものです。[ 22 ]
ハーブと医薬品の相互作用の例としては、以下のようなものがありますが、これらに限定されるものではありません。
ほとんどのハーブと医薬品の相互作用の根底にあるメカニズムは完全には解明されていません。[ 26 ]ハーブ薬と抗がん剤の相互作用には、通常、チトクロムP450を代謝する酵素が関与しています。[ 24 ]例えば、セントジョーンズワートは、試験管内および生体内でCYP3A4とP糖タンパク質を誘導することが示されています。[ 24 ]
相互作用の発生を誘発する要因や条件には、高齢などの要因が含まれます。[ 27 ]これは、加齢に伴う人間の生理機能の変化が薬物相互作用に影響を与える可能性がある点です。例えば、肝臓の代謝、腎臓の機能、神経伝達、骨髄の機能はすべて加齢とともに低下します。さらに、高齢になると感覚機能が低下し、薬物投与における誤りの可能性が高まります。[ 28 ]高齢者は多剤併用にも脆弱であり、患者が服用する薬が多いほど、相互作用の可能性が高くなります。[ 29 ]
遺伝的要因は酵素や受容体にも影響を与え、相互作用の可能性を変化させる可能性がある。
肝疾患や腎疾患のある患者は、すでに薬物の代謝や排泄に困難を抱えている場合があり、相互作用の影響を悪化させる可能性があります。[ 29 ]
一部の薬剤は、有害な相互作用のリスクが本質的に高く、有効量と毒性量の差が小さい治療域の狭い薬剤も含まれます。[ n.1 ]ジゴキシンという薬剤はこの種の薬剤の一例です。[ 30 ]
また、薬剤の用量反応曲線が急峻な場合、リスクも増加し、投与量のわずかな変化が血漿中の薬剤濃度に大きな変化をもたらします。[ 30 ]
2008年時点で、アメリカ合衆国の56歳以上の成人のうち、4%が重大な薬物相互作用のリスクがある薬やサプリメントを服用していました。[ 31 ]潜在的な薬物相互作用は時間の経過とともに増加しており[ 32 ]、年齢、性別、居住地、併存疾患を調整した後でも、教育水準の低い高齢者でより一般的です。[ 33 ]
{{cite web}}: CS1 maint: タイトルとしてアーカイブされたコピー (リンク) 2008年9月25日改訂(副題) 研究者らは、臨床における薬物反応をより正確に予測するための様々な戦略を模索している。
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: アーカイブサービスは非推奨になりました (リンク)