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| シトクロムP450 | |||||||||
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.png/500px-Structure_of_lanosterol_14_%CE%B1-demethylase_(CYP51).png) ラノステロール 14α-デメチラーゼ ( CYP51 )の構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 450ページ | ||||||||
| パム | PF00067 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00081 | ||||||||
| SCOP2 | 2cpp / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 39 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 2ベッドルーム | ||||||||
| 医療機器 | cd00302 | ||||||||
| メンブラノーム | 265 | ||||||||
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シトクロムP450（P450またはCYP）は、ヘムを補因子として含む酵素のスーパーファミリーであり、主にモノオキシゲナーゼとして機能するが、排他的ではない。[1]しかし、これらはどこにでもあるわけではなく、例えば大腸菌では発見されていない。[2]哺乳類では、これらの酵素はステロイド、脂肪酸、 生体異物を酸化し、多くの生合成に関与している。[1] CYP450酵素は水酸化によって生体異物を親水性誘導体に変換し、より容易に排泄される。
P450 は、一般的に、電子伝達鎖の末端酸化酵素であり、 P450 含有システムとして広く分類されます。「P450」という用語は、還元状態にあり一酸化炭素と複合している酵素の 吸収極大の波長(450 nm )における分光光度計のピークに由来しています。ほとんどの P450 は、鉄(そして最終的には分子状酸素)を還元するために1 つ以上の電子を送達するタンパク質パートナーを必要とします。
命名法
P450 酵素をコードする遺伝子、および酵素自体は、スーパーファミリーを表すルート記号 CYPで示され、その後に遺伝子ファミリーを表す数字、サブファミリーを表す大文字、そして個々の遺伝子を表す別の数字が続きます。慣例により、遺伝子を参照する場合は名前をイタリック体にします。たとえば、CYP2E1は、パラセタモール(アセトアミノフェン) 代謝に関与する酵素の 1 つである酵素CYP2E1をコードする遺伝子です。CYP命名法は正式な命名規則ですが、CYP450またはCYP 450が同義語として使用されることもあります。これらの名前は、命名規則に従って のように使用しないでください (これらはファミリー番号 450 の P450 を表すため)。ただし、P450の遺伝子名や酵素名の中には、歴史的な名前（例：CYP102A1の場合はP450 BM3 ）や機能名で呼ばれ、触媒活性と基質として使用される化合物の名前を示しています。例としては、CYP5A1 （トロンボキサンA 2合成酵素）はTBXAS1（T throm B o Xane A 2 S ynthase 1）と略され、CYP51A1 （ラノステロール14-α-脱メチル化酵素）は、その基質（ Lアノステロール）と活性（D e Mメチル化）に応じて非公式にLDMと略されることがあります。[3]
現在の命名ガイドラインでは、新しいCYPファミリーのメンバーは少なくとも40%のアミノ酸の同一性を共有し、サブファミリーのメンバーは少なくとも55%のアミノ酸の同一性を共有する必要があるとされています。命名委員会は、基本遺伝子名（Cytochrome P450 Homepage Archived 2010-06-27 at the Wayback Machine）と対立遺伝子名（CYP Allele Nomenclature Committee）の両方を割り当て、追跡しています。[4] [5]
分類
電子伝達タンパク質の性質に基づいて、P450はいくつかのグループに分類できます。[6]
- ミクロソームP450システム
- この反応では、電子はシトクロム P450 還元酵素(CPR、POR、または CYPOR とも呼ばれる)を介してNADPHから伝達されます。シトクロム b 5 (cyb 5 ) も、シトクロム b 5還元酵素(CYB 5 R)によって還元された後、このシステムに還元力を与えることができます。
- ミトコンドリアP450システム
- 副腎皮質ドキシン還元酵素と副腎皮質ドキシンを利用して、NADPH から P450 に電子を伝達します。
- 細菌P450システム
- フェレドキシン還元酵素とフェレドキシンを利用して電子を P450 に伝達します。
- CYB 5 R/cyb 5 /P450 システム
- ここで、 CYP に必要な電子は両方ともシトクロム b 5から来ます。
- FMN/Fd/P450 システム
- もともとはロドコッカス属に存在し、 FMNドメインを含む還元酵素が CYP に融合されています。
- P450専用システム
- 外部還元力を必要としない酵素。注目すべきものとしては、トロンボキサン合成酵素（CYP5）、プロスタサイクリン合成酵素（CYP8）、および CYP74A（アレンオキシド合成酵素）などがある。
シトクロム P450 によって触媒される最も一般的な反応はモノオキシゲナーゼ反応であり、例えば、1 つの酸素原子が有機基質 (RH) の脂肪族位に挿入され、もう 1 つの酸素原子が水に還元されます。
RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +
関連する水酸化酵素
多くの水酸化反応（ヒドロキシル基の挿入）はCYP酵素を使用するが、他の多くの水酸化酵素も存在する。α- ケトグルタル酸依存性水酸化酵素もFe=O中間体に依存するが、ヘムを欠いている。メタンをメタノールに変換するメタンモノオキシゲナーゼは、非ヘム鉄および鉄銅ベースの酵素である。[7]
機構
構造
シトクロムP450の活性部位にはヘム鉄中心が含まれています。鉄はシステイン チオレート リガンドを介してタンパク質に結合しています。このシステインといくつかの隣接する残基は既知のP450で高度に保存されており、正式なPROSITEシグネチャコンセンサスパターン[FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP] - [GAD]を持っています。[8] 一般に、P450触媒サイクルは次のように進行します。
触媒サイクル
- 基質はヘム基の近く、軸チオラートの反対側に結合する。基質結合は活性部位の構造変化を引き起こし、多くの場合ヘム鉄の遠位軸配位位置から水分子を置換し、[9]ヘム鉄の状態を低スピンから高スピンに変化させる。[10]
- 基質結合はシトクロムP450還元酵素または他の関連する還元酵素を介してNAD(P)Hからの電子移動を誘導し、[11] Fe(III)をFe(II)に変換します。
- 分子状酸素は、遠位軸配位位置で生じた鉄ヘム中心に結合し、最初にオキシミオグロビンに似た二酸素付加物を生成します。
- 2 番目の電子がシトクロム P450 還元酵素、フェレドキシン、またはシトクロム b 5のいずれかから移動し、 Fe-O 2付加物を還元して短寿命のペルオキソ状態を生成します。
- ステップ4で形成されたペルオキソ基は急速に2回プロトン化され、1分子の水が放出され、P450化合物1（または単に化合物I）と呼ばれる非常に反応性の高い種を形成します。この非常に反応性の高い中間体は2010年に単離されました。[12] P450化合物1は、ポルフィリンとチオラートリガンド上に非局在化した追加の酸化等価物を持つ鉄(IV)オキソ（またはフェリル）種です。代替のペルフェリル鉄(V)-オキソ[9]の証拠はありません。[12]
- P450 酵素は、関与する基質と酵素に応じて、さまざまな反応を触媒することができます。仮想的な水酸化反応が図解されています。水酸化された生成物が活性部位から放出された後、酵素は元の状態に戻り、水分子が鉄核の遠位配位位置に戻ります。
- 一酸化の代替経路は「過酸化物シャント」（図の経路「S」）を経由する。この経路は、過酸化物や次亜塩素酸塩などの酸素原子供与体による鉄基質複合体の酸化を伴う。[13] 仮想過酸化物「XOOH」が図に示されている。
酸素反発機構を含むメカニズムの詳細は、鉄オキソヘム錯体からなる合成類似体を用いて研究されている。[14]
分光法
基質の結合は酵素のスペクトル特性に反映され、390 nm での吸光度が増加し、420 nm での吸光度が減少します。これは差分光法で測定でき、「タイプ I」差スペクトルと呼ばれます (図の挿入グラフを参照)。一部の基質は、まだ明らかにされていないプロセスによって、スペクトル特性の逆の変化 (「逆タイプ I」スペクトル) を引き起こします。ヘム鉄に直接結合する阻害剤と特定の基質は、430 nm で最大、390 nm で最小となるタイプ II 差スペクトルを生じます (図の挿入グラフを参照)。還元当量がない場合、この複合体は安定したままになる可能性があり、in vitro での吸光度測定から結合の程度を判定できます[13] C: 一酸化炭素 (CO) が還元された P450 に結合すると、触媒サイクルが中断されます。この反応により、450 nm で最大値となる典型的な CO 差スペクトルが生成されます。しかし、COの阻害効果と抑制効果はCYPによって異なり、CYP3Aファミリーへの影響は比較的少ない。[15] [16]
参照
さらに読む
- Estabrook RW (2003 年12月)。 「P450 への情熱 (シトクロム P450 研究の初期の歴史の回想)」。薬物代謝と体内動態。31 (12): 1461–1473。doi : 10.1124 / dmd.31.12.1461。PMID 14625342。S2CID 43655270。
参考文献
- ^ ab 「シトクロムP450」。InterPro。
- ^ Danielson PB (2002年12月). 「シトクロムP450スーパーファミリー：ヒトにおける生化学、進化、薬物代謝」Current Drug Metabolism . 3 (6): 561–597. doi :10.2174/1389200023337054. PMID 12369887.
- ^ 「NCBIシーケンスビューア」。2007年11月19日閲覧。
- ^ Nelson DR (2009年10月). 「シトクロムp450ホームページ」.ヒューマンゲノミクス. 4 (1): 59–65. doi : 10.1186/1479-7364-4-1-59 . PMC 3500189. PMID 19951895 .
- ^ Nelson DR (2011年1月). 「シトクロムP450の進化経路の追跡の進歩」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - タンパク質とプロテオミクス. 1814 (1): 14–18. doi :10.1016/j.bbapap.2010.08.008. PMID 20736090.
- ^ Hanukoglu I (1996). 「シトクロム P450 システムの電子伝達タンパク質」(PDF) . Adv. Mol. Cell Biol . 分子細胞生物学の進歩. 14 : 29–55. doi :10.1016/S1569-2558(08)60339-2. ISBN 978-0-7623-0113-3。
- ^ Tucci FJ 、Rosenzweig AC（2024年2月）。 「銅および鉄依存性メタンモノオキシゲナーゼによる直接メタン酸化」。 化学レビュー。124 （3）：1288–1320。doi ：10.1021/acs.chemrev.3c00727。PMC 10923174。PMID 38305159。
- ^ [1] 2019-10-18にWayback Machineでアーカイブ P450の PROSITEコンセンサスパターン
- ^ ab Meunier B、de Visser SP、Shaik S (2004 年 9 月)。「シトクロム p450 酵素によって触媒される酸化反応のメカニズム」。Chemical Reviews。104 ( 9): 3947–3980。doi :10.1021/cr020443g。PMID 15352783。S2CID 33927145 。
- ^ Poulos TL、 Finzel BC、 Howard AJ (1987年6月)。「シトクロムP450camの高解像度結晶構造」。分子生物学ジャーナル。195 (3):687–700。doi :10.1016/0022-2836(87)90190-2。PMID 3656428。
- ^ Sligar SG、Cinti DL、 Gibson GG、Schenkman JB (1979年10月)。「肝臓シトクロムP450の酸化還元電位のスピン状態制御」。生化学および生物物理学的研究通信。90 (3): 925–932。doi : 10.1016 /0006-291X(79)91916-8。PMID 228675 。
- ^ ab Rittle J, Green MT (2010 年 11 月). 「シトクロム P450 化合物 I: 捕捉、特性評価、および CH 結合活性化速度論」. Science . 330 (6006): 933–937. Bibcode :2010Sci...330..933R. doi :10.1126/science.1193478. PMID 21071661. S2CID 206528205.
- ^ ab Ortiz de Montellano PR (2005).シトクロムP450: 構造、メカニズム、生化学(第3版). ニューヨーク: Kluwer Academic/Plenum Publishers. ISBN 978-0-306-48324-0。
- ^ Huang X、Groves JT (2018 年 3 月)。 「ヘムタンパク質とメタロポルフィリンにおける酸素活性化とラジカル変換」。Chemical Reviews。118 ( 5 ): 2491–2553。doi :10.1021 / acs.chemrev.7b00373。PMC 5855008。PMID 29286645。
- ^ Hopper CP、Zambrana PN、Goebel U、 Wollborn J（2021年6月）。「一酸化炭素の簡単な歴史とその治療の起源」。一酸化窒素。111–112：45–63。doi ： 10.1016/j.niox.2021.04.001。PMID 33838343。S2CID 233205099 。
- ^ Smith AT、Pazicni S、Marvin KA、Stevens DJ、Paulsen KM、Burstyn JN (2015 年 4 月)。「ヘムチオレートタンパク質の機能的相違: 分光学的属性に基づく分類」。Chemical Reviews。115 ( 7 ) : 2532–2558。doi :10.1021/cr500056m。PMID 25763468 。