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-MDMA.svg/500px-(R)-MDMA.svg.png) | |
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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | ( R )-メチレンジオキシメタンフェタミン; ( R )-MDMA; ( R )-(–)-MDMA; R (–)-MDMA; (–)-MDMA; ( R )-ミドマフェタミン; ( R )-(–)-ミドマフェタミン; (–)-ミドマフェタミン; アルミドマフェタミン; levo -MDMA; l -MDMA; EMP-01; EMP01; MM-402; MM402 |
投与経路 | 口頭[1] [2] |
| 薬物クラス | セロトニン・ノルエピネフリン放出剤、セロトニン 5-HT 2A受容体 作動薬、エンタクトゲン、エンパトゲン[3] [4] |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | CYP2D6 [2] |
| 消失半減期 | 11～14 時間[1] [2] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C11H15NO2の |
| モル質量 | 193.246 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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( R )-3,4-メチレンジオキシ- N -メチルアンフェタミン( ( R )-MDMA ) は、( R ) -ミドマフェタミンまたはレボ-MDMAとしても知られ、3,4-メチレンジオキシ- N -メチルアンフェタミン(MDMA、ミドマフェタミン、"エクスタシー")の( R )- または左旋性( l - )エナンチオマーであり、 ( R )-MDMA と ( S )-MDMAのラセミ混合物です。 [3] [2] MDMA と同様に、 ( R )-MDMA はエンタクトゲンまたはエンパトゲンです。[3] [2]経口摂取されます。[3] [2]
この薬はセロトニン・ノルエピネフリン放出剤（SNRA）であり、弱いセロトニン 5-HT 2A受容 体作動薬である。[3] [4] MDMAや( S )-MDMAと比較して、ドーパミン放出活性が大幅に低いか、有意ではない。[3] [4]前臨床研究では、( R )-MDMAは向社会的行動の増加など、MDMAと同等の治療様効果を示したが、精神刺激薬様効果、依存性の可能性、およびセロトニン神経毒性は低下していた。[3] [5]臨床研究では、( R )-MDMAはMDMAや( S )-MDMAと同様の効果を発揮するが、効力は低く、持続時間が長い。[1] [2]
( R )-MDMAは、1978年に初めてエナンチオマーのみの形で記述されました。[6]開発コード名EMP-01およびMM-402で、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、社会恐怖症、自閉症などの広汎性発達障害（PDD）の治療薬として開発中です。[7] [8] [9] ( R )-MDMAは、その治療効果を維持しながら、MDMA自体よりも安全性プロファイルが優れている可能性があると考えられています。[3]
薬理学
薬力学
前臨床研究
MDMAはバランスのとれたセロトニン・ノルエピネフリン・ドーパミン放出剤（SNDRA）である。[17] [4] [10] ( R )-MDMAと( S )-MDMAはどちらも同様にSNDRAである。[17] [4] [10]しかし、( R )-MDMAはin vitroでは( S )-MDMAよりも数倍効力が低く、非ヒト霊長類におけるin vivoでも( S )-MDMAよりも効力が低い。 [4] [10] [3]さらに、MDMAと( S )-MDMAはバランスのとれたSNDRAであるのに対し、( R )-MDMAはドーパミン放出剤としての効力が比較的はるかに低く（ドーパミン放出に関してはセロトニンの約11倍効力が低い）、 SNDRAというよりもセロトニン・ノルエピネフリン放出剤（SNRA）と考えることができる。 [4] [10] [3] [5]非ヒト霊長類では、( S )-MDMAは有意なドーパミントランスポーター（DAT）占有率を示したが、( R )-MDMAのDAT占有率は検出されなかった。[3]同様に、MDMAと( S )-MDMAはげっ歯類と非ヒト霊長類の線条体におけるドーパミンレベルを上昇させることが判明したが、( R )-MDMAは線条体ドーパミンレベルを上昇させなかった。[3] [18]そのため、( R )-MDMAはMDMAや( S )-MDMAよりも精神刺激薬のような作用が少ない可能性がある。[2] [5]
MDMAはSNDRAとしての作用に加えて、セロトニン5-HT 2A、5-HT 2B、および5-HT 2C受容体に対して弱い親和性を持ち、そこで作動薬として作用します。[3] ( R )-MDMAは、( S )-MDMAやMDMAよりもセロトニン5-HT 2A受容体に対して高い親和性を示します。 [3]さらに、( R )-MDMAはセロトニン5-HT 2A受容体の作動薬としてより強力であり、この受容体の弱い部分作動薬として作用しますが、( S )-MDMAはほとんど効果を示しません。[3]しかし逆に、( S )-MDMAはセロトニン5-HT 2C受容体の作動薬としてはより強力です。[3] [19]これらの研究結果に基づいて、( R )-MDMAは( S )-MDMAよりも幻覚作用が強い可能性があるという仮説が立てられている。 [2]しかし、( R )-MDMAは動物薬物弁別試験においてリゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)の代替として部分的に機能するが、どの試験用量でも幻覚作用の行動的代理指標である頭部けいれん反応を引き起こさなかった。 [20]いずれにせよ、この分野での研究結果は矛盾している。[21]
MDMA はよく知られたセロトニン神経毒であり、動物とヒトの両方でその効果が実証されています。[3] MDMA のセロトニン神経毒性は、( R )-MDMA ではなく、主に ( S ) -MDMA によって引き起こされる可能性があるという証拠があります。[3] 動物実験では、( R )-MDMA は ( S ) -MDMAと比較して神経毒性が大幅に低いか、またはまったくないことが示されています。[3]これは、( S )-MDMA よりも効力が低いことを説明するために ( R )-MDMA の用量を増やした場合にも当てはまりました。[3]ただし、非ヒト霊長類など他の種でこれを確認するには、さらに研究が必要です。[3] ( S )-MDMAとは対照的に、( R )-MDMA はげっ歯類で高体温を引き起こさず、これが神経毒性のリスク低減に関係している可能性があります。高体温は MDMA のセロトニン神経毒性を増強し、その毒性には不可欠だからです。[3] [5]ドーパミン放出剤としての( R )-MDMAの効力の低下は、ドーパミン放出がMDMAの神経毒性に不可欠であることから、神経毒性の可能性の低下にも関係している可能性がある。 [3] MDMAの高体温は、実際にはドーパミン放出によって媒介されている可能性がある。 [ 3] [5] ( R )-MDMAは( S )-MDMAやMDMAよりも神経毒性が低く、神経毒性がまったくないため、薬物補助精神療法の臨床的実行可能性が向上し、レジメンが長期化する可能性があります。[3]
( R )-MDMA と ( S )-MDMA は、サルの向社会行動を誘発する点で同等の効果を示しています。 [3]しかし、( S )-MDMA はより高い効力を示し、( R )-MDMA はより大きな最大効果を示します。[3]逆に、( S )-MDMA はマウスの向社会行動を増加させませんが、MDMA と ( R )-MDMA は両方とも増加させます。[3] [5] MDMA と ( S )-MDMA はげっ歯類で精神刺激薬のような効果の尺度である運動活動を増加させますが、( R )-MDMA はそうしません。[5]同様に、 ( R )-MDMA は、非ヒト霊長類で( S )-MDMAよりも強化効果が少なかった。 [3]これらの知見は、( R )-MDMA が MDMA や ( S )-MDMAと比較して精神刺激薬のような効果と依存性が低いことを示していることをさらに裏付けています。[3]
臨床研究
MDMA、( R )-MDMA、( S )-MDMAの比較効果に関する最初の現代的な臨床研究は、2024年8月に発表されました。[1] [2]この研究では、125 mg MDMA、125 mg ( S )-MDMA、125 mgおよび250 mgの( R )-MDMA、およびプラセボを比較しました。[1] [2] ( R )-MDMAは、MDMAや( S )-MDMAと同様に、あらゆる薬物効果、良好な薬物効果、薬物嗜好、刺激、薬物による高揚感、視覚の変化、および時間感覚の変化の評価を増加させました。[2]しかし、( S )-MDMA 125 mgは、( R )-MDMA 125または250 mgまたはMDMA 125 mgよりも、刺激、薬物による高揚感、幸福感、開放感など、主観的な効果を増加させる効果がより強かった。[1] [2] MDMA、( R )-MDMA、( S )-MDMAでは、薬物の悪影響や恐怖感の評価は最小限でした。 [2]予想に反して、( R )-MDMAは( S )-MDMAよりも幻覚剤のような効果をもたらしませんでした。[1] [2]主観的な効果の他に、( R )-MDMAはMDMAや( S )-MDMAと同様に心拍数、血圧、体温を上昇させましたが、これらの効果をもたらす効力はMDMAより弱かったです。[2]体温は、( R )-MDMA 250 mgでもMDMA 125 mgや( S )-MDMA 125 mgと同程度に顕著に上昇しました。[2]
( R )-MDMAと( S )-MDMAの効果の違いは、( S )-MDMAと( R )-MDMAの効果の実際の質的な違いではなく、( S )-MDMAの効力の高さを反映している可能性があります。[1] [ 2] ( S )-MDMA 100 mg、MDMA 125 mg、および( R )-MDMA 300 mgで同等の効果が期待されると推定されました。[1] [2]この研究の結果は、安全性の懸念を軽減しながら、( R )-MDMAが( S )-MDMAまたはMDMAと同等の治療効果を生み出すという仮説を全体的に支持しないと見なされました。 [ 1] [2]ただし、MDMA、( R )-MDMA、および( S )-MDMAの改訂された推定等価用量を評価するために、より多くの臨床研究が必要でした。[1] [2]
薬物動態
( S )-MDMAの消失半減期は4.1時間であるのに対し、 ( R )-MDMAの半減期は12～14時間である。[1] [2]ラセミ体MDMAを投与した場合、( S )-MDMAの半減期は5.1時間、( R )-MDMAの半減期は11時間である。[2] ( R )-MDMAはシトクロムP450 CYP2D6阻害を示し、代謝物4-ヒドロキシ-3-メトキシメタンフェタミン（HMMA）のレベルは( S )-MDMAよりも低い。[2]
歴史
( R )-MDMAは、1978年までに初めてエナンチオマー純粋な形で科学文献に記載されました。 [6] Alexander Shulgin、David E. Nichols 、および他の同僚によって執筆された論文に記載されました。[6]
臨床開発
( R )-MDMAは、Empath Biosciences（EmpathBio）とMindMedによって別々に開発されています。[7] [ 9 ] [8] [23] Empath BiosciencesによってPTSDと社会不安障害の治療薬として開発されており[7] [9]、MindMedによってPDDまたは自閉症の治療薬として開発されています。[8] [23] 2024年現在、この薬はPTSD、社会不安障害、PDD/自閉症の両方で第1相 臨床試験中です。[7] [8]
参照
参考文献
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最後に、R-MDMAは動物モデルでLSDの一部を代替することが知られているため、両方の化合物を頭部けいれん反応アッセイ（HTR）でテストすることにしました（図3.3C）。3 HTRは、試験薬物の幻覚作用を予測するための十分に検証されたマウスモデルです。セロトニン作動性幻覚剤は、マウスの頭を前後に素早く動かします。HTRアッセイで測定された効力は、幻覚剤のヒトの効力と非常によく相関することが示されています。18 R-MDMAもLEDも、テストしたすべての用量で頭部のけいれんを引き起こさなかったため、どちらも幻覚作用は高くないことが示唆されています。
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[MDxx] は頭部けいれん研究で評価されています。ラセミ体の [MDA] と S-(+)-MDA は、それぞれサルとラットで WDS を誘発すると報告されています (Schlemmer and Davis 1986; Hiramatsu et al. 1989)。[MDMA] はマウスで HTR を誘発しませんが、MDMA の両立体異性体は反応を引き起こすことが示されています (Fantegrossi et al. 2004, 2005b)。 5-HT の減少は S-(+)-MDMA への反応を阻害しますが、R-(−)-MDMA への反応は変化させません。これは、異性体が異なるメカニズムで作用することを示唆しています (Fantegrossi et al. 2005b)。この示唆は、S-(+)-MDMA と R-(−)-MDMA が質的に異なる薬理学的プロファイルを示し、S-(+)-異性体が主にモノアミン放出剤として作用し (Johnson et al. 1986; Baumann et al. 2008; Murnane et al. 2010)、R-(−)-エナンチオマーが 5-HT2A 受容体を介して直接作用する (Lyon et al. 1986; Nash et al. 1994) という事実と一致しています。マウスにおける効果とは対照的に、平松は S-(+)- および R-(−)-MDMA はラットでは WDS を生成しないことを報告しました (平松ら、1989)。マウスとラットにおける MDMA の矛盾した結果は、HTR に対する感受性の種差を反映している可能性があります (詳細については以下を参照)。
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