ナトリウムチャネル

ナトリウムチャネルはイオンチャネルを形成する膜貫通タンパク質であり、細胞膜を通してナトリウムイオン（Na ⁺ ）を伝導します。^{[1] [2]}それらは陽イオンチャネルのスーパーファミリーに属します。

2 つのタイプに分類されます。

ニューロン、筋細胞、特定の種類のグリア細胞などの興奮性細胞では、ナトリウム チャネルが活動電位の上昇段階を担っています。これらのチャネルは、休止状態、活動状態、非活動状態と呼ばれる 3 つの異なる状態を経ます。休止状態と非活動状態ではイオンがチャネルを通過できませんが、その構造的構成には違いがあります。

ナトリウムチャネルは細胞膜を介したイオン輸送に非常に選択的です。ナトリウムイオンに対する高い選択性は、さまざまな方法で達成されます。すべて、より大きな分子内の特定のサイズの空洞にナトリウムイオンをカプセル化することを伴います。^[3]

ナトリウム チャネルは、ベータ サブユニットなどの補助タンパク質と関連する大きなアルファ サブユニットで構成されています。アルファ サブユニットはチャネルのコアを形成し、単独で機能します。アルファ サブユニット タンパク質が細胞によって発現されると、ベータ サブユニットまたは他の既知の調節タンパク質が発現されていない場合でも、電圧依存的に Na ^{+ を}伝導する細胞膜の細孔を形成できます。補助タンパク質が α サブユニットと組み立てられると、結果として生じる複合体は、変化した電圧依存性と細胞局在を示すことができます。

アルファサブユニットは、I から IV とラベル付けされた 4 つの繰り返しドメインで構成され、各ドメインには S1 から S6 とラベル付けされた 6 つの膜貫通セグメントが含まれています。高度に保存されたS4 セグメントは、チャネルの電圧センサーとして機能します。このチャネルの電圧感度は、3 つおきの位置にある正のアミノ酸によるものです。^[5]膜貫通電圧の変化によって刺激されると、このセグメントは細胞膜の細胞外側に移動し、チャネルがイオンに対して透過性になります。イオンは、2 つの主な領域で構成される中央の細孔空洞を通って伝導されます。細孔のより外側 (つまり、より細胞外側) の部分は、4 つのドメインの「P ループ」(S5 と S6 の間の領域) によって形成されます。この領域は細孔の最も狭い部分であり、イオン選択性を担っています。細孔の内側の部分 (つまり、より細胞質側) は、細孔ゲートであり、4 つのドメインの結合した S5 セグメントと S6 セグメントによって形成されます。細孔ドメインには、細孔軸に垂直に走る横方向のトンネルまたは窓孔も備わっています。中央の空洞と膜をつなぐこれらの窓孔は、薬剤のアクセス性にとって重要であると考えられています。^{[6] [7] [8]}

哺乳類のナトリウムチャネルでは、ドメインIIIとIVを連結する領域もチャネル機能にとって重要である。このDIII-IVリンカーは、チャネルが開いた後に孔ゲートを閉じて不活性化する役割を担っている。^[9]

電位依存性 Na ⁺チャネルには、閉じた状態、開いた状態、不活性化状態の 3 つの主要な構造状態があります。これらの状態間の前方/後方遷移は、それぞれ活性化/不活性化 (それぞれ開いた状態と閉じた状態の間)、不活性化/再活性化 (それぞれ不活性化と開いた状態の間)、不活性化/閉じた状態不活性化からの回復 (それぞれ不活性化と閉じた状態の間) と呼ばれます。閉じた状態と不活性化状態はイオン不透過性です。

活動電位が発生する前、軸索膜は、ほとんどのヒトニューロンで約 -70 mV の通常の静止電位にあり、Na ⁺チャネルは不活性化状態にあり、細胞外側で活性化ゲートによってブロックされています。膜電位が約 -55 mV に上昇すると (この場合は活動電位によって発生)、活性化ゲートが開き、正に帯電した Na ⁺イオンがチャネルを通じてニューロンに流入し、ニューロン膜全体の電圧がヒトニューロンで +30 mV まで上昇します。膜全体の電圧は最初は負であるため、電圧がゼロに向かって上昇し、それを超えると(静止時の -70 mV から最大 +30 mV まで)、脱分極すると言われています。この電圧の増加は、活動電位の上昇段階を構成します。

活動電位のピーク時に、十分な Na ^{+ が}ニューロンに入り、膜電位が十分に高くなると、Na ^{+チャネルは}不活性化ゲートを閉じて不活性化します。不活性化ゲートは、チャネルの細胞内アルファサブユニットのドメイン III と IV に繋がれた「プラグ」と考えることができます。不活性化ゲートを閉じると、チャネルを通る Na ^{+ の流れが止まり、膜電位の上昇が止まります。不活性化ゲートを閉じると、各 Na +}チャネル内に不応期が生じます。この不応期により、活動電位が反対方向に細胞体に戻る可能性がなくなります。不活性化ゲートが閉じると、チャネルは不活性化されたとみなされます。Na ⁺チャネルが膜電位に寄与しなくなると、ニューロンが再分極してその後過分極するにつれて電位は静止電位まで低下し、これが活動電位の下降期を構成します。したがって、各チャネルの不応期は、ニューロン間の適切な通信のために活動電位を軸索に沿って一方向に伝播させる上で非常に重要です。

膜の電圧が十分に低くなると、不活性化ゲートが再び開き、活性化ゲートが閉じます。このプロセスは、脱不活性化と呼ばれます。活性化ゲートが閉じ、不活性化ゲートが開いていると、Na ⁺チャネルは再び不活性化状態になり、別の活動電位に参加する準備が整います。

イオンチャネルがそれ自体を不活性化しない場合、それは持続的（または持続的）活性であると言われます。一部のイオンチャネルは、本来持続的に活性です。しかし、他のチャネルで持続的な活性を引き起こす遺伝子変異は、特定の種類のニューロンの過剰な活動を引き起こして病気を引き起こす可能性があります。Na ⁺チャネルの不活性化を妨げる変異は、筋肉や神経細胞を過剰に興奮させる可能性のある ウィンドウ電流によって、心血管疾患やてんかん発作の一因となる可能性があります。

^{Na +}チャネルの時間的挙動は、マルコフスキームまたはホジキン ハクスリー型形式論によってモデル化できます。前者のスキームでは、各チャネルは状態間の遷移を記述する微分方程式を持つ明確な状態を占めます。後者では、チャネルは3 つの独立したゲート変数の影響を受ける集団として扱われます。これらの変数はそれぞれ 1 (イオンに対して完全に透過) から 0 (完全に非透過) の間の値を取ることができ、これらの変数の積は伝導チャネルの割合をもたらします。ホジキン ハクスリー モデルは、マルコフ モデルと同等であることが示されています。^{[詳細な説明が必要]}

ナトリウムチャネルの細孔には、負に帯電したアミノ酸残基でできた選択性フィルターがあり、これが正の Na ^{+イオンを引き寄せ、}塩化物などの負に帯電したイオンを遮断します。陽イオンは、0.3 x 0.5 nm幅の細孔のより狭い部分に流れ込みます。これは、水分子と結合した単一の Na ⁺イオンが通過できる大きさです。より大きな K ⁺イオンはこの領域を通過できません。異なるサイズのイオンも、細孔の内側を覆う負に帯電したグルタミン酸残基とうまく相互作用できません。 ^{[引用が必要]}

電位依存性ナトリウムチャネルは通常、イオン伝導孔を形成するαサブユニットと、チャネルゲーティングの調節を含むいくつかの機能を有する1つまたは2つのβサブユニットで構成されています。^[10] αサブユニットのみの発現は、機能的なチャネルを生成するのに十分です。

ナトリウムチャネルファミリーには9つのメンバーが知られており、膜貫通セグメントと細胞外ループ領域でアミノ酸の同一性が50%を超えています。現在、ナトリウムチャネルの標準化された命名法が使用されており、IUPHARによって維持されています。^[11]

これらのチャネルのタンパク質は Na _v 1.1 から Na _v 1.9 と名付けられています。遺伝子名は SCN1A から SCN5A、そして SCN8A から SCN11A と呼ばれています。^[11]「10 番目のメンバー」である Na _xは、電位依存性の働きをしません。全体的な構造は大まかに似ています。ベータサブユニットと関連していること以外、実際の機能についてはあまり知られていません。^[12]

これらのチャネル間の進化関係は、アミノ酸配列の類似性に基づいて図 1 に示されています。個々のナトリウム チャネルは、配列の違いだけでなく、動態や発現プロファイルによっても区別されます。このデータの一部は、以下の表 1 にまとめられています。

ナトリウムチャネルのβサブユニットは、細胞外N末端と細胞質C末端を持つタイプ1の膜貫通糖タンパク質です。Igスーパーファミリーのメンバーとして、βサブユニットは細胞外ドメインにプロトタイプのVセットIgループを含みます。カルシウムチャネルやカリウムチャネルの対応するものとは相同性がありません。^[21]代わりに、神経細胞接着分子（CAM）およびL1 CAMの大きなファミリーと相同性があります。発見順にSCN1B、SCN2B、SCN3B、SCN4Bと名付けられた4つの異なるβがあります（表2）。β1とβ3は非共有結合でαサブユニットと相互作用しますが、β2とβ4はジスルフィド結合を介してαと結合します。^[22]ナトリウムチャネルは、β毒素と相互作用すると閾値下膜電位で開いたままになる可能性が高く、その結果、即時の痛みの感覚が誘発されます。^[23]

チャネルゲーティングの制御に加えて、ナトリウムチャネルのβサブユニットはチャネルの発現も調整し、アンキリンとスペクトリンを介して細胞内 細胞骨格とのリンクを形成します。^{[10] [24] [25]} 電位依存性ナトリウムチャネルは、FHFタンパク質（線維芽細胞増殖因子相同因子）、カルモジュリン、細胞骨格または制御キナーゼなどのさまざまな他のタンパク質とも会合し、^{[26] [10] [27] [28] [29]}これらはナトリウムチャネルと複合体を形成し、その発現や機能に影響を与えます。いくつかのβサブユニットは、1つ以上の細胞外マトリックス（ECM）分子と相互作用します。F3またはF11としても知られるコンタクチンは、共免疫沈降によって示されるようにβ1と会合します。^[30]テネイシンCとテネイシンRのフィブロネクチン様（FN様）リピートは、β2と結合しますが、上皮成長因子様（EGF様）リピートはβ2をはじきます。^[31]ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼ（ADAM）10は、β2のエクトドメインを切断し、神経突起の伸展を誘導する可能性があります。^[32] β3とβ1は、発達中のニューロンのランヴィエ絞輪でニューロファシンに結合します。^[33]

リガンド依存性ナトリウムチャネルは、膜電位の変化ではなく、 リガンドの結合によって活性化されます。

これらは、例えば、神経筋接合部において、アセチルコリン分子をリガンドとするニコチン受容体として存在します。このタイプのチャネルのほとんどは、ある程度のカリウム透過性とナトリウム透過性を備えています。

電位依存性ナトリウムチャネルは活動電位において重要な役割を果たしている。細胞膜電位の変化があるときに十分な数のチャネルが開くと、少量だが有意な数の Na ^{+イオンが}電気化学的勾配に沿って細胞内に移動し、細胞をさらに脱分極させる。したがって、細胞膜の領域に局在するNa ^{+チャネルが多いほど、活動電位はより速く伝播し、細胞のその領域はより}興奮しやすくなる。これは正のフィードバックループの一例である。これらのチャネルが閉鎖不活性状態をとる能力は不応期を引き起こし、軸索に沿った活動電位の伝播にとって重要である。

Na ^{+チャネルは}K ⁺チャネルよりも速く開閉し、活動電位の開始時に正電荷 (Na ⁺ )の流入と終了時に 流出 (K ^{+ ) を生み出します。}

一方、リガンド依存性ナトリウムチャネルは、リガンドの結合に反応して、まず膜電位の変化を引き起こします。リークナトリウムチャネルはさらに、細胞の静止電位（ひいては興奮性）を調節することで、活動電位の調節にも寄与します。^[35]

以下の天然物質は、ナトリウムチャネルを持続的に活性化（開く）します。

• アルカロイド系毒素
  • アコニチン
  • バトラコトキシン
  • ブレベトキシン
  • シガトキシン
  • デルフィニン
  • いくつかのグラヤノトキシン、例えばグラヤノトキシン I（他のグラヤノトキシンはナトリウムチャネルを不活性化するか閉じる）
  • ベラトリジン

以下の毒素はナトリウムチャネルのゲーティングを変更します。

• ペプチドベースの毒素
  • μ-コノトキシン
  • δ-アトラコトキシン^[36]
  • サソリ毒の毒素^[37]

ナトリウム漏出チャネルは電圧やリガンドのゲーティングを示さない。代わりに、常に開いているか、または小さなバックグラウンド電流を「漏出」させてニューロンの静止膜電位を調節する。^[35]ほとんどの動物では、単一の遺伝子がNALCN（ナトリウム漏出チャネル、非選択的）タンパク質をコードしている。^[38]

他のナトリウムチャネルと同じ基本構造をたどっているにもかかわらず、NALCNは電圧変化に敏感ではありません。NALCNの電圧感受性S4膜貫通ドメインには正に帯電したアミノ酸が少なく（電圧依存性チャネルの21個ではなく13個）、これが電圧非感受性の理由であると考えられます。^{[35] NALCNはNa +}イオンに対する選択性もはるかに低く、Ca ²⁺およびK ⁺イオンに対して透過性があります。NALCNの細孔フィルタードメインのEEKEアミノ酸モチーフは、電圧依存性カルシウムチャネルのEEEEモチーフと電圧依存性ナトリウムチャネルのDEKAモチーフの両方に類似しており、これが選択性の欠如の理由であると考えられます。^[38]

NALCNは、テトロドトキシンを含む多くの一般的なナトリウムチャネル遮断薬によって阻害されません。NALCNは、Gd ³⁺とベラパミルの両方によって非特異的に阻害されます。^[39] サブスタンスPとニューロテンシンは両方とも、それぞれのGPCRを介してSrcファミリーキナーゼを活性化します（結合したGタンパク質とは無関係）。これにより、UNC80の活性化を介してNALCNの透過性が増加します。^[40]アセチルコリンも、M ₃ムスカリン性アセチルコリン受容体を介してNALCNの活性を高めます。^{[41 ]細胞外Ca 2+}レベルの上昇は、UNC80を阻害するCaSRを活性化することにより、NALCNの透過性を低下させます。^[42]

NALCNはタンパク質UNC79、UNC80、およびFAM155Aと複合体を形成する。^{[43] [44] [45]} UNC79はNALCNの膜安定性とUNC80との結合に関連していると思われる。 ^[44] UNC80は複数の経路を介してNALCNの化学的調節を媒介する。^{[35] [42] [41] [40]} FAM155Aは小胞体でのタンパク質折り畳み、軸索へのシャペロン輸送を助け、膜安定性に寄与する。^[45]

ニューロンの静止膜電位は通常-60mVから-80mVで、主に-90mVのK ^{+電位によって駆動されます。K +電位からの脱分極は主に小さなNa +}リーク電流によるものです。この電流の約70％はNALCNを介します。^[39] NALCN透過性の増加は静止膜電位を低下させ、活動電位のトリガー（-55mV）に近づけ、ニューロンの興奮性を高めます。

NALCNの変異は、マウスの呼吸リズムに深刻な乱れを引き起こします^[39]。また、ハエでは概日運動の変化を引き起こします[ ^{46] 。NALCNの変異は、複数の重度の発達障害[47]}や頸部ジストニアとも関連しています^[48] 。統合失調症や双極性障害もNALCNの変異に関連しています^{[49] 。}

血液と組織の pH の変化は、運動、心虚血、虚血性脳卒中、コカイン摂取などの生理学的および病態生理学的状態を伴います。これらの状態は、ナトリウムチャネル変異を持つ患者の電気疾患の症状を引き起こすことが知られています。プロトンはナトリウムチャネルのゲーティングにさまざまな変化を引き起こし、一般的には一過性ナトリウム電流の振幅の減少と、持続電流を通過させる非不活性化チャネルの割合の増加につながります。これらの影響は、神経、骨格筋、心臓組織の疾患を引き起こす変異体と共有されており、ナトリウムチャネルに高いプロトン感受性を与える変異体ではさらに悪化している可能性があり、電気疾患の急性症状を引き起こす上でプロトンが役割を果たしていることを示唆しています。^[50]

心筋細胞からの単一チャネルデータでは、プロトンが個々のナトリウムチャネルの伝導性を低下させることが示されています。^[51]ナトリウムチャネル選択性フィルターは、4つの機能ドメインの4つの細孔ループのそれぞれにある単一の残基で構成されています。これらの4つの残基はDEKAモチーフとして知られています。^[52]ナトリウムチャネルを通過するナトリウムの透過率は、外側の荷電リングを構成する4つのカルボキシレート残基、EEDDモチーフによって決定されます。^[52]これらのカルボキシレートのプロトン化は、ナトリウムチャネルにおけるプロトンブロックの主な要因の1つですが、pH感受性に寄与する他の残基もあります。^{[53]そのような残基の1つが}心臓ナトリウムチャネルのC373であり、これにより、心臓ナトリウムチャネルは、これまで研究されたナトリウムチャネルの中で最もpH感受性の高いナトリウムチャネルとなっています。^[54]

心臓ナトリウムチャネルは最も pH に敏感なナトリウムチャネルであるため、知られていることのほとんどはこのチャネルに基づいています。細胞外 pH の低下は、活性化と不活性化の電圧依存性をより正の電位に脱分極することが示されている。これは、運動など血液 pH を低下させる活動中は、チャネルが活性化および不活性化される確率がより高いこと、つまり膜電位が正であることを示しており、潜在的な悪影響につながる可能性があります。^[55]骨格筋線維で発現するナトリウムチャネルは、比較的 pH に鈍感なチャネルに進化しました。これは、運動中に血液 pH レベルが変化しやすいため、骨格筋の潜在的な過剰興奮性または興奮不足に対する保護メカニズムであると示唆されています。^{[56] [57]}最近、骨格筋ナトリウムチャネルの周期性麻痺とミオトニアを引き起こす混合症候群の変異が、このチャネルに pH 感受性を付与し、このチャネルのゲーティングを心臓サブタイプのものと類似させることが示されました。^[58]

_{プロトン化の影響はNa v} 1.1～Na _v 1.5で特徴付けられている。これらのチャネルのうち、Na _v 1.1～Na _v 1.3およびNa _v 1.5は活性化の脱分極電圧依存性を示すが、Na _v 1.4の活性化はアシドーシスに対して鈍感である。定常状態の高速不活性化の電圧依存性はNa _v 1.1～Na _{v 1.4では変化しないが、Na v} 1.5の定常状態の高速不活性化は脱分極している。したがって、これまで研究されてきたナトリウムチャネルの中で、Na _v 1.4は最もプロトン感受性が低く、Na _v 1.5は最もプロトン感受性が高いサブタイプである。^[59]

• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のナトリウム+チャネル
• 「電位依存性ナトリウムチャネル」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2021 年 12 月 9 日にオリジナルからアーカイブ。2008年 12 月 18 日に取得。