キュー反応

手がかり反応は、依存症患者に見られる学習反応の一種であり、薬物関連刺激（すなわち、薬物手がかり）の提示に対する重大な生理学的および心理学的反応を伴います。^{[1] [2]}手がかり反応の中心となる教義は、特定の条件下で薬物報酬の受け取りを事前に予測する手がかりが、薬物を使用する衝動などの刺激関連反応を呼び起こすことができるというものです。^[3]言い換えれば、学習された手がかりは薬物報酬の合図になる可能性があり、以前に薬物使用に関連付けられた手がかりは、覚醒、期待、行動動機の変化などの手がかり反応を引き起こすことができます。^{[4] [3]}薬物手がかりに対する反応は、生理学的（例、発汗、唾液分泌、脳活動）、行動的（例、薬物の探索）、または象徴的表現（例、渇望）です。^[3]手がかり反応の臨床的有用性は、薬物手がかりが渇望を誘発するという概念化に基づいており、渇望は薬物使用の維持と再発の重要な要因である。^{[5] [6]}さらに、手がかり反応は、確立された人間行動理論に基づいた検証可能な仮説の開発を可能にする。^[4]そのため、研究者は手がかり反応パラダイムを活用して、依存症、再発の前兆、渇望を研究し、前臨床の発見を臨床サンプルに変換し、新しい治療法の開発に貢献している。^[4]人間のサンプルで手がかり反応をテストするには、物質使用障害のある個人を薬物関連の手がかり（例：タバコ、アルコール、薬物関連器具）と薬物中立的な手がかり（例：鉛筆、コップ一杯の水）にさらし、自己申告による薬物渇望と生理学的反応（例：血圧、唾液分泌、脳活動）の変化を評価することによって反応を測定する。^{[4] [7]}

Drummond (2000) は、手がかりの種類の予備的な分類を特定し、次の 4 つの主なカテゴリを含めました: (1) 外受容性、(2) 介入性、(3) 時間的、(4) 手がかりの関係。^[4 ]外受容性の手がかりは、視覚、嗅覚、味覚などの外部の薬物関連刺激として特徴付けられます。^[4]視覚的な手がかりには、好みの薬物、広告、または薬物使用が行われる環境 (例: バー、家、近所) の視覚が含まれます。^[4] 嗅覚的な手がかりには、好みの薬物の匂いまたは薬物使用に関連する匂いが含まれます。味覚的な手がかりには、アルコールを一口飲むことや煙を最初に吸い込むことが含まれます。外受容性の手がかりは、研究室で最も一般的に研究されています。^{[4] [ 6]内}受容性の手がかりは、ストレス反応、否定的または肯定的な気分、離脱関連状態などの内部の手がかりとして特徴付けられます。^{[4 [6]}例えば、物質の摂取に近い場所で起こる手がかりは、遠い場所で起こる手がかりに比べて、より顕著で、より大きな反応を生み出す可能性がある。^[4]さらに、手がかりに遭遇する時間帯が手がかりの顕著性に影響を与える可能性があり、物質が習慣的に消費される時間帯が時間的な手がかりになる可能性がある（Drummond、2000）。 例えば、仕事の終わりや週末は、それ自体が渇望を引き起こす手がかりになる可能性がある。^[6]最後に、手がかりの関係の背後にある理論は、手がかり間に複雑な関係がある可能性が高いというものである。^[4]薬物の手がかりは、現実世界ではめったに孤立して発生しないため、手がかり反応を引き起こす手がかり間の相互関係はあり得る（Drummond、2000）。 このような相互関係は、「手がかりクラスター」、「手がかりチェーン」、および「手がかりカスケード」として説明できます。^[4]「キュークラスター」とは、共起するキューのことで、共起する各キューは反応には必要ですが、物質使用の十分な条件ではありません。「キューチェーン」とは、使用に至るまでのキューの連続的な関係を表します。たとえば、バーなどの特定の状況では、アルコール飲料などの好みの物質の光景は、個人にとってより顕著になる可能性があります。^[6]同様に、「キューカスケード」とは、各キューが次のキューに遭遇する可能性と顕著性を高めるプロセスを表します。^[4]

手がかり反応は、古典的条件付けのモデルを通じて概念化されることが最も多く、薬物投与時にのみ遭遇する手がかりが、薬物の投与と効果を予測する能力を発達させると理論化されている。^[8]言い換えれば、外受容または内受容の手がかり（条件刺激）と薬物投与（無条件刺激）を体系的に関連付けると、手がかりは投与と薬物の効果を確実に知らせる。手がかりが投与を予測すると、手がかりは生理的および心理学的反応（手がかり反応/条件反応）を引き起こす能力を獲得し、物質使用の可能性が高まる。^[8]手がかり反応に関する研究は相当な量あるが、手がかり反応の正確な理論的説明は不明のままである。^[4]

手がかり反応には、(1)条件付け離脱モデル、(2)条件付け欲求動機づけモデル、(3)条件付け補償反応モデルの3つの主要なモデルがあります。^[4] 3つのモデルに共通するのは、すべてが古典的条件付けの観点から説明され、物質投与と繰り返し関連付けられた手がかりが最終的に条件付け反応を引き起こすことです。^{[4] [9]} 3つのモデルは、引き起こされる反応の性質が異なります。^[9]

ウィクラー（1948）によって開発された条件付き離脱モデルは、条件付け反応を無条件の物質離脱状態として特徴付けている。^{[8] [10]}例えば、飲酒中に、アルコール使用障害のある人は、血中アルコール濃度が低下している時点で（すなわち、無条件刺激）、手がかり（アルコールを含む好みの飲料の視覚および嗅覚）にさらされる。^[4]この間、その人はおそらく無条件アルコール離脱（すなわち、無条件反応）の状態にある。外受容感覚手がかりは、アルコール離脱と関連付けられる。したがって、禁酒期間中に個人が外受容感覚手がかり（すなわち、条件刺激）にさらされると、条件付け離脱のような反応が誘発される（すなわち、条件反応）。条件付け欲求動機づけモデルは、薬物手がかりが物質の快い無条件効果と関連付けられ、薬物のような条件反応につながると述べている。^[11]言い換えれば、条件反応は物質の無条件効果に似ている。^[8]シーゲル（1975）によって形成された条件付け補償反応モデルは、条件反応が無条件薬物効果と反対であり、条件反応が薬物耐性の発達をもたらす恒常性反応の一部であると仮定している。^{[8] [12]}各条件付けモデルは経験的に裏付けられている。^[13]

物質依存の理論のほとんどは条件付けの役割を認めており、この研究は非常に貴重であると考えているが、手がかり反応は複雑で非常に個人的なものであるように思われるため、すべての理論が条件付けがこの現象を説明するのに十分であると想定しているわけではない。^[2]そのため、認知理論が提案されてきた。認知衝動と自動性モデルは依存症の著名な認知理論であり、物質投与に関連する行動が自動的になり、手がかりがそのような自動化された行動を引き起こすことができることを目的としている。^[2]このモデルは、習慣のようなプロセスを強調する依存症モデルと一致している。さらに、認知ラベリング理論は、個人が置かれている状況と手がかりの状態が覚醒の解釈に寄与し、手がかりが覚醒を引き起こし、個人が手がかりを物質投与を予測するものと認識し、それが渇望と物質摂取を引き起こすと主張している。^[2]他の認知行動理論は、手がかりが物質の肯定的な効果を強調することで渇望を引き起こし、物質使用につながると仮定している。 [ ^2]最後に、注意バイアスは、物質関連の手がかりが物質使用行動に従事している個人の注意を「つかむ」ことができるという点で、手がかり反応を概念化するために使用されてきた。^[2]

手がかり、個人、文脈、物質の要因が手がかり反応の顕著性に影響します。手がかりの特性に関しては、生体内の手がかり、つまり直接経験される手がかりは、想像上の手がかり（すなわち、鮮明に想像された手がかり）よりも顕著性が高いです。^[4]さらに、内受容覚の手がかり（例：物質の初期のプライミング効果）は、想像上の手がかりや視覚的な手がかりよりも顕著性が高いことがわかっています。^[4]全体として、物質消費との関連の大きい手がかりは、関連の限られた手がかりよりも顕著である可能性があります。^[4]研究では、手がかり反応には個人差があることがわかっています。たとえば、渇望は個人間で大きく異なり、実験室の手がかりに対する反応はさまざまで、一部の参加者はあまり手がかり反応を示さない場合があります。^[6]個人差の具体的な原因には、性別、遺伝的要因、性格（例：内向性、神経症傾向、衝動性）、および個人の治療状況が含まれます。^{[4] [6]}アルコール依存の程度は、手がかり反応性に影響を与える追加の個人要因であり、アルコール依存度が高い人ほど手がかり反応性が高い。^[4]さらに、物質の入手可能性の認識や効能の期待など、状況に特有の期待が重要であることがわかっている。^{[4] [14]}物質要因に関しては、最後の使用からの潜伏期間が考慮すべき重要な要素である。^{[6] [1]}この要因の重要な要素は離脱の影響であり、離脱により手がかりの顕著性が高まる可能性がある。^[6]同様に、ある物質の欠乏が別の物質に及ぼす追加の潜在的影響は、ある物質の欠乏が別の物質への衝動または反応性を高めるというものである。^[6]

研究では、手がかり反応は、アルコール、ニコチン、アヘン剤、コカインなど、さまざまな物質に依存している個人に見られることが示されている。^{[6] [15]}しかし、これらの物質に焦点を当てた研究は主に互いに独立して行われており、各物質内の手がかり反応に関しては微妙な違いがある。アルコール使用障害を持つ人々の間で最大の反応を引き起こす手がかりは、少量のアルコールの摂取またはアルコールが利用可能であるという期待である。^[9]アルコール使用障害を持つ人々の間でアルコール手がかり曝露から最も一般的に引き起こされる反応には、救済感の増加、発汗の増加、自己申告によるアルコール渇望の増加などがある。^[9]一般的に報告されている喫煙の手がかり反応反応は、皮膚伝導、血管収縮、心拍数、および渇望を含む精神生理学的覚醒が最も強い反応である。^{[9] [16]}アヘン剤に関しては、聴覚、視覚、または薬物販売のロールプレイが最も影響力のある手がかりであると思われる。^[9]気分状態もキュー反応を著しく引き起こす可能性がある。麻薬キューによって一般的に引き起こされる精神生理学的反応には、末梢温度の低下や皮膚抵抗の低下などがある。 ^[9]コカインキュー反応については研究がはるかに少ない。^[9]限られた研究の中で、薬物の販売と消費に関する視聴覚刺激は、一般的に有意な反応を引き起こす。コカイン使用キューに関連する精神生理学的反応は、末梢温度の低下、皮膚抵抗の低下、心拍数の低下、自己申告による渇望の増加などである。^[9]

手がかり反応は、依存の再発や再燃を予測するものであり、経験的にも理論的にも裏付けられている。 ^{[4] [17]}長期間（つまり数年）の禁煙の後でも、再発に先行する手がかりが報告されている。^[3]さらに、手がかり反応の程度によって、再発リスクの個人差が予測される場合がある。^[2] Abrams ら (1988) の研究によると、禁煙後に喫煙を再開した人は、禁煙を継続した人や対照群よりも、遮断手がかり反応（不安など）とタバコ渇望が有意に高かった。 ^[18]著者らは、喫煙の手がかりに対する反応が喫煙の再発に役割を果たしていることが示唆されていると結論付けた。^[18] Grusser ら (2004) によるより最近の研究では、解毒され、禁酒しているアルコール使用障害患者のサンプルにおけるアルコール手がかりと再発の関係が調べられた。^[19]研究結果によると、視覚的なアルコール刺激によって引き起こされる背内側前頭前皮質（dmPFC）の活性化が大きいほど、退院後の飲酒再開が予測されることが示された。^[19]さらに、ストレスや薬物関連の刺激と再発の関連性を調査した2つの機能的脳イメージング研究のレビューの結果は、ストレスや薬物の刺激によって誘発される渇望に関与する皮質線条体辺縁系回路の特定の領域が薬物再発と関連していることを示唆した。^[20]刺激反応が再発に及ぼす影響の理論的概念化を考慮すると、実験室での刺激誘発性渇望が大きいことは、自然環境で同様の刺激に遭遇した場合の現実世界での再発リスクを予測するはずであると理解できる。^[21]したがって、実験室で刺激反応を鈍らせる心理療法や薬物療法は、現実世界での治療効果の指標となるはずである。^[21]このことは、依存症研究における関連理論および治療アプローチとして手がかり反応パラダイムを利用する研究にメリットをもたらす。^[22]

手がかり反応性は、典型的には実験室パラダイムで研究される。^[6]この実験室パラダイムでは、参加者は、物質関連反応を引き起こす物質手がかりに体系的にさらされる。手がかり曝露実験室パラダイムには、比較的標準的なプロトコルがある。^{[6] [23]}まず、参加者は、心理的および生理学的評価を含む一連のベースライン測定を完了する（曝露前測定）。次に、参加者は、中立的または物質関連手がかりに曝露される。最後に、心理的および生理学的測定が繰り返される（曝露後測定）。この手順では、生体内（例：ビール瓶などの好みの物質の前に座る）、想像上（例：薬物使用に関連する状況を鮮明に想像する）、音声（例：物質使用について説明している誰かの録音を聞く）、画像（例：物質使用の写真を見る）、仮想現実など、さまざまな手がかり提示が利用される。^{[6] [24]}これらの手がかり提示は組み合わせることもできる。例えば、参加者は、過去の薬物使用を物語る録音を聞きながら、好みのアルコール飲料と相互作用（匂いを嗅ぐ、見る）している。研究者は、薬物関連の手がかりではなく、薬物関連と中立的な対照手がかり（鉛筆、コップ一杯の水など）の両方を使用して、曝露前のベースライン測定を行うことが推奨されている。^[6]もう1つの推奨されるアプローチは、中立的な手がかりが精神活性効果を持たず、喫煙の手がかりパラダイムのための鉛筆を持つように活性物質に似ていることである。自己報告による渇望や気分状態、生理学的変化（心拍数、皮膚伝導度、緩和、血圧、皮膚温度など）、レバーを押すこと（すなわち、前臨床研究）など、手がかりに対するさまざまな反応が評価される。^[6]最近では、手がかり反応性パラダイムは、手がかりへの曝露後の脳活動の局所的変化を研究するための神経画像化法で使用されている。^{[25] [26] [27]}手がかり反応パラダイムは、制御された実験室環境で依存症のプロセスに関する仮説をテストすることを可能にし、理論に基づいているため、依存症の分野で頻繁に使用される方法です。^[6]

手がかり反応パラダイムは、手がかりの標準化を促進してパラダイム内のノイズを減らす実験室で確立されましたが、現実世界の手がかり反応への一般化が欠けています。これは重要な制限です。なぜなら、手がかり反応は、脆弱な時期に関連する手がかりにさらされたときに、物質使用に最も顕著になるからです。^{[6] [28]}研究者は、参加者に環境のデジタル写真を撮らせることで、手がかり反応パラダイムをより生態学的に妥当なものにしようと努力してきました。^[24]より一般的に使用されているもう1つの方法論は、自然環境でのリアルタイムのデータ収集を伴う生態学的瞬間評価（EMA）です。^[6] EMA法では、渇望、気分、物質使用、文脈情報をリアルタイムで収集できますが、これは実験室環境では不可能です。これらの生態学的に妥当な方法は、古典的な手がかり反応パラダイムに基づいており、物質を使用する人々の自然環境への一般化を高めます。^[6]

手がかり反応パラダイムは、薬物療法と心理療法の有効性を理解するのに有用な方法です。^[4]このパラダイムは、手がかりによって引き起こされる使用衝動や離脱症状を軽減することで、物質使用障害を持つ人々の継続的な物質使用を防ぐことができるという仮説に基づいて、治療の有効性を評価するために使用されます。^{[6]さらに、治療は渇望を軽減するように設計されることが多く、手がかり反応パラダイムにより潜在的な有効性をテストできます。 結果の指標としての手がかり反応は、薬物療法の研究で広く使用されており、ゴールドスタンダードの指標と呼ばれています。 [6] [29] [30 ] [ 31] [32] [33] [34] [35] [36 ] [37]}たとえば、Mirandaと同僚（2014）は、オピオイド受容体拮抗薬であるナルトレキソンが青年のアルコール手がかり反応に及ぼす影響をテストしました。この研究では、ナルトレキソンが実験室および自然環境でのアルコール渇望を誘発するきっかけを鈍らせることがわかった。 ^[38]心理療法に関しては、きっかけ反応を評価することで再発の潜在的な引き金についての洞察が得られ、きっかけ暴露が治療アプローチとして使用されている。物質関連のきっかけが物質使用を促進する可能性があることを考えると、認知行動療法における一般的な治療戦略は、患者がきっかけを特定し、回避可能なきっかけを避ける戦略を立てるのを支援することである。^[39]きっかけ暴露療法では、患者は生体内および想像上の暴露を通じて個人的に関連する物質のきっかけにさらされる。^[6]以前に物質使用に関連付けられていた刺激への強化されていない繰り返しの暴露は、個人的に関連するきっかけに対する条件反応を消滅させるか取り除くと考えられている。きっかけ暴露療法は​​ある程度の利益を示し、臨床試験で検証されているが、このアプローチについては議論がある。^{[4] [40]}